苯氧烷基哌嗪类化合物、其制备方法及其医药用途

摘要

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类苯氧烷基哌嗪类化合物(I)或(II)、其制备方法、并包含其药物制剂及其医药用途，其中Ar、L、R的定义同说明书。药理试验证明，本发明化合物对于电压门控型钾离子通道具有一定的阻滞活性，该类化合物及其药用制剂可以用于治疗由于钾离子通道功能异常而导致的一系列疾病，例如，心律失常、缺血性损伤等。

权利要求

1.一种苯氧烷基哌嗪类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于具有如下结构：

2.一种药物组合物，其中含有权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。

3.权利要求1的化合物用于制备治疗与钾离子通道功能异常相关的疾病的药物的用途。

4.权利要求3的用途，其中与钾离子通道功能异常相关的疾病是心律失常或缺血性损伤。

说明书

苯氧烷基哌嗪类化合物、其制备方法及其医药用途

技术领域

[0001] 本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类苯氧烷基哌嗪类化合物、其制备方法、并包含其药物制剂及其医药用途。

背景技术

[0002] 心律失常是严重威胁人民健康和生活质量的重大疾病，抗心律失常药物的销售额呈逐年上升趋势，且患病人群正日趋年轻化，因此，抗心律失常药物的研究具有巨大的社会效益和经济效益。

[0003] 抗心律失常药物根据作用机制不同可以分为四类，目前临床应用主要以III类抗心律失常药——钾离子通道阻滞剂为主，包括胺碘酮、多非利特、索他洛尔等，其电生理效应是延长心肌动作电位时程及有效不应期。但是，目前临床使用的药物主要作用于心肌延迟整流钾通道的快速成分IKr，在临床使用中出现了严重的致心律失常副作用：心率慢时，IKr阻滞剂对动作电位时程的延长呈失控性，造成尖端扭转型室性心动过速；而心率加快时，IKr阻滞剂对室性心律失常的治疗作用减弱。因此，心律失常疾病的治疗方案不应单单局限于对单一离子通道的调控疾病，而应被看作是多种离子通道性质改变的综合结果。另一方面，传统的心律失常药物多是针对已经开始恶化的室性心律失常，忽略了在心律失常疾病早期对房性心律失常症状的控制及对由房性心律失常恶化到室性心律失常的预防。在电压门控型钾离子通道中，有一类延迟整流钾离子通道IK，具有三种亚型，分别为IKr、IKs、IKur，其中IKur选择性表达心房肌细胞，已经被确定为房性心律失常疾病的靶标，而IKr、IKs的双重阻滞剂也被报道具有优于单纯IKr阻滞剂的较好的抗心律失常效果，因此，对电压门控型延迟整流钾通道IKr、IKs、IKur的综合调控，成为非常有前景的多靶标的心律失常的治疗策略。

发明内容

[0004] 本发明紧扣当今抗心律失常药物的发展趋势，设计并合成出一类具有苯氧烷基哌嗪结构的化合物，药理试验证明，本发明化合物对于电压门控型钾离子通道具有一定的阻滞活性，该类化合物及其药用制剂可以用于治疗由于钾离子通道功能异常而导致的一系列疾病，例如，心律失常、缺血性损伤等。

[0005] 本发明的化合物通式如下：

[0006]

[0007] 其中Ar表示取代的芳香环；芳香环选自苯环或含有1～2个氮原子、硫原子或氧原子的五元或六元芳杂环；取代表示单取代、双取代或三取代；取代基选自氢原子、卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、C1～C4的酰胺基、C1～C4的烷氧羰基；

[0008] L表示-(CH2)n-，其中n为2～4的整数；

[0009] R表示单取代或多取代，多取代指双取代或三取代；取代基选自氢原子、卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、C1～C4的酰胺基或C1～C4的烷氧羰基。

[0010] 本发明也包括通式(I)或(II)化合物的药学上可接受的盐，所述的盐优选盐酸盐或氢溴酸盐。

[0011] 其中Ar优选表示取代的噻吩环、噻唑环、咪唑环、吡咯环、呋喃环、噁唑环、吡啶环或苯环，取代基优选自氢原子、卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、烷氧基、酯基或酰胺基。

[0012] L优选表示-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-。

[0013] 本发明还公开了通式(I)和通式(II)化合物的制备方法。

[0014] 通式(I)化合物的制备方法，包括：

[0015]

[0016] 化合物(IV) 化合物(V) 通式(I)[0017] 其中X表示卤素，Ar、L、R的定义同前。

[0018] 其中化合物IV可用下列方法制备：

[0019]

[0020] 化合物V可用下列方法制备：

[0021]

[0022] 更优选的制备方法包括：

[0023] 将化合物(III)与无水哌嗪反应得到化合物(IV)，R基取代苯酚与X-L-X反应得到化合物(V)，化合物(IV)与化合物(V)反应得到通式(I)化合物。

[0024] 化合物(III)与无水哌嗪进行反应的反应温度优选60～100℃，反应时间优选4～12小时。反应所用的溶剂优选无水乙醇或甲醇，反应液中优选加入氯化亚砜。

[0025] R基取代苯酚与X-L-X进行反应的反应温度优选100～120℃，反应时间优选2～4小时，反应液中还应加入碱，如氢氧化钾、氢氧化钠等。

[0026] 化合物(IV)与化合物(V)进行反应的反应温度优选60～90℃，反应时间优选4～10小时。反应所用的溶剂优选乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或氯仿，反应液中还优选加入碱，如三乙胺、碳酸钾等。

[0027] 通式(II)化合物的制备方法，包括：

[0028]

[0029] 其中Ar、L、R的定义同前。

[0030] 其中化合物VI可用下列方法制备：

[0031]

[0032] 化合物VII可用下列方法制备：

[0033]

[0034] 更优选的制备方法包括：

[0035] 将化合物(V)与无水哌嗪反应得到化合物(VI)，Ar-NH2与氯乙酰氯反应得到化合物(IV)与化合物(VII)，化合物(VI)与化合物(VII)反应得到通式(II)化合物。

[0036] 化合物(V)与无水哌嗪进行反应的反应温度优选60～100℃，反应时间优选6～12小时。反应所用的溶剂优选无水乙醇或甲醇，反应液中优选加入40％盐酸或25％氢溴酸。

[0037] Ar-NH2与氯乙酰氯进行反应的反应温度优选0～50℃，反应时间优选1～4小时，反应所用溶剂优选乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或氯仿，反应液中还优选加入碱，如三乙胺、碳酸钾等。

[0038] 化合物(VI)与化合物(VII)进行反应的反应温度优选60～90℃，反应时间优选4～10小时。反应所用的溶剂优选乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或氯仿，反应液中还优选加入碱，如三乙胺、碳酸钾。

[0039] 通式(I)和通式(II)所述的化合物，可以采用常见的分离方法进行纯化，如重结晶、柱层析等。

[0040] 本发明还公开了一种药物组合物，其中含有通式(I)或通式(II)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。本发明所述的化合物可以添加药学上可接受的载体制成常见的药用制剂，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂、针剂，可以加入香料、甜味剂、液体或固体填料或稀释剂等常用药用辅料。

[0041] 本发明所述的化合物在临床上的给药方式可以采用口服、注射等方式。

[0042] 本发明的化合物临床所用剂量为0.01mg～1000mg/天，也可根据病情的轻重或剂型的不同偏离此范围。

[0043] 本发明的优点在于，所述的化合物对电压门控型钾通道具有一定的阻滞活性，该类化合物及其药用制剂可以用于治疗由于钾离子通道功能异常而导致的一系列疾病，例如，心律失常、缺血性损伤等疾病。此外，本发明提供的制备方法具有反应条件温和，原料丰富易得，操作及后处理简单等特点。

[0044] 本发明化合物的部分药理学试验及结果如下：

[0045] 一、本发明化合物对电压门控型钾通道IKur电流的阻滞作用检测

[0046] 实验方法：鉴于Kv1.5基因在体内编码IKur钾通道，本发明采用转染Kv1.5基因的HEK细胞，应用人工全细胞膜片钳技术，研究化合物对细胞电流的影响，计算抑制活性值IC50值，实验结果见表1。(参考文献：The membrane permeable calcium chelator BAPTA-AM directly blocks human ether a-go-go-related gene potassium channels stably expressed in HEK 293cells.Biochem Pharmacol 2007，74，1596-607)

[0047] 表1本发明化合物对IKur钾通道电流的阻滞活性IC50

[0048]

