一种合成6-(4-甲基-3-戊烯基)-5,8-二氢-1,4-萘二酚的方法

摘要

本发明公开了一种合成6-(4-甲基-3-戊烯基)-5,8-二氢-1,4-萘二酚的方法，该方法以月桂烯与对苯醌为原料，以氯化锌为催化剂，在乙酸乙酯溶剂中，加热回流反应，结束后对产物进行洗涤纯化即可。与现有技术相比，本发明的合成6-(4-甲基-3-戊烯基)-5,8-二氢-1,4-萘二酚方法具有的突出优点包括：本发明以月桂烯和对苯醌为原料，采用价廉、性优的路易斯酸氯化锌为催化剂，乙酸乙酯为溶剂，合成6-(4-甲基-3-戊烯基)-5,8-二氢-1,4-萘二酚，该反应时间短，只需要10h，得率高，选择性强，操作简单，制备成本低，具有很好的实用性，能够产生很好的经济效益和社会效益。

权利要求

1.一种合成6-(4-甲基-3-戊烯基)-5,8-二氢-1,4-萘二酚的方法，其特征在于：称取对苯醌3.00g，n月桂烯：n对苯醌=1:1，将对苯醌溶于100mL乙酸乙酯溶剂中，加入对苯醌质量的15%的氯化锌催化剂，将催化剂与溶于乙酸乙酯的对苯醌一并加入已充氮气保护的三口烧瓶中，将量取好的月桂烯恒压滴液漏斗中，0.5h滴完，与温度计、冷凝管分别置于三口烧瓶上，开启冷凝水并搅拌；慢慢提高加热温度至体系开始回流，自开始回流时开始计时，反应温度80℃，反应10h，反应结束后用NaHCO3洗及水洗数次，所得粗产品采用柱层析纯化，淋洗剂为正己烷-乙酸乙酯4:1；产物得率81.6%。

说明书

一种合成6-(4-甲基-3-戊烯基)-5,8-二氢-1,4-萘二酚

的方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种药物中间体的合成方法，具体涉及一种合成6-(4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二氢-1，4-萘二酚的方法。

背景技术

[0002] 月桂烯，俗称香叶烯，又名7-甲基-3-亚甲基-1，6-辛二烯，无色或淡黄色油状液3
体，分子式C10H16，分子量136.24，密度(20℃)0.794g/cm，沸点165℃，难溶于水，溶于乙醇、乙醚、氯仿，能与大多数其它香料混合，具有令人愉快的、清淡的香脂气味。月桂烯具有三个双键，其中两个为共轭，性质不稳定，遇空气易聚合和被氧化，长时间存放会发生聚合反应，可加BHT抑制其活性。月桂烯主要作为合成香料及化工中间体的原料。月桂烯存在于月桂油(Bay oil)、马鞭草油(Verbena oil)、忽布油(Hop oil)等精油中，我国吉林的黄柏油含月桂烯高达80％。之。月桂烯在天然精油中含量很少，远不能满足合成香料工业的要求，现有的月桂烯主要采用热分解法合成，以β-蒎烯为原料，经热分解而得。

[0003] 对苯醌，分子式C6H4O2，含有非芳香性的六元环，是氢醌(对苯二酚)的氧化产物，具有多种反应活性：既表现出酮的性质，又可以表现出氧化性，还表现出烯的性质(可以发生加成反应，尤其是α，β-不饱和酮的典型反应)。对苯醌在强的无机酸或强碱存在下都不稳定，容易发生缩聚与分解等反应。对苯醌主要作为合成药物中间体及农药等的原料。 [0004] 在Angeles Castro等人合成萘酚类衍生物的研究中，选用三氟化硼乙醚做催化剂，选用乙醚或二氯甲烷作为溶剂，该反应时间长(24h)，选择性不高，合成的一般是萘醌类衍生物和萘二酚衍生物的混合物，催化剂三氟化硼-乙醚价格高且毒性较大，而且反应物得率较低，并且生成的萘醌类衍生物还要经进一步反应生成萘二酚衍生物，继而生成一系列的衍生物，成本较高，反应复杂。

发明内容

[0005] 发明目的：针对现有技术中的不足，本发明的目的是提供一种合成6-(4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二氢-1，4-萘二酚的方法，以降低合成成本、提高产品得率，易于生产和制备。

[0006] 技术方案：为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案为： [0007] 一种合成6-(4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二氢-1，4-萘二酚的方法，以月桂烯与对苯醌为原料，以氯化锌为催化剂，在乙酸乙酯溶剂中，加热回流反应，结束后对产物进行洗涤纯化即可；其反应式为：

[0008]

[0009] 上述的合成6-(4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二氢-1，4-萘二酚的方法，具体包括：在乙酸乙酯溶剂中溶解对苯醌，接着加入氯化锌，然后一并转入用氮气保护的反应容器中，向其中恒速滴加月桂烯，搅拌，加热至回流；控温80℃，反应10h；依次用NaHCO3洗和水洗数次，得粗品，采用柱层析纯化粗品，淋洗剂为正己烷-乙酸乙酯(4∶1)。

