头孢匹胺钠粉针组合物及其制备方法

摘要

一种头孢匹胺无菌粉针组合物，该组合物中包含头孢匹胺晶体与无水碳酸钠，头孢匹胺晶体与无水碳酸钠的质量比为1∶0.17-1∶0.2，头孢匹胺晶体的X-射线粉末衍射中具有主要峰在7.25°±0.1°，10.04°±0.1°，11.51°±0.1°，12.04°±0.1°，15.67°±0.1°，17.65°±0.1°，19.28°±0.1°，22.52°±0.1°，22.84°±0.1°衍射角显示。头孢匹胺晶体水溶性有所提高，当与无水碳酸钠制备成无菌粉针时，无水碳酸钠的用量大大减少，且溶解速度比较快，即在很短的时间内全部溶解，方便了临床使用。

权利要求

1.一种头孢匹胺晶体，该晶体的X-射线粉末衍射中具有主要峰在7.25°±0.1°，

10.04°±0.1°，11.51°±0.1°，12.04°±0.1°，15.67°±0.1°，17.65°±0.1°，

19.28°±0.1°， 22.52°±0.1°，22.84°±0.1°衍射角显示。

2.一种头孢匹胺无菌粉针组合物，该组合物中包含头孢匹胺晶体与无水碳酸钠，头孢匹胺晶体与无水碳酸钠的质量比为1:0.17 - 1:0.2，头孢匹胺晶体的X-射线粉末衍射中具有主要峰在7.25°±0.1°，10.04°±0.1°，11.51°±0.1°，12.04°±0.1°，

15.67°±0.1°，17.65°±0.1°，19.28°±0.1°， 22.52°±0.1°，22.84°±0.1°衍射角显示。

3.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，头孢匹胺晶体与无水碳酸钠的质量比为1:0.175 - 1:0.18。

4.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述的头孢匹胺晶体的制备方法为：在室温条件下，将头孢匹胺溶解于二甲基甲酰胺和无水乙醇的混合溶剂中，然后将头孢匹胺溶液降温至-10 - -5℃，并在-10 - -5℃静置2-4小时，得到白色晶体，过滤，滤饼用丙酮洗涤3-4次，真空干燥后1-2小时，得到头孢匹胺晶体，其中二甲基甲酰胺和无水乙醇的体积比为10:1 – 15:1。

5.一种含有权利要求2-4任一项所述的头孢匹胺无菌粉针组合物的头孢匹胺无菌粉针。

6.一种权利要求5所述的头孢匹胺无菌粉针的制备方法，在无菌条件下，将处方量的头孢匹胺晶体与无水碳酸钠粉碎，然后将粉碎后的两种粉末按等比递加法混合均匀，所得原料转入无菌分装车间，按每支一定的有效成分精密计量分装，压盖，即得头孢匹胺粉针。

说明书

头孢匹胺钠粉针组合物及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种头孢类药物粉针组合物，具体涉及，一种头孢匹胺粉针组合物，以及该粉针的制备方法。

背景技术

[0002] 头孢匹胺钠(Cefpiramide Sodium)是半合成第三代头孢菌素类抗生素，具有抗菌谱广、抗菌活性强和对内酰胺酶稳定的特点。对许多革兰氏阳性球菌包括葡萄球菌、肠球菌有效，对革兰氏阴性杆菌和厌氧菌亦有效，其中对铜绿假单胞菌有较好的抗菌活性。头孢匹胺钠使用于敏感革兰阴性和阳性菌如大肠杆菌、变形杆菌属、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、流感杆菌、肺炎球菌、金葡球菌所致肺炎、急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、支气管扩张症并发感染、肾盂肾炎、膀胱炎、胆囊炎、胆管炎、腹膜炎、子宫附件炎等感染性疾病。

[0003] 头孢匹胺钠化学名称为：[6R-[6α，7β(R)]]-7-[[[[(4-羟基-6-甲基-3-吡啶基)羰基]-氨基]]-(4-羟基苯基)乙酰]氨基-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸钠，化学结构式为：

[0004]

[0005] 目前，头孢匹胺钠的制备方法有多种，专利申请号为200410027956.7公开了一种头孢匹胺钠的制备方法，该方法将头孢匹胺酸用溶媒溶解，再加入转钠剂，转钠剂选自氢氧化钠、碳酸钠、异辛酸钠等，之后通过加入有机溶剂析出头孢匹胺钠晶体。专利申请号为200710051907.0公开的头孢匹胺钠的制备方法是将头孢匹胺酸与三乙胺、二乙胺或乙二胺转变为头孢匹胺酸铵盐，然后再与硫氰酸钠、异辛酸钠、醋酸钠等物质反应转变为钠盐而制得头孢匹胺钠。这两个专利的共同点都是将头孢匹胺钠从有机溶液中结晶出来。这种方法制备的头孢匹胺钠原料药再制得注射用头孢匹胺钠，其在水中的溶解速度慢，并且产品中会参杂有毒性的有机溶剂，注入人体是不利的，并且在结晶过程中使用大量的有机溶剂，对环境造成污染，对设备腐蚀性大。