[0049] 由表1可见，本发明的化合物具有较强的IKur钾通道电流的阻滞作用，效果好于阳性对照药阿奇利特。

[0050] 说明：本发明化合物编号对应的结构是与该编号相同的实施例中的结构。如化合物1，即该化合物就是实施例1的化合物。

[0051] 二、本发明化合物对IKr、IKs钾通道电流的阻滞作用检测

[0052] 实验方法：用急性酶解法分离豚鼠心肌细胞，采用全细胞膜片钳记录(型号：HEKA，EPC-10)心肌细胞延迟整流电流中快激活成分和慢激活成分。选用本发明实施例中具有代表性结构的化合物经溶解后加入所测定电流的灌流液中至少10min，采集的数据在Pulse-fit软件进行数据分析，计算各化合物对IKr和IKs的IC50值，实验结果见表2[0053] 实验操作：

[0054] 1.豚鼠心肌细胞的分离：豚鼠击昏，速取心脏，放入4℃无钙台氏液中，修剪后置于Langendorff装置上，无钙台式液灌流5min，用含1mg/ml Type II胶原酶，0.1mg/mlProtease，0.5％BSA，含CaCl2150μmol/L的低钙台氏液灌流心脏，至心脏变得柔软，松弛，取下心脏，将心室剪碎置于新鲜酶液中37℃温孵，轻轻搅拌5-10min，倾出上清液，用含CaCl21mmol/L的台氏液稀释，此为第一份细胞储存液；同法操作，获得第二、第三份细胞储存液。灌流液通入5％CO2+95％O2饱和。细胞放置2h后使用。

[0055] 2.全细胞膜片钳技术：取细胞液至细胞池中，待细胞贴壁，用细胞外液灌流，流速2ml/min，选用耐钙，横纹清楚的细胞，利用三维操纵器移动电极至细胞表面，用负压使电极尖端与细胞表面形成高阻封接，进一步用负压吸破细胞膜，使电极内液与细胞内液导通，形成全细胞状态，在进行电容和串联阻抗补偿后，进行电压钳记录。信号经Ag/AgCl电极引导，由膜片钳放大器放大，计算机通过程序发放设定的刺激脉冲，并加到细胞上，细胞所产生的电信号经转换器转换，储存于计算机中。所有刺激信号控制，电流数据采样和分析均由pulseV8.60完成。本研究所有受试物均溶于无水乙醇后，用水稀释相同浓度，加入细胞外液中，乙醇浓度最高为0.1％，本研究的预实验结果显示，此浓度下对实验结果无影响。在记录电流稳定10min后给药，记录给药10min后的电流，实验在25～30℃进行。

[0056] 3.刺激参数：IKr、IKs的记录：记录两电流的尾流值。用含0.1mmol/L CdCl2的细胞外液灌流，保持电压-50mV，去极化至60mV，持续时间500ms，保持电压至-50mV，持续时间1000ms，记录IKs然后将电压钳制在-50mV 1000ms，记录IKr。

[0057] 表2化合物对IKr、IKs钾通道电流的阻滞作用IC50

[0058]

[0059] 结果表明，所选择的对与Kv1.5钾通道电流具有高、中、低阻滞活性的化合物，对于豚鼠心肌IKr、IKs均具有一定的阻滞活性，接近阳性药阿奇利特，提示本类化合物具有多离子通道阻滞活性。

[0060] 三、本发明化合物对房颤模型大鼠心肌Cx43蛋白表达水平的影响

[0061] 1.造模方法：雄性SD大鼠(250-280g)30只，连续尾静脉注射氯化钙乙酰胆碱(CaCl2-ACh)混合液(10mL/Kg，其中CaCl210mg/ml，ACh 66μg/ml)7天造模；大鼠于造模第四天随机分成模型组和给药组。给药组大鼠在第四天造模前5分钟按2.5mg/Kg给药量进行腹腔注射。

[0062] 2.蛋白样品的制备：实验第八天，麻醉大鼠，迅速取出心脏，置于通入95％O2，5％CO2混合气体的0℃K-H液(NaCl：118，KCl：4.7，MgSO4：1.2，KH2PO4：1.2，NaHCO3：24.8)中，清洗心脏，吸干水分，将心脏剪碎，加入裂解液和蛋白酶抑制剂，于冰上匀浆约半小时，离心5分钟(12000rpm)，取上清。

[0063] 3.标准曲线的制备：采用Bradford法测蛋白浓度，以BSA作为标准品制作标准曲线，测得样品浓度，将样品浓度调至2μg/μl，变性5min，分装，-80℃保存。

[0064] 4.Western blotting法测心肌Cx43蛋白含量：将样品(蛋白含量50μg)加入到12％的聚丙烯酰胺凝胶中，电泳，转移至硝酸纤维素膜上，5％脱脂奶粉封闭，兔多克隆抗体(1∶2000稀释)4℃过夜孵育，TBST清洗三次(10min/次)，加入HRP标记的山羊抗兔(1∶5000稀释)，室温摇床孵育90分钟，TBST清洗三次(10min/次)。加ECL反应物至纤维素膜上，曝光，发光自显影于X胶片上。运用Quantity one图像分析软件对胶片上蛋白条带进行光密度分析。实验重复4次，以光密度平均值做图。

[0065] 5.实验结果：如图1所示，静脉注射10mL/Kg CaCl2-ACh混合液所造大鼠房颤病理模型，大鼠心肌中缝隙连接蛋白表达水平较正常组(对照组)显著降低，提示大鼠心肌电信号传递异常。腹腔注射本发明化合物7后，房颤模型大鼠心肌Cx43蛋白表达水平显著增高，接近正常组。该现象提示该化合物可能通过调控心肌细胞的缝隙连接功能，以改善心肌细胞之间的电信号传递。

[0066] 四、本发明化合物的体内抗房性心律失常效果

[0067] 1.实验方法：雄性SD大鼠(体重270-300g)，随机分成模型组、给药组和对照组。实验第1～3天，以10％水合氯醛麻醉大鼠(0.3mL/100g)，麻醉后记录心电图。尾静脉注射CaCl2-ACh混合液(10mg/mL CaCl2+6.6ug/mL Ach混合，注射剂量为0.1mL/100g)，记录房颤持续时间。房颤时间以混合液注射后出现典型房颤心电图(P波消失，f波出现)开始计时，以恢复连续6次窦性节律为房颤消失标记，实验全过程心电图监测。根据前三天房颤持续时间，第四天将动物随机分组，给药组在开始造模前10min，腹腔注射相应剂量的药物，再同前操作，重复以上操作至第七天。第八天，大鼠处死，取大鼠左心房肌，挂于充满氧饱和的恒温KH液浴槽中，前负荷1g，1Hz频率1.5倍阈电位刺激约1小时，稳定标本后开始实验。
通过BL-420F生物机能系统，采用连续双刺激法测定心肌有效不应期ERP。所有实验例数不少于6，用均值±标准差进行组间差异性统计学检验。

[0068] 2.实验结果：如图2～4所示，本发明化合物22和7能有效对抗大鼠房颤作用(图2，图3)，作用强于同剂量的索他洛尔，该化合物对房颤引起的心房肌细胞有效不应期(ERP)缩短有明显的保护作用(图4)，用药后ERP数值回复到正常水平。

[0069] 五、本发明化合物的体内抗室性心律失常效果

[0070] 1.实验方法：

[0071] (1)大鼠离体心脏缺血再灌注损伤模型的建立

[0072] SD雄性大鼠(青龙山动物饲养中心)250±20g，颈椎脱臼后，迅速分离出心脏置于0℃的K-H液，中，迅速清除心脏中淤血和心脏周围结缔组织，并悬挂于离体心脏灌流仪上，用37℃充有纯氧饱和的K-H液灌流。记录心电图。

[0073] (2)实验分组：

[0074] ①单纯缺血再灌K-H液灌流，稳定15min后结扎冠状动脉左降支，造成心肌缺血，20min后剪开结扎线，复灌30min。

[0075] ②缺血再灌+阿奇利特K-H液灌流，稳定15min后换含阿奇利特(1×10-6mmol/L)的K-H液，灌注20min后换正常K-H液灌流，结扎冠状动脉左降支，20min后剪开结扎线，复灌30min。

[0076] ③缺血再灌+胺碘酮K-H液灌流，稳定15min后换含胺碘酮(1×10-6mmol/L)的K-H液，灌注5min后换正常K-H液灌流，结扎冠状动脉左降支，20min后剪开结扎线，复灌30min。

