一种阿托伐他汀钙片剂

摘要

本发明涉及一种治疗高血脂症的阿托伐他汀钙片剂，属于西药制剂技术领域。所述的片剂，其中阿托伐他汀钙、填充剂、崩解剂和润滑剂的重量比为1：8-15：0.5-1.5：0.1-0.3。本发明的片剂质量稳定，崩解和溶出迅速，生物利用度高，片子硬度适中，制备工艺简单。

权利要求

1.一种阿托伐他汀钙片剂，其特征在于：包含阿托伐他汀钙、填充剂、崩解剂和润滑剂，按重量计，阿托伐他汀钙∶填充剂∶崩解剂∶润滑剂=1∶8-15∶0.5-1.5∶0.1-0.3；

其中，所述的填充剂选自糖粉和微晶纤维素的混合物，或糖粉和环糊精的混合物；所述的崩解剂选自交联聚维酮和低取代羟丙基纤维素的混合物；所述的润滑剂选自硬脂酸镁。

2.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙片剂，其特征在于：由阿托伐他汀钙、填充剂、崩解剂、润滑剂和矫味剂组成，所述的矫味剂选自以下的一种或多种：谷氨酸钠、橙子香精、椰子香精、牛奶香精、青苹果香精和柠檬香精。

3.根据权利要求2所述的阿托伐他汀钙片剂，其特征在于：由如下重量份的组分组成：其中，所述的填充剂为糖粉和微晶纤维素的混合物或糖粉和环糊精的混合物，所述的崩解剂为交联聚维酮和低取代羟丙基纤维素的混合物。

说明书

一种阿托伐他汀钙片剂

技术领域

[0001] 本发明属于西药制剂技术领域，特别涉及一种治疗高血脂症的阿托伐他汀钙片剂。

背景技术

[0002] 随着生命科学的不断发展，人们普遍认识到胆固醇、脂肪等含量过高是发生心血管疾病的基本病因，高血脂是发生冠心病及高血压的主要危险因素。因此，研究人员开始把血脂调节药的开发作为防治心血管疾病的重点。自20世纪80年代末起，降血脂药物大量推出，其中他汀类药物受到人们好评，其临床疗效之佳是其它各类调节血脂药物所不能相比的。十多年来，几个国际大规模冠心病防治试验的完成，证实他汀类药物可以降低冠心病的发病率和死亡率，而且能使已经形成的动脉粥样硬化斑块发展减缓，甚至减退，从而打破了冠心病不可逆转的传统观念，由“他汀”引发的一场血脂革命正在全球兴起。目前，医药界对调脂药在防治心血管疾病方面的作用充满信心，调脂疗法将成为21世纪预防心血管疾病的主要方法。

[0003] 阿托伐他汀(Atorvastatin)是第三代他汀类调脂药，是一种全合成的羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，首次在美国以钙盐的形式上市，可有效降低纯合子和杂合子家族性高胆固醇血症、非家族性胆固醇血症以及混合型脂类代谢障碍患者血浆总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白及甘油三酯水平，同时不同程度地升高高密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白A1水平。

[0004] 一般情况下，阿托伐他汀钙是指阿托伐他汀的钙盐三水合物，其化学名称为：[R-(R′，R′)]-2-(4-氟苯基)-βδ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1-氢-吡咯-1-庚酸钙三水合物，结构式为：

[0005]

