一种治疗溃疡性结肠炎的制剂及其制备方法

摘要

一种治疗溃疡性结肠炎的制剂及其制备方法，旨在提供一种疗效确切、药物靶点明确、副作用小的治疗溃疡性结肠炎的制剂；其技术要点包括下述重量比的原料，槐花12～30％、地榆12～30％、地锦草12～30％、赤芍8～20％、毛冬青12～50％、五倍子6～18％。制备方法包括下述步骤：(1)按重量百分比称取原料，备用；(2)向称取的中药原料加水提取两次，合并提取液，滤过得滤液；(3)滤液浓缩至在60℃时相对密度为1.02～1.05的清膏，滤过，调pH值至6.5～8.5，加入乙醇溶解的防腐剂，混匀，加水调整至相应的体积，静置24小时，取上清液灌装，灭菌即得；属于中药制剂技术领域。

权利要求

1.一种治疗溃疡性结肠炎的制剂，其特征在于，是由下述重量百分比的中药原料制成的灌肠剂：槐花12～30%、地榆12～30%、地锦草12～30%、赤芍8～20%、毛冬青12～50%、五倍子6～18%。

2.根据权利要求1所述的一种治疗溃疡性结肠炎的制剂，其特征在于，各中药原料的重量百分比是：槐花15～22%、地榆15～22%、地锦草15～22%、赤芍10～17%、毛冬青

18～28%、五倍子8～15%。

3.根据权利要求1或2任一所述的一种治疗溃疡性结肠炎的制剂，其特征在于，所述的制剂中还含有防腐剂。

4.根据权利要求3所述的一种治疗溃疡性结肠炎的制剂，其特征在于，所述的防腐剂为羟苯乙酯、羟苯甲酯、羟苯丙酯、苯甲酸钠、苯甲酸钾、苯甲酸、苯扎溴铵、苯扎氯铵、三氯叔丁醇、醋酸氯己定的其中之一或它们的组合。

5.权利要求3所述的治疗溃疡性结肠炎的制剂的制备方法，其特征在于，依次包括下述步骤：（1）按重量百分比称取原料，备用；

（2）将称取的中药原料加水提取两次，合并提取液，滤过得滤液；

（3）滤液浓缩至在60℃时相对密度为1.02～1.05的清膏，滤过，调pH值至6.5～8.5，加入乙醇溶解的防腐剂，混匀，加水调整至中药原料重量1～2倍体积，静置24小时，取上清液，灌装，灭菌，即得。

6.根据权利要求5所述的治疗溃疡性结肠炎的制剂的制备方法，其特征在于，步骤（2）中第一次加入重量为中药原料总重量8倍的水，第2次加入重量为中药原料总重量6倍的水，每次提取1小时。

7.根据权利要求 6所述的治疗溃疡性结肠炎的制剂的制备方法，其特征在于，步骤（3）所述的pH值通过三乙醇胺、NaOH或HCl进行调节，并以缓冲溶液进行缓冲。

1.一种治疗溃疡性结肠炎的制剂，其特征在于，是由下述重量百分比的中药原料制成的灌肠剂：槐花12～30%、地榆12～30%、地锦草12～30%、赤芍8～20%、毛冬青12～50%、五倍子6～18%。

2.根据权利要求1所述的一种治疗溃疡性结肠炎的制剂，其特征在于，各中药原料的重量百分比是：槐花15～22%、地榆15～22%、地锦草15～22%、赤芍10～17%、毛冬青

18～28%、五倍子8～15%。

3.根据权利要求1或2任一所述的一种治疗溃疡性结肠炎的制剂，其特征在于，所述的制剂中还含有防腐剂。

4.根据权利要求3所述的一种治疗溃疡性结肠炎的制剂，其特征在于，所述的防腐剂为羟苯乙酯、羟苯甲酯、羟苯丙酯、苯甲酸钠、苯甲酸钾、苯甲酸、苯扎溴铵、苯扎氯铵、三氯叔丁醇、醋酸氯己定的其中之一或它们的组合。

