一种(s)-烯虫乙酯化合物的立体专一性合成方法

摘要

本发明涉及一种(s)-烯虫乙酯化合物的立体专一性合成方法。本方法以甾体皂甙元氧化降解废弃物中获得的手性合成子为原料，经过4步合成得到(s)-烯虫乙酯，本方法比之前文献报道的方法路线更短，产率高，条件温和，同时本发明提供的方法也进一步提高了甾体皂甙元降解废弃物的利用率。

权利要求

1.一种(s)-烯虫乙酯化合物的立体专一性合成方法，其特征是通过步骤1)～4)合成：

1）在非质子性溶剂中，在有机碱作用下，化合物2与亚磷酸三苯酯和液溴在－78℃至室温下反应1～3小时，得到化合物3；化合物2、亚磷酸三苯酯和液溴的摩尔比为1：1～

3：1～4；化合物2与有机碱的摩尔比为1：3～6；所述的有机碱为三乙胺或二异丙基乙基胺；

2）在1,3-丙二胺中，氢化钾作用下，化合物3在0℃至室温下反应2～6小时，得到化合物4；化合物3与氢化钾的摩尔比为1：1～5；

3）在非质子性溶剂中，化合物4与硼烷试剂在0℃至室温下反应3～8小时，然后在非质子性溶剂和水中，在0℃至室温下反应5～30分钟，得到化合物5；化合物4与硼烷试剂的摩尔比为1：1～3；所述的硼烷试剂为二溴硼烷二甲硫醚(Br2BH.SMe2)或邻苯二酚硼烷；

4）在非质子性溶剂和水中，钯催化剂催化下，在无机碱作用下，化合物5与烯醇磺酸酯

6在60℃至回流温度下反应16～24小时，得到化合物1；化合物5与钯催化剂的摩尔比为

1：0.01～0.5，化合物5与无机碱的摩尔比为1：1～3，化合物5烯醇磺酸酯6的摩尔比为

1：1～2；所述的无机碱为碳酸钠或碳酸钾，所述的钯催化剂为四(三苯基膦)钯、三（二亚苄基丙酮）二钯、三（二亚苄基丙酮）二钯氯仿加合物；

上述反应中，化合物1～5与烯醇磺酸酯6具有如下结构：

上述反应中，所述的非质子性溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、四氢呋喃或二氧六环。

说明书

一种(s)-烯虫乙酯化合物的立体专一性合成方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种(s)-烯虫乙酯化合物的立体专一性合成方法。本方法以甾体皂甙元氧化降解废弃物中获得的手性合成子为原料，经过4步反应立体专一性地合成得到(s)-烯虫乙酯，本方法比之前文献报道的方法路线更短，产率高，条件温和，同时本发明提供的方法也进一步提高了甾体皂甙元降解废弃物的利用率。技术背景

[0002] 昆虫生长调节剂(IGRs)是通过抑制昆虫生理发育，如抑制蜕皮、抑制新表皮形成、抑制取食等方式导致害虫死亡的一类药剂。由于其作用机理不同于以往作用于神经系统的传统杀虫剂，毒性低、污染少、对害虫天敌和有益生物影响小，有助于可持续农业的发展，有利于无公害绿色食品的生产，有益于人类的健康，因此被誉为“第三代农药”(有机化学，2004，10，1139)。

[0003] 烯虫乙酯(hydroprene，(E，E)-3，7，11-三甲基-2，4-十二二烯酸乙酯)是美国佐伊肯(Zoecon)生物制药公司开发的一种有效的具有保幼激素活性(保幼激素类似物，Juvenile Hormone Analog，简称JHA)的昆虫生长调节剂(Insect Growth Regulators，简称IGRs)，该药剂对烟芽夜蛾、埃及伊蚊、大蜡螟、黄粉甲、家蝇、蟑螂等均有良好的防治效果(J.Agric.Food Chem.1976，24，207)。该药剂还是美国目前唯一一种经登记许可在厨房、食品储藏室、医院和一些敏感部位使用的昆虫生长调节剂。

[0004]