[0077] ④缺血再灌+测试化合物(化合物7、化合物22)K-H液灌流，稳定15min后换含测-6试化合物(化合物7、化合物22)(1×10 mmol/L)的K-H液，灌注20min后换正常K-H液灌流，结扎冠状动脉左降支，20min后剪开结扎线，复灌30min。

[0078] 2.心律失常评分标准

[0079] 心律失常的判断按照Lambeth会议标准，评分则参考和等人的评分规则.具体如下：0分，无心律失常；1分，偶发性室性早搏(指1min内发生3次以下的室性早搏)；2分，频发性室性早搏(指1min内发生3次或3次以上的室性早搏)，二联律或三联律；3分，偶发性室性心动过速(指1min内发生3次以下的室性心动过速)；4分，频发性室性心动过速(指1min内发生3次或3次以上的室性心动过速)；5分，室扑；6分：室颤；7分：室颤致死亡。

[0080] 3.实验结果：

[0081] 如图5～7所示，本发明化合物7(对应于实施例7)和22(对应于实施例22)具有较好的抗室性心律失常活性，能显著减缓心律失常病理大鼠的心率(图5)，给药后缺血期和复灌注期的心律失常分数均有所提高(图6，7)，作用与在美国已经完成III期临床的抗心律失常药阿奇利特相当。

[0082] 上述结果显示，本发明所述的苯氧烷基哌嗪类化合物对于延迟整流钾通道电流IKur、IKr和IKs均具有一定的阻滞活性，在有效剂量下：能够提高房颤动物心肌缝隙连接蛋白Cx43的表达水平，改善心肌细胞间电信号传递；能够有效缩短心律失常持续时间，延长心肌细胞有效不应期(ERP)，从而表现出对室性和房性心律失常的治疗作用。该类化合物及其药用制剂可以用于治疗由于钾离子通道功能异常而导致的一系列疾病，例如，心律失常、缺血性损伤等疾病。

附图说明

[0083] 图1是化合物7对房颤大鼠心肌Cx43蛋白表达水平的影响(A：Western原始图；B：灰度定量图)

[0084] 图2是化合物22对大鼠房颤时间的影响

[0085] 图3是化合物7对大鼠房颤时间的影响

[0086] 图4是化合物7和化合物22对大鼠心房ERP的影响图5是化合物22对室性心律失常病理大鼠心率的作用

[0087] 图6是化合物7对室性心律失常病理大鼠心率的作用

[0088] 图7是化合物22对室性心律失常病理大鼠缺血期给药各时间点的心律失常分数值

[0089] 图8是化合物7对室性心律失常病理大鼠缺血期给药各时间点的心律失常分数值[0090] 图9是化合物22对室性心律失常病理大鼠复灌注期给药各时间点的心律失常分数值

[0091] 图10化合物7对室性心律失常病理大鼠复灌注期给药各时间点的心律失常分数值

具体实施方式

[0092] 实施例1

[0093] 噻吩-2-(4-(2-(4-甲苯氧基)乙基)哌嗪)甲酮

[0094]

[0095] (1)1-哌嗪-(2-噻吩)甲酮盐酸盐的制备

[0096] 噻吩-2-甲酸(0.06mol)溶于二氯甲烷，加入氯化亚砜(0.15mol)，5℃搅拌2h，升温至40℃搅拌4h。蒸干溶剂，加入无水乙醇(100mL)，滴加哌嗪(0.12mol)的无水乙醇溶液(40mL)，回流5h。蒸干溶剂，加水，以10％氢氧化钠溶液调pH＝8～9，氯仿萃取(50mL×3次)，有机层以无水硫酸镁干燥。过滤，通入盐酸气体，有白色固体析出，过滤，红外灯下烘干得产品2.19g，产率：16％，熔点：239-241℃。

[0097] (2)1-(2-溴乙氧基)-4-甲基苯的制备

[0098] 对甲基苯酚(0.06mol)溶于水(80mL)，加入1，2-二溴乙烷，回流1h，滴加25％氢氧化钠溶液，继续回流4h，冷却，乙酸乙酯萃取(20mL×3次)，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10，浓缩洗脱液得白色固体4.5g，产率：35％，熔点50℃。

[0099] (3)标题化合物的制备

[0100] 1-哌嗪-(2-噻吩)甲酮盐酸盐(0.0036mol)溶于乙腈(15mL)，滴加三乙胺至全溶，加入碳酸钾(0.006mol)，回流1h，滴加1-(2-溴乙氧基)-4-甲基苯(0.003mol)的10mL乙腈溶液，回流4h，过滤，蒸干溶剂，柱层析纯化，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝1∶1～1∶4，浓缩洗脱液，乙酸乙酯重结晶，得白色固体，产率：52.5％，熔点：84-86℃，EI-MS m/z + 1
330([M])，H-NMR(CDCl3)δ2.28(s，3H，-PhCH3)，2.62(t，4H，J＝5.1Hz，-N(CH2CH2)2NCO-)，
2.83(t，2H，J＝5.7Hz，-NCH2CH2O-)，3，77(t，4H，J＝5.1Hz，-N(CH2CH2)2NCO-)，4.1(t，2H，J＝5.7Hz，-NCH2CH2O-)，6.6.78-6.82(m，2H，Ar-H)，7.02-7.09(m，2H，Ar-H)，7.23-7.27(m，
1H，Ar-H)，7.3(m，1H，Ar-H)。

[0101] 实施例2

[0102] 噻吩-2-(4-(2-(2-甲苯氧基)乙基)哌嗪)甲酮盐酸盐

[0103]

[0104] (1)1-(2-溴乙氧基)-4-甲基苯的制备

[0105] 按实施例1中步骤(2)方法制备，以邻甲基苯酚替代对甲基苯酚，减压蒸馏得无色油状物，产率：56.4％。

[0106] (2)标题化合物的制备

[0107] 按实施例1中步骤(3)方法制备，1-(2-溴乙氧基)-4-甲基苯替代1-(2-溴乙氧基)-4-甲基苯，柱层析纯化，蒸干洗脱液，加入20mL乙醇，通入盐酸气体，产率：45.5％，+ 1熔 点：207-209 ℃，EI-MS m/z 330([M])，H-NMR(D2O)δ2.26(d，3H，-PhCH3)，3，47(s，
4H，-N(CH2CH2)2NCO-)，3.6(t，2H，J ＝ 4.5Hz，-NCH2CH2O-)，4.05(s，4H，-N(CH2CH2)2NCO-)，
4.37(t，2H，J ＝ 4.5Hz，-NCH2CH2O-)，6.86-6.92(m，3H，Ar-H)，7.12-7.24(m，2H，Ar-H)，
7.28(d，1H，J＝3.3 Hz，Ar-H)，7.88(d，1H，J＝4.8Hz，Ar-H)。

[0108] 实施例3

[0109] 噻吩-2-(4-(2-(4-甲氧基苯氧基)乙基)哌嗪)甲酮

[0110]

[0111] (1)1-(2-溴乙氧基)-4-甲氧基苯的制备

[0112] 按实施例1中步骤(2)方法制备，以对甲氧基苯酚替代对甲基苯酚，产率：39％，熔点：51-53℃。

[0113] (2)标题化合物的制备

[0114] 按实施例1中步骤(3)方法制备，以1-(2-溴乙氧基)-4-甲氧基苯替代1-(2-溴+ 1乙氧基)-4-甲基苯，产率：59.7％，熔点：82-84℃，EI-MS m/z 346([M])，H-NMR(CDCl3)δ2.63(t，4H，J＝4.8Hz，-N(CH2CH2)2NCO-)，2.83(t，2H，J＝5.4Hz，-NCH2CH2O-)，3.79(t，
7H，-N(CH2CH2)2NCO-，-PhOCH3)，4.08(t，2H，J ＝ 5.4Hz，-NCH2CH2O-)，6.84(m，4H，Ar-H)，
7.02-7.06(m，1H，Ar-H)，7.26-7.29(m，1H，，Ar-H)，7.45(d，1H，J＝5.1Hz，Ar-H)。

[0115] 实施例4

[0116] 噻吩-2-(4-(2-(4-三氟甲氧基苯氧基)乙基)哌嗪)甲酮盐酸盐

[0117]