5.权利要求3所述的治疗溃疡性结肠炎的制剂的制备方法，其特征在于，依次包括下述步骤：（1）按重量百分比称取原料，备用；

（2）将称取的中药原料加水提取两次，合并提取液，滤过得滤液；

（3）滤液浓缩至在60℃时相对密度为1.02～1.05的清膏，滤过，调pH值至6.5～8.5，加入乙醇溶解的防腐剂，混匀，加水调整至中药原料重量1～2倍体积，静置24小时，取上清液，灌装，灭菌，即得。

6.根据权利要求5所述的治疗溃疡性结肠炎的制剂的制备方法，其特征在于，步骤（2）中第一次加入重量为中药原料总重量8倍的水，第2次加入重量为中药原料总重量6倍的水，每次提取1小时。

7.根据权利要求6述的治疗溃疡性结肠炎的制剂的制备方法，其特征在于，步骤（3）所述的pH值通过三乙醇胺、NaOH或HCl进行调节，并以缓冲溶液进行缓冲。

说明书

一种治疗溃疡性结肠炎的制剂及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种制剂，具体的说，是一种治疗溃疡性结肠炎的制剂，属于中药制剂技术领域。

背景技术

[0002] 溃疡性结肠炎简称溃结，又称非特异性溃疡性结肠炎，是一种原因不明的直肠和结肠炎性疾病。临床表现为腹泻、粘液脓血便、腹痛、里急后重等。其病情轻重不一，病程长，常反复发作，发病可渐缓或突然发生，病程呈慢性经过，发作期和缓慢期交替。病变主要限于直肠、结肠黏膜及黏膜下层，呈连续性非节段性分布，病变部位以直肠和乙状结肠受累多见，偶见涉及回肠末端，国内江学良等学者通过对我国10218例溃疡性结肠炎患者的资料分析表明，我国的溃疡性结肠炎病变主要局限在直肠、乙状结肠、降结肠，通常称作为直肠乙状结肠炎，约有92.7％的病变在左半结肠(直肠乙状结肠炎占70.2％，左半结肠炎占22.5％)，全结肠炎仅占7.3％，远低于西方国家。本病可发生于任何年龄，多见于20～40岁的青壮年，男女发病率无明显的差异。随着人民生活水平的提高和饮食结构的变化，近20年尤其是近10年来，在亚洲的发病率明显增加，据2010年健康报援引在北京闭幕的174期Falk论坛上专家共识表明，我国溃疡性结肠炎的发病率已达约为11.6/10万，而且还在呈一直上升趋势。

[0003] 溃疡性结肠炎常常迁延不愈，反复发作，难以根除，是世界公认的难治性疾病，病人的工作质量和生活质量不可避免的受到影响。一般认为本病约80％为周期性发作，10％～15％的患者呈连续的慢性过程，剩下的5％～10％表现为急性发作，须进行紧急的外科手术治疗。病例研究表明，在本病发病后的18年里，只有1％的患者无复发。影响其预后的因素有：发作的严重程度、病程长短、发病年龄、严重的并发症、低血钾症、低蛋白血症、重度贫血症等。而慢性持续型，病程长且部位广泛者，易发生结肠癌。

[0004] 溃疡性结肠炎的病因和发病机制还不清楚，目前认为主要与免疫系统失常，遗传易感性，环境和精神等多种因素相关。临床上主要有药物治疗和手术治疗，西医对本病治疗的药物主要为氨基水杨酸类、肾上腺皮质激素类、免疫调节剂等。西医西药及手术治疗虽然在控制疾病、缓解病情方面具有优势，但因这些药物的毒副作用较大，长期滥用容易产生药物依赖性，常导致病情反复，且手术后遗症及并发症较多等缺点也存在。

[0005] 溃疡性结肠炎归属于祖国医学“腹痛”、“腹泻”、“肠风”、“脏毒”等范畴，中医采用辨证论治、随证化裁的诊疗特色，重视整体与局部的关系，扶正与祛邪相结合，临床中往往能收到治愈率高，不良反应小，不易复发的效果。我国第七次全国消化病学术会议(济南)提出中国的炎症性肠病“共识意见”中明确介绍并肯定了中医中药在炎症性肠病中的应用并提出了今后研究的方向，进一步重视了局部(直肠内)给药的疗效与优点。