[0010] 有益效果：与现有技术相比，本发明的合成6-(4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二氢-1，4-萘二酚方法具有的突出优点包括：本发明以月桂烯和对苯醌为原料，采用价廉、性优的路易斯酸氯化锌为催化剂，乙酸乙酯为溶剂，合成6-(4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二氢-1，
4-萘二酚，该反应时间短，只需要10h，得率高，选择性强，操作简单，制备成本低，具有很好的实用性，能够产生很好的经济效益和社会效益。

具体实施方式

[0011] 下面结合具体实施例对本发明做进一步的解释。

[0012] 实施例1

[0013] 6-(4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二氢-1，4-萘二酚的合成：称取对苯醌3.00g(0.027mol)，n(月桂烯)∶n(对苯醌)＝1.1∶1，将对苯醌溶于100mL乙醚溶剂中，加入其质量的15％的催化剂，将催化剂与溶于乙醚的对苯醌一并加入已充氮气保护的三口烧瓶中，将量取好的月桂烯恒压滴液漏斗中，与温度计、冷凝管分别置于三口烧瓶上，开启冷凝水并搅拌。慢慢提高加热温度至体系开始回流，自开始回流时开始计时，反应10h。反应温度50℃，反应结束后用NaHCO3洗及水洗数次，所得粗产品采用柱层析纯化，淋洗剂为正己烷-乙酸乙酯(4∶1)。选用了几种廉价易得的Lewis酸催化剂：三氟化硼-乙醚溶液、无水三氯化铝、氯化锌进行 Diels-Alder反应，和空白(不加催化剂)实验相比，实验结果如表1所示。

[0014] 表1催化剂种类对产物得率的影响

[0015]

[0016] 由表1可以看出，三氟化硼-乙醚溶液、无水三氯化铝和氯化锌等Lewis酸对目标产物的合成均有催化作用，产物得率和空白实验相比有较大的提高。在Lewis酸催化下，Diels-Alder反应过程加快，在相同条件下，氯化锌的催化活性较好，产物得率达到64.0％，因此，对6-(4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二氢-1，4-萘二酚合成反应的研究采用氯化锌为催化剂。

[0017] 实施例2

[0018] 6-(4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二氢-1，4-萘二酚的合成方法同实施例1，不同在于：选用氯化锌作为催化剂，考察不同催化剂用量下对反应得率的影响，实验结果如表2所示。

[0019] 表2催化剂用量对产物得率的影响

[0020]

[0021] 由表2可知，随着催化剂用量的增加，目标产物得率呈上升趋势，并且在催化剂用量为0.45g，即为对苯醌质量的15％时，得率达到最大值64.0％。进一步加大催化剂的用量，目标产物得率相反有所减少。因此，适宜的催化剂用量为对苯醌质量的15.0％。 [0022] 实施例3

[0023] 6-(4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二氢-1，4-萘二酚的合成方法同实施例1，不同在于：催化剂为氯化锌，用量为对苯醌质量的15％，反应时间10h，考察不同反应溶剂对产物得率的影响，实验结果如表3所示。

[0024] 表3溶剂种类对产物得率的影响

[0025]

[0026] 由表3可知，反应在二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯和丙酮溶剂中均能生成目标产物。以甲苯为溶剂，合成的目标产物很少，可能由于溶剂效应对反应的影响， 在相同条件下，以乙醚和乙酸乙酯做溶剂，反应效果都比较好，目标产物得率分别达到64.0％和67.0％，综合经济和毒性角度，选用乙酸乙酯作为反应溶剂。

[0027] 实施例4

[0028] 6-(4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二氢-1，4-萘二酚的合成方法同实施例1，不同在于：催化剂为氯化锌，用量为对苯醌质量的15％，溶剂为乙酸乙酯，依次选取n(月桂烯)∶n(对苯醌)＝0.7∶1、0.9∶1、1∶1、1.1∶1、1.3∶1、1.5∶1，实验结果如表4所示。

[0029] 表4原料配比对产物得率的影响

[0030]

[0031] 由表4可知，随着月桂烯量的增加，目标产物的得率逐渐升高。当月桂烯与对苯醌的摩尔比为1∶1时，目标产物的得率达到最大，为70.0％。当月桂烯逐渐过量时，实验结果表明目标产物的得率趋于下降趋势，可能原因是月桂烯过量，在体系里绝对浓度增大，另外还有其他一些副反应发生。本实验的最佳原料配比为：n(月桂烯)∶n(对苯醌)＝1∶1。

[0032] 实施例5

[0033] 6-(4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二氢-1，4-萘二酚的合成方法同实施例1，不同在于：催化剂为氯化锌，用量为对苯醌质量的15％，n(月桂烯)∶n(对苯醌)＝1∶1，溶剂为乙酸乙酯，考察不同反应温度下产物得率的变化情况，实验结果如表5所示。 [0034] 表5反应温度对产物得率的影响