[0005] 观察Hydroprene的结构，可以看到分子内存在两个双键和一个手性甲基。Henrick等通过仔细的构效关系研究表明，2E，4E构型的异构体活性远高于其它异构体，而(7S)-构型的异构体表现出比(7R)-构型异构体更高的活性(J.Agric.Food Chem.1976，
24，207；J.Agric.Food Chem.1978 26，542)。目前为止，关于(s)-烯虫乙酯的合成报道不多，1978年，Henrick等利用光学纯的(S)-香茅醇为原料，按照他们合成消旋体类似的方法，通过分离2E，4E构型的铵盐，成功合成了光学活性的(s)-烯虫乙酯(J.Agric.Food Chem.1978 26，542)。2001年，俄罗斯科学院的Kharisov等利用L-(-)-薄荷醇经过一定转化而得的(R)-孟烯酮为起始原料，经臭氧化断裂开环，再利用异丙基格氏试剂在Li2CuCl4催化下的偶联反应延长碳链得到二氢香茅醛，以9∶1的比例获得(s)-烯虫乙酯和(2Z，
4E)-异构体的混合物(Chem.Nat.Compd.2001，37，140)。

[0006] 田伟生小组在合理利用甾体皂甙元资源的研究中，利用了从甾体皂甙元氧化降解废弃物种获得的手性合成子为原料，合成得到了(s)-烯虫乙酯(CN200710044669.0)。但是目前为止，关于(s)-烯虫乙酯的合成策略都是构建C2-C3和C4-C5处双键，但这样的策略无法避免C2-C3位双键异构体的生成，从而导致产率下降。本发明要解决的问题就是在田伟生小组专利的基础上，设计一种新的合成路线避免位双键异构体的生成，提高(s)-烯虫乙酯合成的立体专一性。

发明内容

[0007] 本发明解决的技术方案是提供一种(s)-烯虫乙酯化合物的立体专一性合成方法。

[0008] 本发明所述的(s)-烯虫乙酯化合物的合成方法通过步骤1)～4)合成：

[0009]

[0010] 具体操作步骤如下：

[0011] 1)在非质子性溶剂中，在有机碱作用下，化合物2与亚磷酸三苯酯和液溴在-78℃至室温下反应1～3小时，得到化合物3；化合物2、亚磷酸三苯酯和液溴的摩尔比为1∶1～3∶1～4；化合物2与有机碱的摩尔比为1∶3～6；所述的有机碱为三乙胺或二异丙基乙基胺；

[0012] 2)在1，3-丙二胺中，氢化钾作用下，化合物3在0℃至室温下反应2～6小时，得到化合物4；化合物3与氢化钾的摩尔比为1∶1～5；

[0013] 3)在非质子性溶剂中，化合物4与硼烷试剂在0℃至室温下反应3～8小时，然后在非质子性溶剂和水中，在0℃至室温下反应5～30分钟，得到化合物5；化合物4与硼烷试剂的摩尔比为1∶1～3；所述的硼烷试剂为二溴硼烷二甲硫醚(Br2BH.SMe2)或邻苯二酚硼烷；

[0014] 4)在非质子性溶剂和水中，钯催化剂催化下，在无机碱作用下，化合物5与烯醇磺酸酯6在60℃至回流温度下反应16～24小时，得到化合物1；化合物5与钯催化剂的摩尔比为1∶0.01～0.5，化合物5与无机碱的摩尔比为1∶1～3，化合物5烯醇磺酸酯6的摩尔比为1∶1～2；所述的无机碱为碳酸钠或碳酸钾，所述的钯催化剂为四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)、三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿加合物(Pd2(dba)3.CHCl3)；上述反应中，烯醇磺酸酯6具有如下结构：

[0015]

[0016] 上述反应中，所述的非质子性溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、四氢呋喃或二氧六环。

[0017] 本发明通过Suzuki交叉偶联反应构建目标分子，大大减少了C2-C3位双键异构体的生成，提高了(s)-烯虫乙酯化合物的立体专一性，同时相比于田伟生小组专利，缩短了合成路线，同时产率也有所提高。

[0018] 具体实施方法

[0019] 通过以下具体实施方法将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。

[0020] 本发明的原料化合物2参照文献的方法合成(CN200710044669.0)。

[0021] 实施例1化合物3的合成

[0022]