[0006] 中药灌肠疗法治疗本病更是充分体现了中医药治疗的优势和特色，能使药物绕过肝肠循环，可以有效防止胃肠道酸碱和消化酶对药物的破坏，避免了口服给药的首过消除效应，由于疗效与病变部位的药物有效浓度密切相关，临床症状改善不等于病灶修复，故病灶的局部治疗在本病的治疗中起非常重要的作用，灌肠疗法可使药物能直达病所、在病变局部达到较高的药物浓度，药物充分接触病灶，能有效延长药物作用时间，从而能更好的发挥疗效，修复溃疡面；灌肠治疗还可改善局部血液循环，降低毛细血管的通透性，抑制渗出，减少分泌物对肠壁的恶性循环，建立药膜性保护层；药物经直肠黏膜吸收，对整体机能也起到调节作用，机体免疫力提高，也有利于巩固疗效；且灌肠疗法毒副作用小、见效快、患者易于接受，因而中药灌肠疗法在治疗本病中被临床医生普遍认同并广泛使用，备受临床医护人员的推崇。核素扫描证实灌肠治疗可弥散至结肠脾曲或更高，只要用量适当，体位合理，保证药物有足够覆盖面，对左半结肠炎非常有效。

[0007] 中药灌肠疗法虽然在临床广泛使用并被大量报道，疗效确切肯定，但目前临床使用的灌肠液多为临用配制，多为中药煎剂或中成药稀释剂，在药物的合理配伍、提取方法、药液的澄明度、黏度对疗效的影响方面缺乏必要的药剂学研究，更缺乏严格的质量控制标准；目前临床广泛使用的中药灌肠疗法还存在着无法单独操作、保留困难等缺陷，不太符合现代用药理念。

[0008] 迄今为止，临床上仍缺乏有效的治疗溃疡性结肠炎的中成药灌肠剂型，因此有必要在对临床有确切疗效的灌肠处方的基础上，加强对其在药学方面的研究，形成统一的新产品开发计划，提供更优质的市场流通品种。

[0009] 病人液体灌肠剂更有效

发明内容

[0010] 针对上述问题，本发明的目的在于提供一种疗效确切、副作用小的治疗溃疡性结肠炎的制剂，本发明还提供该制剂的制备方法。

[0011] 本发明的前一技术方案是这样的：一种治疗溃疡性结肠炎的灌肠制剂，是由下述重量百分比的中药原料制成的灌肠剂：槐花12～30％、地榆12～30％、地锦草12～30％、赤芍8～20％、毛冬青12～50％、五倍子6～18％。

[0012] 上述的一种治疗溃疡性结肠炎的制剂，各中药原料的重量百分比是：槐花15～22％、地榆15～22％、地锦草15～22％、赤芍10～17％、毛冬青18～28％、五倍子8～
15％。

[0013] 本发明的后一技术方案是这样：一种治疗溃疡性结肠炎的制剂的制备方法，依次包括下述步骤：

[0014] (1)按重量百分比称取原料，备用；

[0015] (2)将称取的中药原料加水提取两次，第一次加入重量为中药原料总重量8倍的水，第2次加入重量为中药原料总重量6倍的水，每次提取1小时，合并提取液，滤过得滤液。

[0016] (3)滤液浓缩至在60℃时相对密度为1.02～1.05的清膏，滤过，调pH值至6.5～8.5，加入乙醇溶解的防腐剂，混匀，加水调整至中药原料重量1～2倍体积，静置24小时，取上清液，灌装，灭菌，即得。

[0017] 上述的治疗溃疡性结肠炎的制剂的制备方法中，步骤(3)所述的pH值通过三乙醇胺、NaOH或HCl进行调节，并以缓冲溶液进行缓冲。

[0018] 上述的一种治疗溃疡性结肠炎的的制备方法中，步骤(3)所述的防腐剂为羟苯乙酯、羟苯甲酯、羟苯丙酯、苯甲酸钠、苯甲酸钾、苯甲酸、苯扎溴铵、苯扎氯铵、三氯叔丁醇、醋酸氯己定的其中之一或它们的组合。