[0035]

[0036] 由表5可知，10℃时目标产物的得率较低，随着反应温度的升高，目标产物得率成直线上升趋势，在80℃，也就是在乙酸乙酯全回流的情况下，目标产物的得率是最高的，达到78.0％。一般来说温度越高，反应的活性越强，反应的转化率越高，在选择性一定的条件下，产物得率越高。

[0037] 实施例6

[0038] 6-(4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二氢-1，4-萘二酚的合成方法同实施例1，不同在于：催化剂为氯化锌，用量为对苯醌质量的15％，n(月桂烯)∶n(对苯醌)＝1∶1，溶剂为乙酸乙酯，反应温度80℃，考察不同的反应时间对产物得率的影响，实验结果如下表所示：

[0039] 表6反应时间对产物得率的影响

[0040]

[0041] 由表6可知，随着反应时间的增加，目标产物的得率逐渐增大，当反应时间达到10h时，目标产物的得率达到最大，为78.0％，随着反应时间的继续增加，目标产物得率相反呈下降趋势，本实验的最佳反应时间确定为10h。

[0042] 实施例7

[0043] 根据单因素实验的优选结果，对6-(4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二氢-1，2-萘二酚的合成反应条件，进行反应工艺条件的稳定性实验，共进行三次重复实验，试验方法为：称取对苯醌3.00g(0.027mol)，n(月桂烯)∶n(对苯醌)＝1∶1，将对苯醌溶于100mL乙酸乙酯溶剂中，加入其质量的15％的氯化锌催化剂，将催化剂与溶于乙酸乙酯的对苯醌一并加入已充氮气保护的三口烧瓶中，将量取好的月桂烯恒压滴液漏斗中，约0.5h滴完，与温度计、冷凝管分别置于三口烧瓶上，开启冷凝水并搅拌。慢慢提高加热温度至体系开始回流，自开始回流时开始计时，反应温度80℃，反应10h，反应结束后用NaHCO3洗及水洗数次，所得粗产品采用柱层析纯化，淋洗剂为正己烷-乙酸乙酯(4∶1)。计算产物得率，对产品进行鉴定。实验结果见表7。

[0044] 表7稳定性试验结果

[0045]

[0046] 由表7可以看出在适宜的工艺条件下，即月桂烯与对苯醌的摩尔比为1∶1，其中月桂烯(纯度为80％)4.69g(0.027mol)，对苯醌3.00g(0.027mol)；反应温度80℃；反应时间10h；催化剂为氯化锌，用量0.45g(即为对苯醌质量的15％)； 溶剂为乙酸乙酯，产物的得率都高于单因素实验中的得率，并且三次实验的误差很小，实验稳定性很好，由此判断出上述结论是合理可靠的，6-(4-甲基-3-戊烯基)-5，8-二氢-1，4萘二酚合成的平均得率是81.0％。

[0047] 对产物进行红外表征，在3250cm-1处有一宽峰，为酚羟基的伸缩振动v OH，-1 -11302cm 为酚羟基的面内变形振动δOH，1134cm 为酚羟基碳氧键伸缩振动vc-o，-1 -1 -1 -1 -1
1621cm 、1599cm 、1486cm 、1421cm 为苯环的骨架振动，1669cm 为苯环质子的面外变-1 -1 -1 -1
形振动的倍频及组合频，831cm 、800cm 为苯环质子的面外变形振动，2966cm 、2924cm 、-1
2870cm 为烷烃基团的伸缩振动。

[0048] 对产物进行气质联用分析，其中分子离子峰为m/z＝244，基峰为m/z＝175，该峰应为目标产物失去2-甲基-2丁烯而得到的，证明产物分子量为244。

[0049] 对产物进行1H NMRδ表征，数据如下：δ8.4765～8.4432(2H，苯环11、12号酚羟基的氢)；δ6.4421(2H，苯环上7、8号的氢)；δ5.5616(1H，10号上的氢)；
δ5.1286(1H，3号上的氢)；δ3.1191(2H，9号的两个氢)；δ3.0636～3.0475(2H，6号的两个氢)；δ2.1478～2.1072(4H，4、5号的氢的四个氢)；δ1.6524(1H，1号的三个氢)；δ1.5847(3H，2号的三个氢)；δ4.02，1.99，1.17分别为溶剂中乙酸乙酯中的氢；
δ3.3480，2.5012(溶剂DMSO中未被氘代的质子峰)。

[0050] 对产物进行熔点测定，使用X-6显微熔点测定仪，直接载玻片涂样分析，连续测定三次，结果如表8所示。可见，产物熔点在104.6～106.1℃，熔程1.5℃，结合GC分析结果，说明产物纯度较高。

[0051] 表8产物的熔点测定结果

[0052]