[0118] (1)1-(2-溴乙氧基)-4-三氟甲氧基苯的制备

[0119] 按实施例1中步骤(2)方法制备，以对三氟甲氧基苯酚替代对甲基苯酚，产率：48％，熔点：67-69℃，1H-NMR(CDCl3)δ3.63(t，2H，J＝6.3Hz，-OCH2CH2-)，4.27(t，2H，J＝
6.3Hz，-OCH2CH2-)，6.91(m，2H，Ar-H)，7.15(m，2H，Ar-H)。

[0120] (2)标题化合物的制备

[0121] 按实施例1中步骤(3)方法制备，以1-(2-溴乙氧基)-4-三氟甲氧基苯替代1-(2-溴乙氧基)-4-甲基苯，柱层析纯化，蒸干洗脱液，加入20mL乙醇，通入盐酸气体，产+ 1
率：73.39％，熔点：208-210℃，EI-MS m/z 400([M])，H-NMR(D2O)δ3.29(s，8H， )，
3.43(t，2H，J＝4.8Hz，-OCH2CH2-)，4.17(t，2H，J＝4.8Hz，-OCH2CH2-)，6.78-6.82(m，2H，Ar-H)，6.89-6.92(m，1H，Ar-H)，7.04(m，2H，Ar-H)，7.21(m，1H，Ar-H)，7.45(m，1H，Ar-H)[0122] 实施例5

[0123] 4-(2-(4-(噻吩-2-甲酰)哌嗪)乙氧基)苯腈

[0124]

[0125] (1)4-(2-溴乙氧基)苯腈的制备

[0126] 按实施例1中步骤(2)方法制备，以对羟基苯腈替代对甲基苯酚，产率：33％，熔点：59℃。

[0127] (2)标题化合物的制备

[0128] 按实施例1中步骤(3)方法制备，以4-(2-溴乙氧基)苯腈替代1-(2-溴乙氧+ 1基)-4-甲基苯，产率：27.1％，熔点：131-134℃，EI-MS m/z 341([M])，H-NMR(CDCl3)δ2.63(s，4H，-N(CH2CH2)2NCO-)，2.88(s，2H，-NCH2CH2O-)，3.78(s，4H，-N(CH2CH2)2NCO-)，
4.17(s，2H，-NCH2CH2O-)，6.93-6.98(m，2H，Ar-H)，7.03-7.06(m，1H，Ar-H)，7.28-7.30(m，
1H，，Ar-H)，7.44-7.47(m，1H，Ar-H)，7.57-7.62(m，2H，Ar-H)。

[0129] 实施例6

[0130] 噻吩-2-(4-(2-(4-氟苯氧基)乙基)哌嗪)甲酮盐酸盐

[0131]

[0132] (1)1-(2-溴乙氧基)-4-氟苯的制备

[0133] 按实施例1中步骤(2)方法制备，以对氟苯酚替代对甲基苯酚，产率：46％，熔点：78-80℃。

[0134] (2)标题化合物的制备

[0135] 按实施例1中步骤(3)方法制备，以1-(2-溴乙氧基)-4-氟苯替代1-(2-溴乙氧基)-4-甲基苯，柱层析纯化，蒸干洗脱液，加入20mL乙醇，通入盐酸气体，产率：42.3％，+ 1熔点：228-230℃，EI-MS m/z 334([M])，H-NMR(CDCl3)δ2.56(s，4H，-N(CH2CH2)2NCO-)，
2.77(s，2H，-NCH2CH2O-)，3.71(s，4H，-N(CH2CH2)2NCO-)，4.03(s，2H，-NCH2CH2O-)，
6.74-6.80(m，2H，Ar-H)，6.85-6.98(m，3H，Ar-H)，7.19-7.22(m，1H，Ar-H)，7.36-7.38(m，
1H，Ar-H)。

[0136] 实施例7

[0137] 噻吩-2-(4-(2-(4-氯苯氧基)乙基)哌嗪)甲酮

[0138]

[0139] (1)1-(2-溴乙氧基)-4-氯苯的制备

[0140] 按实施例1中步骤(2)方法制备，以对氯苯酚替代对甲基苯酚，减压蒸馏得无色液体，产率：53.2％。

[0141] (2)标题化合物的制备

[0142] 按实施例1中步骤(3)方法制备，以1-(2-溴乙氧基)-4-氯苯替代1-(2-溴+ 1
乙氧基)-4-甲基苯，产率：58.9％，熔点：75-77℃，EI-MS m/z 350([M])，H-NMR(CDCl3)δ2.65(s，4H，-N(CH2CH2)2NCO-)，2.87(s，2H，-NCH2CH2O-)，3.81(s，4H，-N(CH2CH2)2NCO-)，
4.11(s，2H，-NCH2CH2O-)，6.81-6.86(m，2H，Ar-H)，7.03-7.06(dd，1H，J ＝ 3.6Hz，1.2Hz，Ar-H)，7.22-7.30(m，3H，Ar-H)，7.52(d，1H，J＝4.2Hz，Ar-H)。

[0143] 实施例8

[0144] 噻吩-2-(4-(2-(4-溴苯氧基)乙基)哌嗪)甲酮

[0145]

[0146] (1)1-溴-4-(2-溴乙氧基)苯的制备

[0147] 按实施例1中步骤(2)方法制备，以对溴苯酚替代对甲基苯酚，减压蒸馏得无色液体，产率：45.7％。

[0148] (2)标题化合物的制备

[0149] 按实施例1中步骤(3)方法制备，以1-溴-4-(2-溴乙氧基)苯替代1-(2-溴+ 1
乙氧基)-4-甲基苯，产率：37.8％，熔点：82-83℃，EI-MS m/z 395([M])，H-NMR(CDCl3)δ2.62(t，4H，J＝4.8Hz，-N(CH2CH2)2NCO-)，2.84(t，2H，J＝5.4Hz，-NCH2CH2O-)，3.78(t，
4H，-N(CH2CH2)2NCO-)，4.08(t，2H，J ＝ 5.4Hz，-NCH2CH2O-)，6.77-6.8(m，2H，Ar-H)，
7.01-7.06(m，1H，Ar-H)，7.28-7.29(m，1H，，Ar-H)，7.32-7.36(m，2H，Ar-H)，7.44-7.46(m，
1H，Ar-H)。

[0150] 实施例9

[0151] 噻吩-2-(4-(2-(2-氯苯氧基)乙基)哌嗪)甲酮盐酸盐

[0152]

[0153] (1)1-(2-溴乙氧基)-2-氯苯的制备

[0154] 按实施例1中步骤(2)方法制备，以邻氯苯酚替代对甲基苯酚，减压蒸馏得无色液体，产率：44％。

[0155] (2)标题化合物的制备

[0156] 按实施例1中步骤(3)方法制备，以1-(2-溴乙氧基)-2-氯苯替代1-(2-溴乙氧基)-4-甲基苯，柱层析纯化，蒸干洗脱液，加入20mL乙醇，通入盐酸气体，产率：81.0％，+ 1熔 点：204-206 ℃，EI-MS m/z 350([M])，H-NMR(D2O)δ3.58(s，4H，-N(CH2CH2)2NCO-)，
3，71(t，2H，J ＝ 4.5Hz，-NCH2CH2O-)，4.06(s，4H，-N(CH2CH2)2NCO-)，4.47(t，2H，J ＝
4.5Hz，-NCH2CH2O-)，6.81-6.86(m，2H，Ar-H)，7.00-7.06(m，1H，Ar-H)，7.09-7.15(m，2H，Ar-H)，7.28-7.34(m，1H，Ar-H)，7.43-7.46(m，2H，Ar-H)，7.68(d，1H，J＝5.1Hz，Ar-H)。

[0157] 实施例10

[0158] 噻吩-2-(4-(2-(2，4-二氯苯氧基)乙基)哌嗪)甲酮

[0159]

[0160] (1)1-(2-溴乙氧基)-2，4-二氯苯的制备

[0161] 按实施例1中步骤(2)方法制备，以邻氯苯酚替代对甲基苯酚，减压蒸馏得无色液体，产率：49.8％。

[0162] (2)标题化合物的制备

[0163] 按实施例1中步骤(3)方法制备，以1-(2-溴乙氧基)-2，4-二氯苯替代1-(2-溴+ 1乙氧基)-4-甲基苯，产率：53.5％，熔点：67-68℃，EI-MS m/z 386([M])，H-NMR(CDCl3)δ2.68(t，4H，J＝4.5Hz，-N(CH2CH2)2NCO-)，2.91(t，2H，J＝5.1Hz，-NCH2CH2O-)，3，78(t，
4H，J ＝4.5Hz，-N(CH2CH2)2NCO-)，4.16(t，2H，J ＝ 5.1Hz，-NCH2CH2O-)，6.52(d，1H，J ＝
8.7Hz，Ar-H)，7.03-7.06(m，1H，Ar-H)，7.16-7.20(m，1H，Ar-H)，7.28-7.30(m，1H，Ar-H)，
7.36(d，1H，J＝2.7Hz，Ar-H)，7.44-7.46(m，1H，Ar-H)。