[0006] 阿托伐他汀钙的临床疗效确切、效果显著，然而该药具有较强的苦味，极微溶于水，而且稳定性差，对潮湿、热、光和酸性环境都高度敏感。尤其在酸性环境下，阿托伐他汀会降解成相应的内酯，降低药理活性。例如，CN1911209A(可快速崩解的阿托伐他汀钙片剂及其制备方法，公开日2007年02月14日)披露了一种快速崩解的阿托伐他汀钙片，由5-25％阿托伐他汀钙，45-55％崩解剂，1-5％矫味剂，25-50％填充剂和1-3％润滑剂组成。
其制备方法采用湿法制粒，且使用了大量的崩解剂，导致其制备的片剂稳定性较差，产生较多的有关物质，室温条件下长期储存过程时有关物质增加也相对较快。CN1630510A(药物形式的阿托伐他汀钙、其组合物和包含阿托伐他汀钙的药物配方，公开日2005年06月22日)披露了一种采用采用湿法制粒制备的阿托伐他汀钙片剂，并通过在添加碱性物质碳酸钙作为稳定剂，以保证制剂的稳定性，然而碳酸钙的加入会导致用药者出现便秘、胃肠胀气、消化不良和腹痛等不良反应。由此可见，在制备阿托伐他汀钙的片剂等固体口服剂型时，要从辅料筛选及工艺优化等方面考虑上述因素，从而制备出质量稳定且副作用小的制剂。

[0007] 目前临床上应用的基本上都是阿托伐他汀钙的片剂，由于片剂需要加压成型，因此很多上市片剂存在崩解迟缓、溶出缓慢、生物利用度较低等问题。为了解决这些问题，现有技术公开了将阿托伐他汀钙制备成分散片、口崩片等固体速释片剂，克服了崩解和溶出问题，然而却出现了如下问题：药片在运输的过程中易碎片，需要特殊包装材料进行包装，大幅度增加了药品的生产成本。例如，CN101791297A(阿托伐他汀钙口崩片及其制备方法，公开日2010年08月04日)披露了一种阿托伐他汀钙的口崩片处方与制备方法，其处方组成包括阿托伐他汀钙、苦味遮盖剂、填充剂、崩解剂、润滑剂等。制备获得的阿托伐他汀钙片剂的硬度仅为30-50N，运输时易碎片。

[0008] 综上所述，研究并开发一种质量稳定、崩解和溶出迅速、生物利用度高、片子硬度适中的阿托伐他汀钙片剂显得尤为迫切。

发明内容

[0009] 为了克服现有技术的不足，本发明通过大量试验对辅料筛选和工艺优化，提供了一种阿托伐他汀钙片剂。该片剂的质量稳定，崩解和溶出迅速，生物利用度高，片子硬度适中，制备工艺简单。

[0010] 本发明的目的是这样实现的：

[0011] 一种阿托伐他汀钙片剂，包含阿托伐他汀钙、填充剂、崩解剂和润滑剂。

[0012] 所述的阿托伐他汀钙片剂，其中阿托伐他汀钙、填充剂、崩解剂和润滑剂的重量比为1∶8-15∶0.5-1.5∶0.1-0.3。

[0013] 优选地，所述的填充剂选自以下的一种或多种：淀粉、乳糖、糖粉、甘露醇、糊精、环糊精、微晶纤维素和蔗糖。

[0014] 优选地，所述的崩解剂选自以下的一种或多种：羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉和低取代羟丙基纤维素。

[0015] 优选地，所述的润滑剂选自以下的一种或多种：硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶。

[0016] 进一步优选地，所述的阿托伐他汀钙片剂，由阿托伐他汀钙、填充剂、崩解剂、润滑剂和矫味剂组成，所述的矫味剂选自以下的一种或多种：谷氨酸钠、橙子香精、椰子香精、牛奶香精、青苹果香精和柠檬香精。

[0017] 进一步优选地，所述的填充剂选自以下的一种或多种：糖粉、环糊精和微晶纤维素。

[0018] 进一步优选地，所述的崩解剂选自交联聚维酮或/和低取代羟丙基纤维素。

[0019] 进一步优选地，所述的润滑剂为硬脂酸镁。

[0020] 最优选地，所述的阿托伐他汀钙片剂，由如下重量份的组分组成：

[0021]