[0019] 本发明的处方中选取地榆槐角丸处方中的主药槐花、地榆、赤芍，另配伍地锦草、毛冬青、五倍子而组方。方中槐花味苦性微寒，归大肠经，苦能燥湿，寒能清热，本品既能清热燥湿，又能凉血止血，两擅其功，切中病机，故为君药。地榆味苦、酸，性微寒，归大肠经，其性寒苦降，味涩收敛，既有凉血泄热止血之功，又有泻火解毒敛疮之效；地锦草味苦性辛、平，归肝、胃、大肠经，具有清热解毒利湿、止血活血之功，既能止血，又能活血，具有止血而不留瘀的优点，地锦草与地榆合用，能协同增强君药槐花清热凉血止血之功，故地榆、地锦草共为臣药。赤芍味苦性微寒，具有清热凉血、祛瘀止痛之功；毛冬青味微苦甘、性平、无毒，具有清热解毒、凉血活血之功；两者协助君药臣药，既可加强清热凉血止血之功，又有活血祛瘀之妙，故共为佐药。五倍子味酸涩、性寒，归肺、大肠经，具有涩肠止泻、解毒消肿、敛疮止血之功；可协助止血止泻、加快溃疡创面修复，故用为使药。

[0020] 诸药合用，针对溃疡性结肠炎湿热壅滞、血败肉腐之病机，共奏清热燥湿、凉血止血、敛疡生肌之效，通过灌肠方法使得药液快速直达病所，故可获良效。

[0021] 因此，本发明具有疗效确切、药物靶点明确、具有副作用小、治疗费用少、治疗后病情复发率低等优点，是一种安全、有效的治疗溃疡性结肠炎的制剂，具有临床意义。

具体实施方式

[0022] 下面结合实施例，进一步说明本发明灌肠剂。

[0023] 实施例1

[0024]

[0025] (1)称取槐花1500g、地榆1200g、地锦草1000g、赤芍1000g、毛冬青1500g、五倍子1000g，备用；

[0026] (2)药材加水提取两次，第一次加入中药原料总重量8倍水，第2次加入中药原料6倍水，每次提取1小时，合并提取液，滤过，得滤液。

[0027] (3)滤液浓缩至60℃时相对密度为1.02～1.05的清膏，滤过，调PH值至6.5～8.5，加入10倍量乙醇溶解的羟苯乙酯100g，混匀，加无菌纯化水调整至100000ml，静置24小时，取上清液，灌装1000瓶，灭菌，即得。

[0028] 为增强灌肠制剂的贮存稳定性，还可以在制剂加入灌肠剂常用的表面活性剂、黏度调节剂、抗氧剂、金属离子络合剂等。

[0029] 本发明所使用的防腐剂为本领域常规使用的防腐剂，如：羟苯乙酯、羟苯甲酯、羟苯丙酯、苯甲酸钠、苯甲酸钾、苯甲酸、苯扎溴铵、苯扎氯铵、三氯叔丁醇、醋酸氯己定等，均可单独使用或组合使用，具体用量应根据每种防腐剂的性能决定，以满足制剂的储存要求。

[0030] 实施例2

[0031]

[0032] 制备方法同实施例1。

[0033] 实施例3

[0034]

[0035]

[0036] 制备方法同实施例1。

[0037] 实施例4

[0038]

[0039] 制备方法同实施例1。

[0040] 实施例5

[0041]

[0042] 制备方法同实施例1。

[0043] 实施例6：对冰醋酸致溃疡性直肠炎豚鼠的影响

[0044] 豚鼠：广东省医学实验动物中心提供，符合SPF级标准。

[0045] 豚鼠溃疡性结肠炎模型的建立：豚鼠65只，雌雄兼备，体重约400g。随机选取10只作为空白对照组，不做任何处理。其余55只禁食24h，以2％戊巴比妥钠溶液作腹腔麻醉(30mg/kg)，并作肠腔清粪，制备0.3cm×0.3cm棉花纸浸沾10％冰醋酸，用小血管钳由肛门送人直肠内2cm处。豚鼠苏醒后喂食饮水。间隔2d重复进行，连续3次。造模后可观察到豚鼠出现精神欠佳，活动量少、进食量减少、体重下降、大便稀薄伴有血性分泌物及大便次数增多等表现。