[0164] 实施例11

[0165] 2-(4-(2-苯氧乙基)哌嗪)-N-(2-噻唑)-乙酰胺二盐酸盐

[0166]

[0167] (1)2-氯-N-(2-噻唑)-乙酰胺的制备

[0168] 2-氨基噻唑(0.02mol)溶于DMF(40mL)，加入三乙胺(0.02mol)，滴加氯乙酰氯(0.024mol)的DMF溶液，氮气保护下室温搅拌2h，加水(160mL)，过滤，红外灯下烘干得+ 1淡黄色固体2.68g，产率：75.9％，熔点：171-173℃，EI-MS m/z 176([M])，H-NMR(CDCl3)δ4.38(s，2H，-NHCOCH2Cl-)，7.27(d，1H，J＝3.3Hz， )，7.49(d，1H，J＝3.3Hz，)，12.47(s，1H，-NHCO-)。

[0169] (2)1-(2-苯氧乙基)哌嗪二盐酸盐的制备

[0170] 哌嗪(0.08mol)溶于乙醇(50mL)，滴加等当量40％氢溴酸水溶液，室温搅拌15min，滴加2-溴乙氧基苯(0.04mol)的20mL乙醇，回流6h，冷至室温，过滤，滤液蒸干，加水，以10％氢氧化钠溶液调pH＝8～9，氯仿萃取(50mL×3次)，有机层以无水硫酸镁干燥，过滤，滤液至原体积1/5，通入盐酸气体，得白色固体，95％乙醇重结晶，产率：52.1％，熔点：197℃(dec)。

[0171] (3)标题化合物的制备

[0172] 1-(2-苯氧乙基)哌嗪二盐酸盐(0.005mol)溶于DMF，加入碳酸钾(0.01mol)，滴加2-氯-N-(2-噻唑)-乙酰胺的DMF溶液，60℃搅拌5h，将反应液倾入水中，氯仿萃取(20mL×3次)，有机层以无水硫酸钠干燥，蒸干有机层，柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯∶石油醚＝3∶1，蒸干洗脱剂，加入10mL乙醇，通入盐酸气体，得白色固体，以95％乙+ 1醇重结晶，产率：11.9％，熔点：226-228℃，EI-MS m/z 346([M])，H-NMR(D2O)δ3.25(s，
4H，-COCH2N(CH2CH2)2N-)，3.58-3.85(m，8H，-COCH2N(CH2CH2)2N-，-NCH2CH2O-，-NHCOCH2N-)，
4.35(t，2H，J ＝ 4.5Hz，-NCH2CH2O-)，6.95-7.03(m，4H，Ar-H)，7.19-7.22(m，1H，Ar-H)，
7.31(m，2H，Ar-H)，7.44-7.46(m，1H，Ar-H)。

[0173] 实施例12

[0174] N-(2-噻唑)-2-(4-(2-(4-甲基苯氧基)乙基)哌嗪)乙酰胺

[0175]

[0176] (1)1-(2-(4-甲基苯氧乙基)哌嗪二盐酸盐的制备

[0177] 按实施例11中步骤(2)方法制备，以1-(2-溴乙氧基)-4-甲基苯替代2-溴乙氧基苯，产率：58.1％，熔点：203℃(dec)。

[0178] (2)标题化合物的制备

[0179] 1-(2-苯氧乙基)哌嗪二盐酸盐(0.005mol)溶于DMF，加入碳酸钾(0.01mol)，滴加2-氯-N-(2-噻唑)-乙酰胺的DMF溶液，60℃搅拌5h，将反应液倾入水中，氯仿萃取(20mL×3次)，有机层以无水硫酸钠干燥，蒸干有机层，柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙+酯∶石油醚＝3∶1，蒸干洗脱剂，产率：43.3％，熔点：103-105℃，EI-MS m/z 360([M])，
1
H-NMR(CDCl3)δ2.68(s，8H，-N(CH2CH2)2NCH2CO-)，2.83(t，2H，J ＝ 5.7Hz，-NCH2CH2O-)，
3，25(s，2H，-NHCOCH2N-)，4.08(t，2H，J ＝ 5.7Hz，-NCH2CH2O-)，6.78-6.83(m，2H，Ar-H)，
6.99(d，1H，J ＝ 3.6Hz， )，7.06(s，1H，Ar-H)7.09(s，1H，Ar-H)，7.46(d，1H，J ＝
3.6Hz， )，10.32(s，1H， )。

[0180] 实施例13

[0181] N-(2-噻唑)-2-(4-(2-(2-甲基苯氧基)乙基)哌嗪)乙酰胺

[0182]

[0183] (1)1-(2-(2-甲基苯氧乙基)哌嗪二盐酸盐的制备

[0184] 按实施例11中步骤(2)方法制备，以1-(2-溴乙氧基)-2-甲基苯替代2-溴乙氧基苯，产率：30.9％，熔点：236℃(dec)。

[0185] (2)标题化合物的制备

[0186] 按实施例12中步骤(2)方法制备，以1-(2-(2-甲基苯氧乙基)哌嗪二盐酸盐替代1-(2-(4-甲基苯氧乙基)哌嗪二盐酸盐，产率：43.3％，熔点：103-105℃，EI-MS m/z360([M]+)，1H-NMR(CDCl3)δ2.22(s，3H，-PhCH3)2.69(s，8H，-N(CH2CH2)2NCH2CO-)，2.88(t，
2H，J＝5.7Hz，-NCH2CH2O-)，3，26(s，2H，-NHCOCH2N-)，4.12(t，2H，J＝5.7Hz，-NCH2CH2O-)，
6.79-6.86(m，2H，Ar-H)，7.00(d，1H，J＝3.6Hz， 7.12-7.17(m，2H，Ar-H)，7.46(d，
1H，J＝3.6Hz， )，10.33(s，1H， )。

[0187] 实施例14

[0188] N-(2-噻唑)-2-(4-(2-(2，4-二甲基苯氧基)乙基)哌嗪)乙酰胺二盐酸盐

[0189]

[0190] (1)1-(2-(2，4-二甲基苯氧乙基)哌嗪二盐酸盐的制备

[0191] 按实施例11中步骤(2)方法制备，以1-(2-溴乙氧基)-2，4-二甲基苯替代2-溴乙氧基苯，产率：29.7％，熔点：240℃(dec)。

[0192] (2)标题化合物的制备

[0193] 按实施例11中步骤(3)方法制备，以1-(2-(2，4-二甲基苯氧乙基)哌嗪二盐酸盐替代1-(2-苯氧乙基)哌嗪二盐酸盐，产率：48.5％，熔点：215-217℃，EI-MS m/+ 1z 374([M])，H-NMR(D2O)δ2.13(s，3H， )，2.18(s，3H， )2.35(t，2H，J ＝
4.2Hz，-NCH2CH2O-)，3.68-3.78(m，8H，-N(CH2CH2)2NCH2CO-)，3，93(s，2H，-NHCOCH2N-)，
4，34(t，2H，J ＝ 4.2Hz，-NCH2CH2O-)，6.82-6.86(m，1H，Ar-H)，7.00-7.04(m，2H，Ar-H)，
7.25(d，1H，J＝3.9Hz， )，7.48-7.50(d，1H，J＝3.9Hz， )。

[0194] 实施例15

[0195] N-(2-噻唑)-2-(4-(2-(3，4-二甲基苯氧基)乙基)哌嗪)乙酰胺二盐酸盐

[0196]

[0197] (1)1-(2-(3，4-二甲基苯氧乙基)哌嗪二盐酸盐的制备

[0198] 按实施例11中步骤(2)方法制备，以1-(2-溴乙氧基)-3，4-二甲基苯替代2-溴乙氧基苯，产率：29.1％，熔点：229℃(dec)