发明内容

[0006] 本发明的一个目的是提供一种头孢匹胺晶体，该头孢匹胺晶体在水中的溶解性提高了。

[0007] 本发明的另一个目的是提供一种头孢匹胺无菌粉针组合物，其在水溶液中能够快速溶解，且稳定性好。

[0008] 本发明的最后一个目的是提供一种头孢匹胺无菌粉针的制备方法。

[0009] 一种头孢匹胺晶体，其X-射线粉末衍射中具有主要峰在7.25°±0.1°，10.04°±0.1°，11.51°±0.1°，12.04°±0.1°，15.67°±0.1°，17.65°±0.1°，
19.28°±0.1°，22.52°±0.1°，22.84°±0.1°衍射角显示。

[0010] 一种头孢匹胺无菌粉针组合物，该组合物中包含头孢匹胺晶体与无水碳酸钠，头孢匹胺晶体与无水碳酸钠的质量比为1∶0.17-1∶0.2，头孢匹胺晶体的X-射线粉末衍射中具有主要峰在7.25°±0.1°，10.04°±0.1°，11.51°±0.1°，12.04°±0.1°，15.67°±0.1°，17.65°±0.1°，19.28°±0.1°，22.52°±0.1°，22.84°±0.1°衍射角显示。

[0011] 优选的，头孢匹胺晶体与无水碳酸钠的质量比为1∶0.175-1∶0.18。

[0012] 所述的头孢匹胺晶体的制备方法为：在室温条件下，将头孢匹胺溶解于二甲基甲酰胺和无水乙醇的混合溶剂中，然后将头孢匹胺溶液降温至-10--5℃，并在-10--5℃静置2-4小时，得到白色晶体，过滤，滤饼用丙酮洗涤3-4次，真空干燥后1-2小时，得到头孢匹胺晶体，其中二甲基甲酰胺和无水乙醇的体积比为10∶1-15∶1。

[0013] 优选的，头孢匹胺溶液降温分阶段进行，先以速度为1-1.5℃/min的速度将头孢匹胺溶液降到5-10℃，然后再以0.5-0.7℃/min的速度将头孢匹胺溶液降到-10--5℃。

[0014] 一种含有上述头孢匹胺无菌粉针组合物的头孢匹胺无菌粉针。

[0015] 上述头孢匹胺无菌粉针的制备方法，在无菌条件下，将处方量的头孢匹胺晶体与无水碳酸钠粉碎，然后将粉碎后的两种粉末按等比递加法混合均匀，所得原料转入无菌分装车间，按每支一定的有效成分精密计量分装，压盖，即得头孢匹胺粉针。

[0016] 本发明提供的头孢匹胺无菌粉针组合物，头孢匹胺晶体与现有技术的头孢匹胺相比，其水溶性有所提高，在室温条件下，本发明的头孢匹胺晶体的溶解性能提高了。在当与无水碳酸钠制备成无菌粉针时，无水碳酸钠的用量大大减少，且溶解速度比较快，即在很短的时间内全部溶解，方便了临床使用。

附图说明

[0017] 图1本发明的头孢匹胺晶体的X-射线粉末衍射图

具体实施方式

[0018] 实施例1

[0019] 将2.5g头孢匹胺溶解于5ml的二甲基甲酰胺和无水乙醇的混合溶剂(二甲基甲酰胺和无水乙醇的体积比为10∶1)中，先以速度为1.5℃/min的速度将头孢匹胺溶液降到5℃，然后再以0.5℃/min的速度将头孢匹胺溶液降到-5℃，并在-5℃静置2小时，得到白色晶体，过滤，滤饼用丙酮洗涤3次，真空干燥后2小时，得到头孢匹胺晶体，经检测，所得头孢匹胺晶体中二甲基甲酰胺的含量低于0.075％。对所得头孢匹胺晶体进行X-射线粉末衍射(参见图1)，衍射峰在7.27°，10.0°，11.55°，12.01°，15.67°，17.65°，19.23°，22.50°，22.84°的衍射角显示。