[0046] 动物分组：选取造模成功的50只豚鼠随机分为模型组、本发明灌肠剂低、中、高剂量组、阳性药物对照组，每组10只，雌雄各半。不作任何处理的10只豚鼠为空白组。

[0047] 给药：低(3.25g/kg)、中(6.50g/kg)、高剂量组(13.00g/kg)豚鼠分别给予相应浓度的本发明灌肠剂，阳性药物对照组给予结肠宁(0.4g/kg)，豚鼠保留灌肠每日1次，连续给药4周。模型组豚鼠用注射器由肛门缓慢注入等体积的生理盐水注射液，空白组不做任何处理。各组豚鼠均于30天后处死。

[0048] 观察项目及结果：

[0049] 1.一般情况观察

[0050] 实验动物无异常死亡，模型组、本发明灌肠剂低、中、高剂量组、阳性药物对照组动物均出现精神欠佳，毛发光泽欠佳、活动量少、进食量减少、大便稀薄伴有血性分泌物及大便次数增多等表现，尤以模型组明显，药物组和阳性组以上症状轻于模型组，体重情况见下表1。

[0051] 表1制剂对溃疡性直肠炎豚鼠的体重影响

[0052]

[0053] 注：与空白组比较，*p＜0.05，**p＜0.01；与模型组比较：#p＜0.05，##p＜0.01。

[0054] 2.形态及组织学观察

[0055] 空白组：肉眼见直肠皱壁规整、血管纹理清晰，未见糜烂及溃疡。显微镜下可见肠粘膜上皮完整连续，腺体结构排列规则，结构清楚，肌层无异常。

[0056] 模型组：肉眼见直肠黏膜明显的充血、水肿、出血灶及多个糜烂及溃疡面。镜下可见肠粘膜上皮受损，腺体破坏或坏死，排列紊乱，粘膜及粘膜下有大量急慢性炎细胞浸润，杯状细胞减少，部分直肠组织有不规则大小溃疡形成。

[0057] 阳性药物对照组：肉眼可见结肠皱壁规整，黏膜轻度充血水肿，未见糜烂及溃疡面。镜下可见大多组织无溃疡，肠粘膜上皮大部分较完整连续，腺体修复，排列较规则，粘膜及粘膜下有少量急慢性炎细胞浸润。

[0058] 愈疡膜高剂量组：肉眼可见结肠皱壁规整，黏膜轻度充血水肿，未见糜烂及溃疡面，镜下可见组织无溃疡，肠粘膜上皮完整连续，腺体修复，排列较规则，结构较清楚，杯状细胞增多，粘膜及粘膜下未见急慢性炎细胞浸润。低、中剂量组肉眼所见直肠黏膜轻中度充血、水肿、偶见糜烂及溃疡面，镜下可见部分腺体破坏，及急慢性炎性细胞浸润。三剂量组呈明显的量效关系。

[0059] 可见，本发明的中药灌肠剂，具有显著促进冰醋酸致豚鼠直肠溃疡愈合的作用。

[0060] 实施例7：对大鼠直肠运动影响试验

[0061] 大鼠50只，250g左右，雌雄各半，由广东省医学实验动物中心提供，符合SPF级标准。将大鼠分为5组，本发明灌肠剂低(4.35g/kg)、中(8.70g/kg)、高剂量组(17.40g/kg)、阳性对照组(结肠宁：0.5g/kg)、空白组，每组10只。实验前12h动物禁食不禁水，实验当日腹腔注射50mg/kg戊巴比妥钠麻醉，腹中线切口由塑料导管向结肠内推注含炭末的各受试液；对照组给予等体积的炭末生理盐水。给药10min后将结肠由肛门到盲肠端剪下，放在用水湿润的小板上，仔细分离肠系膜，并将结肠摆直，用直尺测量结肠总长度和墨汁推进距离，计算炭末推进百分率，结果见表2。本发明灌肠剂对大鼠直肠运动有明显的作用，墨汁推进速度快，与空白对照组比较有非常显著性差异(P＜0.01)。

[0062]

[0063] 表2对大鼠直肠运动的影响(X±S，n＝10)

[0064]

[0065] 注：与空白对照组比较，*p＜0.05，**p＜0.01.