[0199] (2)标题化合物的制备

[0200] 按实施例11中步骤(3)方法制备，以1-(2-(3，4-二甲基苯氧乙基)哌嗪二盐酸盐替代1-(2-苯氧乙基)哌嗪二盐酸盐，产率：21.2％，熔点：213-215℃，EI-MS m/z + 1374([M])，H-NMR(CDCl3)δ2.16(d，6H， )，2.68(s，8H，-N(CH2CH2)2NCH2CO-)2.87(t，
2H，J＝5.7Hz，-NCH2CH2O-)，3，25(s，2H，-NHCOCH2N-)，4，08(t，2H，J＝5.7Hz，-NCH2CH2O-)，
6.62-6.72(m，2H，Ar-H)，6.99-7.04(m，2H，Ar-H)，7.45-7.47(d，1H，J＝3.6Hz， )。

[0201] 实施例16

[0202] N-(2-噻唑)-2-(4-(2-(2，6-二甲基苯氧基)乙基)哌嗪)乙酰胺二盐酸盐

[0203]

[0204] (1)1-(2-(2，6-二甲基苯氧乙基)哌嗪二盐酸盐的制备

[0205] 按实施例11中步骤(2)方法制备，以1-(2-溴乙氧基)-2，6-二甲基苯替代2-溴乙氧基苯，产率：42.1％，熔点：235℃(dec)。

[0206] (2)标题化合物的制备

[0207] 按实施例11中步骤(3)方法制备，以1-(2-(2，6-二甲基苯氧乙基)哌嗪二盐酸盐替代1-(2-苯氧乙基)哌嗪二盐酸盐，产率：27.6％，熔点：238-240℃，EI-MS + 1m/z 374([M])，H-NMR(DMSO)δ2.08(s，3H，-PhCH3)，2.27(s，3H，-PhCH3)，3.51(s，
8H，-N(CH2CH2)2NCH2CO-)3.62(s，2H，-NCH2CH2O-)，4.02(s，2H，-NHCOCH2N-)，4，19(s，
2H，-NCH2CH2O-)，6.92-7.06(m，3H，Ar-H)，7.30(d，1H，J＝3.6Hz， )，7.53(d，1H，J＝
3.6Hz， )

[0208] 实施例17

[0209] N-(2-噻唑)-2-(4-(2-(4-叔丁基苯氧基)乙基)哌嗪)乙酰胺

[0210]

[0211] (1)1-(2-(4-叔丁基苯氧乙基)哌嗪二盐酸盐的制备

[0212] 按实施例11中步骤(2)方法制备，以1-(2-溴乙氧基)-4-叔丁基苯替代2-溴乙氧基苯，产率：41.3％，熔点：252℃(dec)。

[0213] (2)标题化合物的制备

[0214] 按实施例12中步骤(2)方法制备，以1-(2-(4-叔丁基苯氧乙基)哌嗪二盐酸盐替代1-(2-(4-甲基苯氧乙基)哌嗪二盐酸盐，产率：46.8％，熔点：111-113℃，EI-MS m/z + 1402([M])，H-NMR(CDCl3)δ1.30(s，9H，-C(CH3)3)，2.68(s，8H，-N(CH2CH2)2NCH2CO-)2.96(s，
2H，-NCH2CH2O-)，3.26(s，2H，-NHCOCH2N-)，4，09(s，2H，-NCH2CH2O-)，6.82-6.87(m，2H，Ar-H)，7.00(d，1H，J＝3.6Hz， )，7.28-7.33(m，2H，Ar-H)，7.46(d，1H，J＝3.6Hz，)，10.32(s，1H， )。

[0215] 实施例18

[0216] N-(2-噻唑)-2-(4-(2-(4-甲氧基苯氧基)乙基)哌嗪)乙酰胺

[0217]

[0218] (1)1-(2-(4-甲氧基苯氧乙基)哌嗪二盐酸盐的制备

[0219] 按实施例11中步骤(2)方法制备，以1-(2-溴乙氧基)-4-甲氧基苯替代2-溴乙氧基苯，产率：32.5％，熔点：215℃(dec)。

[0220] (2)标题化合物的制备

[0221] 按实施例12中步骤(2)方法制备，以1-(2-(4-叔丁基苯氧乙基)哌嗪二盐酸盐替代1-(2-(4-甲基苯氧乙基)哌嗪二盐酸盐，产率：66.5％，熔点：102-103℃，+ 1
EI-MS m/z 376([M] )，H-NMR(CDCl3)δ2.68(s，8H，-N(CH2CH2)2NCH2CO-)，2.82(t，2H，J ＝ 5.7Hz，-NCH2CH2O-)，3.26(s，2H，-NHCOCH2N-)，3.77(s，2H，-OCH3)，4.06(t，2H，J ＝
5.7Hz，-NCH2CH2O-)，6.87(m，4H，Ar-H)，7.00(d，1H，J＝3.3Hz， )，7.46(d，1H，J ＝
3.3Hz， )，10.32(s，1H， )。

[0222] 实施例19

[0223] N-(2-噻唑)-2-(4-(2-(4-三氟甲氧基苯氧基)乙基)哌嗪)乙酰胺

[0224]

[0225] (1)1-(2-(4-三氟甲氧基苯氧乙基)哌嗪二盐酸盐的制备

[0226] 按实施例11中步骤(2)方法制备，以1-(2-溴乙氧基)-4-三氟甲氧基苯替1
代2-溴乙氧基苯，产率：60.4％，熔点：223-225℃，H-NMR(D2O)δ3.58(t，4H，J＝5.4Hz，HN(CH2CH2)2N-)，3.68(m，6H，-N(CH2CH2)2NH，-OCH2CH2-)，4.36(t，2H，J＝4.8Hz，-OCH2CH2-)，
6.98-7.03(m，2H，Ar-H)，7.22-7.26(m，2H，Ar-H)。

[0227] (2)标题化合物的制备

[0228] 按实施例11中步骤(3)方法制备，以1-(2-(4-三氟甲氧基苯氧乙基)哌嗪二盐酸+盐替代1-(2-苯氧乙基)哌嗪二盐酸盐，产率：73.4％，熔点：225℃，EI-MS m/z 430([M])，
1
H-NMR(D2O)δ3.15(s，4H，-N(CH2CH2)2NCH2CO-)，3.55(s，4H，-N(CH2CH2)2NCH2CO-)，3.64(t，
2H，J＝4.2Hz，-NCH2CH2O-)，3.72(s，2H，-NHCOCH2N-)，4.38(t，2H，J＝4.2Hz，-NCH2CH2O-)，
7.03(d，2H，Ar-H)，7.21-7.28(m，3H，Ar-H)，7.46(d，1H，J＝3.9Hz， )。

[0229] 实施例20

[0230] N-(2-噻唑)-2-(4-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)哌嗪)乙酰胺

[0231]

[0232] (1)1-(2-(2-乙氧基苯氧乙基)哌嗪二盐酸盐的制备

[0233] 按实施例11中步骤(2)方法制备，以1-(2-溴乙氧基)-2-乙氧基苯替代2-溴乙氧基苯，产率：37.1％，熔点：214℃(dec)。

[0234] (2)标题化合物的制备

[0235] 按实施例12中步骤(2)方法制备，以1-(2-(2-乙氧基苯氧乙基)哌嗪二盐酸盐替代1-(2-(4-甲基苯氧乙基)哌嗪二盐酸盐，产率：78.5％，熔点：90-92℃，+ 1
EI-MS m/z 390([M])，H-NMR(CDCl3)δ1.42(t，3H，J ＝ 6.9Hz，-OCH2CH3)，2.68(s，
8H，-N(CH2CH2)2NCH2CO-)，2.87(t，2H，J ＝ 5.7Hz，-NCH2CH2O-)，3.25(s，2H，-NHCOCH2N-)，
4.05(q，2H，J＝6.9Hz，-OCH2CH3)，4.14(t，2H，J＝5.7Hz，-NCH2CH2O-)，6.89(s，4H，Ar-H)，
6.99(d，1H，J＝3.6Hz， )，7.45(d，1H，J＝3.6Hz， )，10.33(s，1H， )。

[0236] 实施例21

[0237] N-(2-噻唑)-2-(4-(2-(2-氯苯氧基)乙基)哌嗪)乙酰胺

[0238]