[0022] 其中，所述的填充剂为糖粉和微晶纤维素的混合物或糖粉和环糊精的混合物，所述的崩解剂为交联聚维酮和低取代羟丙基纤维素的混合物。

[0023] 本发明的阿托伐他汀钙片剂可以按如下方法制备而成：

[0024] (1)称取上述处方量的原辅料，除润滑剂外，将所有原辅料混匀后进行第一次干法制粒，分别40目、80目过筛，收集40目-80目之间的干颗粒A。

[0025] (2)40目以上物料粉碎后和80目以下物料进行二次制粒，所得颗粒过筛，40目以上物料粉碎整粒，收集二次制粒后全部颗粒B。

[0026] (3)将制好的颗粒A、B和与润滑剂混合30min后，压片，片子硬度为50-60N。

[0027] 与现有技术相比，本发明涉及的阿托伐他汀钙片剂具有如下有益的技术效果：

[0028] (1)稳定性高。通过加速试验研究，本发明制备的阿托伐他汀钙片在加速6个月后，有关物质含量不超过0.70％，这表明其质量稳定，显著优于现有技术。

[0029] (2)崩解和溶出迅速。通过崩解时限和溶出度考察试验研究，本发明制备的阿托伐他汀钙片硬度达到50-60N，且在15～25℃水中，80s内全部崩解并通过2号筛；并且在pH1.2盐酸和水中的溶出度与市售片没有显著性差异。这表明本发明的片剂在具备较大硬度的同时崩解和溶出速度快，预示着生物利用度高。

[0030] (3)包装成本低。本发明制备的阿托伐他汀钙片的片子硬度达到50N以上，不易产生碎片，无须采用特殊包装材料，大大降低了包装成本。

[0031] (4)制备工艺简单。本发明筛选的阿托伐他汀钙片剂的处方可以采用干法制粒后直接压片，即可获得质量稳定、崩解和溶出迅速的片剂，适合工业化大生产。

具体实施方式

[0032] 以下通过实施例形式对本发明的上述内容再作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

[0033] 实施例1阿托伐他汀钙片剂的制备

[0034]

[0035] 制备工艺：

[0036] (1)称取上述处方量的原辅料，除硬脂酸镁外，将所有原辅料混匀后进行第一次干法制粒，分别40目、80目过筛，收集40目-80目之间的干颗粒A。

[0037] (2)40目以上物料粉碎后和80目以下物料进行二次制粒，所得颗粒过筛，40目以上物料粉碎整粒，收集二次制粒后全部颗粒B。

[0038] (3)将制好的颗粒A、B和与硬脂酸镁混合30min后，压片，片子硬度为50-60N。实施例2阿托伐他汀钙片剂的制备

[0039]

[0040] 制备工艺：

[0041] (1)称取上述处方量的原辅料，除硬脂酸镁外，将所有原辅料混匀后进行第一次干法制粒，分别40目、80目过筛，收集40目-80目之间的干颗粒A。

[0042] (2)40目以上物料粉碎后和80目以下物料进行二次制粒，所得颗粒过筛，40目以上物料粉碎整粒，收集二次制粒后全部颗粒B。

[0043] (3)将制好的颗粒A、B和与硬脂酸镁混合30min后，压片，片子硬度为50-60N。

[0044] 实施例3阿托伐他汀钙片剂的制备

[0045]

[0046]

[0047] 制备工艺：

[0048] (1)称取上述处方量的原辅料，除硬脂酸镁外，将所有原辅料混匀后进行第一次干法制粒，分别40目、80目过筛，收集40目-80目之间的干颗粒A。

[0049] (2)40目以上物料粉碎后和80目以下物料进行二次制粒，所得颗粒过筛，40目以上物料粉碎整粒，收集二次制粒后全部颗粒B。

[0050] (3)将制好的颗粒A、B和与硬脂酸镁混合30min后，压片，片子硬度为50-60N。

[0051] 实施例4阿托伐他汀钙片剂的制备

[0052]