[0020] 实施例2

[0021] 将2.5g头孢匹胺溶解于5ml的二甲基甲酰胺和无水乙醇的混合溶剂(二甲基甲酰胺和无水乙醇的体积比为12∶1)中，先以速度为1.0℃/min的速度将头孢匹胺溶液降到10℃，然后再以0.7℃/min的速度将头孢匹胺溶液降到-10℃，并在-10℃静置2小时，得到白色晶体，过滤，滤饼用丙酮洗涤3次，真空干燥后2小时，得到头孢匹胺晶体，经检测，所得头孢匹胺晶体中二甲基甲酰胺的含量低于0.075％。对所得头孢匹胺晶体进行X-射线粉末衍射和氢核磁共振分析，其结果与实施例1所得头孢匹胺晶体相吻合。

[0022] 实施例3

[0023] 将2.5g头孢匹胺溶解于5ml的二甲基甲酰胺和无水乙醇的混合溶剂(二甲基甲酰胺和无水乙醇的体积比为15∶1)中，先以速度为1.2℃/min的速度将头孢匹胺溶液降到5℃，然后再以0.5℃/min的速度将头孢匹胺溶液降到-7℃，并在-7℃静置1小时，得到白色晶体，过滤，滤饼用丙酮洗涤3次，真空干燥后1小时，得到头孢匹胺晶体，经检测，所得头孢匹胺晶体中二甲基甲酰胺的含量低于0.075％。对所得头孢匹胺晶体进行X-射线粉末衍射和氢核磁共振分析，其结果与实施例1所得头孢匹胺晶体相吻合。

[0024] 实施例4

[0025] 头孢匹胺无菌粉针处方(0.5g/瓶)：

[0026] 头孢匹胺晶体 500g

[0027] 无水碳酸钠 100g

[0028] 上述头孢匹胺晶体为实施例1的产品。

[0029] 制备方法：

[0030] 在无菌条件下，将处方量的头孢匹胺晶体与无水碳酸钠粉碎，然后将粉碎后的两种粉末按等比递加法混合均匀，所得原料转入无菌分装车间，按每支一定的有效成分精密计量分装，压盖，即得头孢匹胺粉针。

[0031] 实施例5

[0032] 头孢匹胺无菌粉针处方(0.5g/瓶)：

[0033] 头孢匹胺晶体 500g

[0034] 无水碳酸钠 90g

[0035] 上述头孢匹胺晶体为实施例1的产品。

[0036] 制备方法：

[0037] 在无菌条件下，将处方量的头孢匹胺晶体与无水碳酸钠粉碎，然后将粉碎后的两种粉末按等比递加法混合均匀，所得原料转入无菌分装车间，按每支一定的有效成分精密计量分装，压盖，即得头孢匹胺粉针。

[0038] 实施例6

[0039] 头孢匹胺无菌粉针处方(1.0g/瓶)：

[0040] 头孢匹胺晶体 1000g

[0041] 无水碳酸钠 170g

[0042] 上述头孢匹胺晶体为实施例1的产品。

[0043] 制备方法：

[0044] 在无菌条件下，将处方量的头孢匹胺晶体与无水碳酸钠粉碎，然后将粉碎后的两种粉末按等比递加法混合均匀，所得原料转入无菌分装车间，按每支一定的有效成分精密计量分装，压盖，即得头孢匹胺粉针。

[0045] 实施例7

[0046] 头孢匹胺无菌粉针处方(2.0g/瓶)：

[0047] 头孢匹胺晶体 2000g

[0048] 无水碳酸钠 380g

[0049] 上述头孢匹胺晶体为实施例2的产品。

[0050] 制备方法：

[0051] 在无菌条件下，将处方量的头孢匹胺晶体与无水碳酸钠粉碎，然后将粉碎后的两种粉末按等比递加法混合均匀，所得原料转入无菌分装车间，按每支一定的有效成分精密计量分装，压盖，即得头孢匹胺粉针。

[0052] 实验例1

[0053] 本实验例是对实施例4的头孢匹胺粉针分三批分别按照《中国药典2005版第二部加速试验方法，分别于1、2、3、6月末取样测定各项指标，试验结果见表1。

[0054] 表1头孢匹胺无菌粉针样品加速试验

[0055]

[0057] 发明人对实施例5、6、7的其他头孢匹胺无菌粉针也进行了上述加速试验，其结果与之相吻合。

[0058] 实验例2

[0059] 将本发明所制得的头孢匹胺无菌粉针(按照实施例4)进行溶解速度试验。

[0060] 溶解速度试验方法：头孢匹胺产品等质量取10瓶，按临床用药的溶解方法，分别注入10ml注射用水，将其在漩涡混合器上振摇。以溶解完全澄明为指标，计算溶解速度(见表2)。

[0061] 表2头孢匹胺无菌粉针在注射用水中的溶解速度

[0062]