[0066] 实施例8：临床试验研究

[0067] 1.诊断标准

[0068] 研究对象为2011年1月-2011年6月于广州中医医院炎性肠病门诊病人，根据2007年中华医学会消化病学分会推荐的溃疡性结肠炎(UC)诊断标准(见附件1)诊断为轻中度UC的患者。同时符合以下条件：①病变位于距肛门15cm以内的直肠；②血便临床评分＞2分(血便临床评分＝血便频率分值+血便量分值(O～8分)，见附件2)。

[0069] 2.分组和治疗方案

[0070] 选择符合诊断标准的患者50例，对照组24例，男女分别12例；治疗组为26例，男女分别13例。年龄为18～60岁。两组患者在性别、年龄、病程、病情等方面均无明显差异，具有可比性。采用随机对照研究方案，对照组给予结肠宁5g，溶于100ml温开水，灌肠；治疗组以本发明灌肠剂100ml，每日早晚一次保留灌肠，治疗期间不合并使用其他任何药物。两组疗程均为4周。

[0071] 3.疗效评定

[0072] 对完成4周疗程者进行临床、内镜评估以评定疗效和安全性。

[0073] 3.1临床评估：分别于治疗前以及治疗和随访过程中检测粪常规和粪便隐血试验(人血红蛋白抗体检测)。计算两组治疗前和治疗第4周末血便临床评分，按以下标准判断临床疗效。完全缓解：血便临床评分为0分且最后1周3次粪便隐血试验均阴性：显效：血便临床评分较治疗前减少≥2分，且总分为2分；有效：血便临床评分较治疗前减少≥2分，但总分＞2分：无效：血便临床评分较治疗前减少＜2分；恶化：血便临床评分较治疗前增加。总有效率＝(完全缓解+显效+有效例数)/总例数×100％。

[0074] 表3临床疗效

[0075]

[0076] 3.2内镜评估：分别于治疗前和治疗第4周末行结肠镜检查，计算内镜和组织学评分并判断疗效。

[0077] 表4内镜和组织学评分

[0078]

[0079] 纵观本发明灌肠剂，其组方配伍严谨，切中溃疡性结肠炎病机，充分体现清热燥湿、凉血止血、敛疡生肌治疗原则，药理学及临床预试验均表明其治疗溃疡性结肠炎具有起效快、安全、疗效确切的优点。

[0080] 附件1：2007年中华医学会消化病学分会推荐的溃疡性结肠炎(UC)诊断标准[0081] (1)临床表现

[0082] 有持续或反复发作的腹泻、黏液脓血便伴腹痛、里急后重和不同程度的全身症状。病程多在4-6周以上。可有关节、皮肤、眼、口及肝、胆等肠外表现。

[0083] (2)结肠镜检查

[0084] 病变多从直肠开始，呈连续性、弥漫性分布，表现为：①黏膜血管纹理模糊、紊乱、充血、水肿、易脆、出血及脓性分泌物附着。亦常见黏膜粗糙，呈细颗粒状；②病变明显处可见弥漫性多发糜烂或溃疡；③慢性病变者可见结肠袋囊变浅、变钝或消失，假息肉及桥形黏膜等。

[0085] (3)钡剂灌肠检查

[0086] 主要改变：①黏膜粗乱及(或)颗粒样改变；②肠管边缘呈锯齿状或毛刺样，肠壁有多发性小充盈缺损；③肠管短缩，袋囊消失呈铅管样。

[0087] (4)黏膜病理学检查有活动期与缓解期的不同表现

[0088] A.活动期

[0089] ①固有膜内弥漫性、慢性炎细胞及中性粒细胞、嗜酸性粒细胞浸润；②隐窝急性炎细胞浸润，尤其上皮细胞间中性粒细胞浸润、隐窝炎，甚至形成隐窝脓肿，可有脓肿溃入固有膜；③隐窝上皮增生，杯状细胞减少；(4)可见黏膜表层糜烂，溃疡形成，肉芽组织增生。

[0090] B.缓解期

[0091] ①中性粒细胞消失，慢性炎细胞减少；②隐窝大小形态不规则，排列紊乱。③腺上