[0053] 制备工艺：

[0054] (1)称取上述处方量的原辅料，除硬脂酸镁外，将所有原辅料混匀后进行第一次干法制粒，分别40目、80目过筛，收集40目-80目之间的干颗粒A。

[0055] (2)40目以上物料粉碎后和80目以下物料进行二次制粒，所得颗粒过筛，40目以上物料粉碎整粒，收集二次制粒后全部颗粒B。

[0056] (3)将制好的颗粒A、B和与硬脂酸镁混合30min后，压片，片子硬度为50-60N。实施例5阿托伐他汀钙片剂的稳定性研究

[0057] 将本发明实施例1-4制备的片剂(规格20mg)与CN1911209A实施例1制备的片剂(对照组)按市售包装分别放在加速条件下(温度40℃，相对湿度75％±5％)，进行稳定性考察6个月。

[0058] 有关物质检测方法按照高效液相色谱法(中国药典2010版附录VD)。其中，色谱条件与系统适应性试验：用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂，乙腈-0.05mol/L枸橼酸(50∶50)(用氨水调pH4.0)为流动相，检测波长244nm，理论塔板数按阿托伐他汀计不低于4000。测定法：取本品的细粉适量(约相当于C33H35FN2O512.5mg)，置25ml量瓶中，用乙腈-0.05mol/L枸橼酸(50∶50)(用氨水调pH7.4)超声使溶解，放冷，加上述溶剂稀释至刻度，摇匀，用0.45μm滤膜滤过，取续滤液作供试品溶液；精密量取供试品溶液3ml，置100ml量瓶中，加上述溶剂稀释至刻度，最对照品溶液；量取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰的峰高为记录仪满量程的25％，在精密量取供试品溶液与对照品溶液各20μl分别注入液相色谱仪，记录色谱图至阿托伐他汀峰保留时间的3倍，供试品溶液的色谱图中如显杂质峰，各杂质峰峰面积之和不得大于对照品溶液的主峰面积(3.0％)。通过加速试验考察后，阿托伐他汀钙片的有关物质的结果参见表1。

[0059] 表1加速试验后阿托伐他汀钙片的有关物质含量(％)

[0060]

[0061] 根据表1的试验结果可以看出，本发明制备的阿托伐他汀钙片在加速6个月后，有关物质含量不超过0.70％，这表明其质量稳定，显著优于现有技术。

[0062] 实施例6阿托伐他汀钙片剂的崩解时限和溶出度考察

[0063] (1)崩解时限的测定

[0064] 取本发明实施例1-4制备的阿托伐他汀钙片(规格20mg)6片，置250ml烧杯中，加15～25℃的水100ml，振摇3分钟，测定崩解时限。试验结果参见表2。

[0065] 表2阿托伐他汀钙片的崩解时限

[0066]

[0067]

[0068] 根据表2的试验结果可以看出，本发明制备的阿托伐他汀钙片硬度达到50-60N，且在15～25℃水中，80s内全部崩解并通过2号筛。这表明本发明的片剂在具备较大硬度的同时崩解迅速。

[0069] (2)溶出度的测定

[0070] 按照溶出度测定法(中国药典2010版二部附录XC第二法)测定。取本发明实施例1-4制备的阿托伐他汀钙片(规格20mg)和市售阿托伐他汀钙片(立普妥，规格20mg)各12片，分别以pH1.2盐酸、水为溶剂，转速为75转/分钟，依法操作，分别于5、10、15、30分钟取溶液适量滤过，作为供试品溶液；另精密称取阿托伐他汀钙对照品约25mg，置25ml量瓶中，加乙腈适量超声使溶解，并稀释至刻度，摇匀。精密量取1ml置100ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。分别取供试品溶液和对照品溶液，照中国药典2010.版(附录IVA)紫外-可见分光光度法，在241nm处测定吸光度，计算溶出度。试验结果见表3、表4。

[0071] 表3阿托伐他汀钙片在pH1.2盐酸中的溶出度

[0072]

[0073] 表4阿托伐他汀钙片在水中的溶出度

[0074]

[0075]