[0239] (1)1-(2-(2-氯苯氧乙基)哌嗪二盐酸盐的制备

[0240] 按实施例11中步骤(2)方法制备，以1-(2-溴乙氧基)-2-氯苯替代2-溴乙氧基苯，产率：43.0％，熔点：229℃(dec)。

[0241] (2)标题化合物的制备

[0242] 按实施例12中步骤(2)方法制备，以1-(2-(2-氯苯氧乙基)哌嗪二盐酸盐替代1-(2-(4-甲基苯氧乙基)哌嗪二盐酸盐，产率：45.0％，熔点：218-220℃，EI-MS m/z + 1380([M])，H-NMR(D2O)δ3.18(s，2H，-NCH2CH2O-)，3.57-3.76(m，8H，-N(CH2CH2)2NCH2CO-)，
3.86(s，2H，-NHCOCH2N-)，4.54(s，2H，-NCH2CH2O-)，6.98-7.46(m，6H，Ar-H)。

[0243] 实施例22

[0244] 2-(4-(2-(4-腈基苯氧基)乙基)哌嗪)-N-(2-噻唑)乙酰胺

[0245]

[0246] (1)4-(2-(1-哌嗪)乙氧基)苯腈二盐酸盐的制备

[0247] 按实施例11中步骤(2)方法制备，以4-(2-溴乙氧基)苯腈替代2-溴乙氧基苯，产率：69.4％，熔点：212-215℃(dec)。

[0248] (2)标题化合物的制备

[0249] 按实施例12中步骤(2)方法制备，4-(2-(1-哌嗪)乙氧基)苯腈二盐酸盐替代1-(2-(4-甲基苯氧乙基)哌嗪二盐酸盐，产率：52.6％，熔点：185-187℃，EI-MS + 1
m/z 371([M] )，H-NMR(CDCl3)δ2.68(s，8H，-N(CH2CH2)2NCH2CO-)，2.87(t，2H，J ＝
4.5Hz，-NCH2CH2O-)，3.26(s，2H，-NHCOCH2N-)，4.13(t，2H，J＝4.5Hz，-NCH2CH2O-)，6.96(d，
2H，J＝8.7Hz，Ar-H)，6.99(d，1H，J＝3.3Hz， )，7.45(d，1H，J＝3.3Hz， )，7.59(d，
2H，J＝8.7Hz，Ar-H)，10.28(s，1H， )。

[0250] 实施例23

[0251] 2-(4-(2-(2-萘氧基)乙基)哌嗪)-N-(2-噻唑)乙酰胺

[0252]

[0253] (1)1-(2-(2-萘氧基)乙基)哌嗪二盐酸盐的制备

[0254] 按实施例11中步骤(2)方法制备，以2-(2-溴乙氧基)萘替代2-溴乙氧基苯，产率：39.9％，熔点：233℃(dec)。

[0255] (2)标题化合物的制备

[0256] 按实施例12中步骤(2)方法制备，1-(2-(2-萘氧基)乙基)哌嗪二盐酸盐替代1-(2-(4-甲基苯氧乙基)哌嗪二盐酸盐，产率：64.6％，熔点：119-121℃，+ 1
EI-MS m/z 396([M])，H-NMR(CDCl3)δ2.71(s，8H，-N(CH2CH2)2NCH2CO-)，2.94(t，2H，J＝ 5.4Hz，-NCH2CH2O-)，3.27(s，2H，-NHCOCH2N-)，4.25(t，2H，J ＝ 5.4Hz，-NCH2CH2O-)，
7.00-7.78(m，9H，Ar-H)，10.34(s，1H， )。

[0257] 实施例24

[0258] 4-(2-(4-(2-氧代-2-(2-氨基噻唑)乙基)哌嗪)乙氧基)苯甲酸乙酯二盐酸盐[0259]

[0260] (1)4-(2-(1-哌嗪)乙氧基)苯甲酸乙酯二盐酸盐的制备

[0261] 按实施例11中步骤(2)方法制备，以4-(2-溴乙氧基)苯甲酸乙酯替代2-溴乙氧+ 1基苯，产率：42％，熔点：232-234℃(dec)，EI-MS m/z 274([M])，H-NMR(CDCl3)δ1.30(t，
3H，J＝7.2Hz，-CH2CH3)，2.51(s，4H，HN(CH2CH2)2N-)，2.56((s，4H，HN(CH2CH2)2N-)，2.74(t，
3H，J＝7.2Hz，-CH2CH2N-)，2.86(t，4H，-N(CH2CH2)2NH)，4.08(t，2H，J＝5.7Hz，-OCH2CH2N-)，
4.26(q，2H，-OCH2CH3)，6.82-6.86(d，J＝9Hz，2H，Ar-H)，7.90-7.93(d，J＝9Hz，2H，Ar-H)。

[0262] (2)标题化合物的制备

[0263] 按实施例11中步骤(3)方法制备，4-(2-(1-哌嗪)乙氧基)苯甲酸乙酯二盐酸盐替代1-(2-苯氧乙基)哌嗪二盐酸盐，产率：44.5％，熔点：216-218℃，+ 1
EI-MS m/z 418([M] )，H-NMR(CDCl3)δ1.26(t，3H，J ＝ 3.3Hz，-CH2CH3)，2.68(s，
8H，-N(CH2CH2)2NCH2CO-)，2.87(t，2H，J ＝ 5.7Hz，-NCH2CH2O-)，3.26(s，2H，-NHCOCH2N-)，
4.16(t，2H，J＝5.4Hz，-NCH2CH2O-)，4.31-4.38(q，3H，-OCH3)，6.90-6.93(d，2H，J＝9Hz，Ar-H)，7.00(d，1H，J＝3.6Hz)，7.46(d，1H，J＝3.9Hz， )，7.98-8.01(d，J＝9Hz，2H，Ar-H)，10.33(s，1H， )。

[0264] 实施例25

[0265] (4-氯苯基)(4-(2-(2，3，5-三甲基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)甲酮

[0266]

[0267] (1)1-哌嗪-(4-氯苯)甲酮盐酸盐的制备

[0268] 4-氯苯甲酸(0.06mol)溶于二氯甲烷，加入氯化亚砜(0.15mol)，5℃搅拌2h，升温至40℃搅拌4h。蒸干溶剂，加入无水乙醇(100mL)，滴加哌嗪(0.12mol)的无水乙醇溶液(40mL)，回流5h。蒸干溶剂，加水，以10％氢氧化钠溶液调pH＝8～9，氯仿萃取(50mL×3次)，有机层以无水硫酸镁干燥。过滤，通入盐酸气体，有白色固体析出，过滤，红外灯下烘干得产品2.69g，产率：20％。

[0269] (2)1-(2-溴乙氧基)-2，3，5-三甲基苯的制备

[0270] 按实施例1中步骤(2)方法制备，以2，3，5-三甲基苯酚替代对甲基苯酚，减压蒸馏得无色液体，产率：49.8％。

[0271] (3)标题化合物的制备

[0272] 按实施例1中步骤(3)方法制备，以1-(2-溴乙氧基)-2，3，5-三甲基苯替代1-(2-溴乙氧基)-4-甲基苯，1-哌嗪-(4-氯苯)甲酮盐酸盐替代1-哌嗪-(2-噻吩)甲+ 1
酮盐酸盐，产率：49.5％，EI-MS m/z387([M])，H-NMR(CDCl3)δ2.08(s，3H)，2.34(s，6H)，
2.55(t，4H)，2.76(t，2H)，3.78(t，4H)，4.16(t，2H)，6.54(d，1H)，6.70(d，1H)，7.67(d，2H)，
7.97(d，2H)。

[0273] 实施例26

[0274] (4-氯苯基)(4-(2-(4-三氟甲基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)甲酮

[0275]

[0276] (1)1-哌嗪-(4-氯苯)甲酮盐酸盐的制备

[0277] 4-氯苯甲酸(0.06mol)溶于二氯甲烷，加入氯化亚砜(0.15mol)，5℃搅拌2h，升温至40℃搅拌4h。蒸干溶剂，加入无水乙醇(100mL)，滴加哌嗪(0.12mol)的无水乙醇溶液(40mL)，回流5h。蒸干溶剂，加水，以10％氢氧化钠溶液调pH＝8～9，氯仿萃取(50mL×3次)，有机层以无水硫酸镁干燥。过滤，通入盐酸气体，有白色固体析出，过滤，红外灯下烘干得产品2.69g，产率：20％。

[0278] (2)1-(2-溴乙氧基)-4-三氟甲基苯的制备

[0279] 按实施例1中步骤(2)方法制备，以4-三氟甲基苯酚替代对甲基苯酚，减压蒸馏得无色液体，产率：37.5％。

[0280] (3)标题化合物的制备

[0281] 按实施例1中步骤(3)方法制备，以1-(2-溴乙氧基)-4-三氟甲基苯替代1-(2-溴乙氧基)-4-甲基苯，1-哌嗪-(4-氯苯)甲酮盐酸盐替代1-哌嗪-(2-噻吩)甲+ 1
酮盐酸盐，产率：49.5％，EI-MS m/z413([M])，H-NMR(CDCl3)δ2.55(t，4H)，2.76(t，2H)，
3.44(t，4H)，4.11(t，2H)，6.92(d，1H)，7.51(d，2H)，7.89(d，2H)，8.10(d，2H)。

[0282] 实施例27

[0283] 4-(4-(4-(呋喃-2-甲酰基)哌嗪-1-基)丁氧基)苯腈

[0284]

[0285] (1)1-哌嗪-(2-呋喃)甲酮盐酸盐的制备

[0286] 2-呋喃甲酸(0.06mol)溶于二氯甲烷，加入氯化亚砜(0.15mol)，5℃搅拌2h，升温至40℃搅拌4h。蒸干溶剂，加入无水乙醇(100mL)，滴加哌嗪(0.12mol)的无水乙醇溶液(40mL)，回流5h。蒸干溶剂，加水，以10％氢氧化钠溶液调pH＝8～9，氯仿萃取(50mL×3次)，有机层以无水硫酸镁干燥。过滤，通入盐酸气体，有白色固体析出，过滤，红外灯下烘干得产品2.81g，产率：26％。

[0287] (2)1-(4-溴丁氧基)-4-苯腈的制备

[0288] 按实施例1中步骤(2)方法制备，以4-氰基苯酚替代对甲基苯酚，减压蒸馏得无色液体，产率：68％。

[0289] (3)标题化合物的制备

[0290] 按实施例1中步骤(3)方法制备，以1-(4-溴丁氧基)-4-苯腈替代1-(2-溴乙氧基)-4-甲基苯，1-哌嗪-(2-呋喃)甲酮盐酸盐替代1-哌嗪-(2-噻吩)甲酮盐酸盐，+ 1产率：42.5％，EI-MS m/z 353([M])，H-NMR(CDCl3)δ1.36(m，2H)，1.76(m，2H)，2.51(t，
4H)，3.01(t，2H)，3.34(t，4H)，4.16(t，2H)，6.83(d，1H)，7.17～ 7.27(m，3H)，7.51(d，2H)，
7.79(d，2H)，8.19(d，1H)。

[0291] 实施例28

[0292] 2-(4-(2-(4-氯苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(3，5-二甲基苯基)乙酰胺

[0293]

[0294] (1)2-氯-N-(3，5-二甲基苯基)乙酰胺的制备

[0295] 3，5-二甲基苯胺(0.02mol)溶于DMF(40mL)，加入三乙胺(0.02mol)，滴加氯乙酰氯(0.024mol)的DMF溶液，氮气保护下室温搅拌2h，加水(160mL)，过滤，红外灯下烘干得淡黄色固体3.16g，产率：80％。

[0296] (2)4-(2-(1-哌嗪)乙氧基)氯苯的制备

[0297] 按实施例11中步骤(2)方法制备，以4-(2-溴乙氧基)氯苯替代2-溴乙氧基苯，产率：31％。

[0298] (3)标题化合物的制备

[0299] 按实施例11中步骤(3)方法制备，4-(2-(1-哌嗪)乙氧基)氯苯替代1-(2-苯氧乙基)哌嗪二盐酸盐，2-氯-N-(3，5-二甲基苯基)乙酰胺替代2-氯-N-(2-噻唑)-乙+ 1酰胺，产率：48％，EI-MS m/z402([M])，H-NMR(CDCl3)δ2.34(s，6H)，2.51(s，8H)，2.76(t，
2H)，3.34(s，2H)，4.11(t，2H)，7.03(d，2H)，7.09(t，2H)，7.23(s，1H)，7.35-7.38(m，4H)。

[0300] 实施例29

[0301] 2-(4-(4-(4-氯苯氧基)丁基)哌嗪-1-基)-N-(4-异丙基苯基)乙酰胺

[0302]

[0303] (1)2-氯-N-(4-异丙基苯基)乙酰胺的制备

[0304] 4-异丙基苯胺(0.02mol)溶于DMF(40mL)，加入三乙胺(0.02mol)，滴加氯乙酰氯(0.024mol)的DMF溶液，氮气保护下室温搅拌2h，加水(160mL)，过滤，红外灯下烘干得淡黄色固体3.05g，产率：72％。

[0305] (2)4-(2-(1-哌嗪)丁氧基)氯苯的制备

[0306] 按实施例11中步骤(2)方法制备，以4-(2-溴丁氧基)氯苯替代2-溴乙氧基苯，产率：34％。

[0307] (3)标题化合物的制备

[0308] 按实施例11中步骤(3)方法制备，4-(2-(1-哌嗪)丁氧基)氯苯替代1-(2-苯氧乙基)哌嗪二盐酸盐，2-氯-N-(4-异丙基苯基)乙酰胺替代2-氯-N-(2-噻唑)-乙+ 1
酰胺，产率：43％，EI-MS m/z444([M])，H-NMR(CDCl3)δ1.21(s，6H)，1.36(q，2H)，1.76(q，
2H)，2.35(s，8H)，2.87(q，1H)，3.01(t，2H)，3.34(s，2H)，4.06(t，2H)，7.03(d，2H)，7.23 ～
7.28(t，3H)，7.35-7.38(m，4H)，7.45(d，2H)，7.89(d，2H)。

[0309] 实施例30

[0310] 2-(4-(4-(2，4-二甲基苯氧基)丁基)哌嗪-1-基)-N-(1H-咪唑-2-基)乙酰胺[0311]

[0312] (1)2-氯-N-(1H-咪唑-2-基)乙酰胺的制备

[0313] 2-氨基咪唑(0.02mol)溶于DMF(40mL)，加入三乙胺(0.02mol)，滴加氯乙酰氯(0.024mol)的DMF溶液，氮气保护下室温搅拌2h，加水(160mL)，过滤，红外灯下烘干得淡黄色固体2.23g，产率：70％。

[0314] (2)1-(4-(2，4-二甲基苯氧基)丁基)哌嗪的制备

[0315] 按实施例11中步骤(2)方法制备，以1-(3-溴丁氧基)-2，4-二甲基苯替代2-溴乙氧基苯，产率：51％。

[0316] (3)标题化合物的制备

[0317] 按实施例11中步骤(3)方法制备1-(4-(2，4-二甲基苯氧基)丁基)哌嗪替代1-(2-苯氧乙基)哌嗪二盐酸盐，2-氯-N-(1H-咪唑-2-基)乙酰胺替代2-氯-N-(2-噻+ 1
唑)-乙酰胺，产率：47％，EI-MSm/z 385([M])，H-NMR(CDCl3)δ1.42(q，2H)，1.85(q，
2H)，2.15(s，3H)，2.34(s，3H)，3.11(t，2H)，3.29(s，2H)，4.15(t，2H)，6.75(d，1H)，6.93 ～
7.02(m，4H)，9.15(s，1H)。

[0318] 实施例31

[0319] N-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)-2-(4-(2-(4-氟苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酰胺

[0320]

[0321] (1)2-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)乙酰胺的制备

[0322] 2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶(0.02mol)溶于DMF(40mL)，加入三乙胺(0.02mol)，滴加氯乙酰氯(0.024mol)的DMF溶液，氮气保护下室温搅拌2h，加水(160mL)，过滤，红外灯下烘干得淡黄色固体3.28g，产率：60％。

[0323] (2)4-(2-(1-哌嗪)乙氧基)氟苯的制备

[0324] 按实施例11中步骤(2)方法制备，以4-(2-溴乙氧基)氟苯替代2-溴乙氧基苯，产率：31％。

[0325] (3)标题化合物的制备

[0326] 按实施例11中步骤(3)方法制备，4-(2-(1-哌嗪)乙氧基)氟苯替代1-(2-苯氧乙基)哌嗪二盐酸盐，2-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)乙酰胺替代2-氯-N-(2-噻+ 1唑)-乙酰胺，产率：48％，EI-MS m/z 461([M])，H-NMR(CDCl3)δ2.34(s，8H)，2.76(d，2H)，
3.29(d，2H)，4.11(d，2H)，7.09～7.13(m，4H)，8.06(s，1H)，8.99(s，1H)，9.15(s，1H)。