[0023] 氩气保护条件下，取亚磷酸三苯酯(0.93mL，3.5mmol，1.5eq.)溶于20mL无水二氯甲烷中，在干冰/丙酮浴条件下滴加液溴(0.16mL，3.1mmol，1.3eq.)，滴加三乙胺(1mL，7.2mmol，3eq.)，滴加化合物2(0.4g，2.4mmol，1.0eq.)的2mL无水二氯甲烷溶液，滴完自然升至室温反应1.5小时，加入石油醚后过滤除去白色固体，减压旋去溶剂，再加入石油醚后滤除固体，如此反复至无固体析出为止，加入适量乙醚溶解，用1.2M盐酸洗1次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥后过滤，减压旋去溶剂，柱层析分离得到无色液体化合物
3(0.65g，产率88％)。

[0024] [α]D27+2.8(c 1.20，CHCl3)；

[0025] 1H NMR(CDCl3，400MHz，ppm)δ：5.70-5.67(t，1H，J＝6.0Hz)，2.47-2.31(m，2H)，1.59-1.10(m，10H)，0.90-0.86(m，9H)；

[0026] 13C NMR(CDCl3，100MHz，ppm)δ：46.8，43.4，39.4，37.1，35.2，32.1，28.1，24.8，22.8，22.7，19.7；IR(KBr)νmax：2954，2926，2869，1465，1383，1366，1158，768，669，600，
571cm-1；

[0027] MS(EI，m/z)：297，299([M-Me]+)，233([M-Br]+)；

[0028] 实施例2化合物3的合成

[0029]

[0030] 氩气保护条件下，取亚磷酸三苯酯(1.91mL，7.2mmol，3eq.)溶于20mL无水二氯甲烷中，在干冰/丙酮浴条件下滴加液溴(0.25mL，3.1mmol，2eq.)，滴加三乙胺(1.3mL，9.6mmol，4eq.)，滴加化合物2(0.4g，2.4mmol，1.0eq.)的2mL无水二氯甲烷溶液，滴完自然升至室温反应1小时，加入石油醚后过滤除去白色固体，减压旋去溶剂，再加入石油醚后滤除固体，如此反复至无固体析出为止，加入适量乙醚溶解，用1.2M盐酸洗1次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥后过滤，减压旋去溶剂，柱层析分离得到无色液体化合物3(0.64g，产率87％)。

[0031] 实施例3化合物3的合成

[0032]

[0033] 氩气保护条件下，取亚磷酸三苯酯(0.63mL，3.5mmol，1eq.)溶于20mL无水二氯甲烷中，在干冰/丙酮浴条件下滴加液溴(0.12mL，2.4mmol，1eq.)，滴加三乙胺(1mL，7.2mmol，3eq.)，滴加化合物2(0.4g，2.4mmol，1.0eq.)的2mL无水二氯甲烷溶液，滴完自然升至室温反应3小时，加入石油醚后过滤除去白色固体，减压旋去溶剂，再加入石油醚后滤除固体，如此反复至无固体析出为止，加入适量乙醚溶解，用1.2M盐酸洗1次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥后过滤，减压旋去溶剂，柱层析分离得到无色液体化合物3(0.62g，产率85％)。

[0034] 实施例4化合物3的合成

[0035]

[0036] 氩气保护条件下，取亚磷酸三苯酯(30.82mL，116mmol，4eq.)溶于200mL无水三氯甲烷中，在干冰/丙酮浴条件下滴加液溴(4.49mL，87mmol，3eq.)，滴加三乙胺(24mL，174mmol，6eq.)，滴加化合物2(5g，29mmol，1.0eq.)的20mL无水二氯甲烷溶液，滴完自然升至室温反应2.5小时，加入石油醚后过滤除去白色固体，减压旋去溶剂，再加入石油醚后滤除固体，如此反复至无固体析出为止，加入适量乙醚溶解，用1.2M盐酸洗1次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥后过滤，减压旋去溶剂，柱层析分离得到无色液体化合物3(8.08g，产率88％)。

[0037] 实施例5化合物3的合成

[0038]

[0039] 氩气保护条件下，取亚磷酸三苯酯(0.93mL，3.5mmol，1.5eq.)溶于20mL无水二氯甲烷中，在干冰/丙酮浴条件下滴加液溴(0.16mL，3.1mmol，1.3eq.)，滴加二异丙基乙胺(1.25mL，7.2mmol，3eq.)，滴加化合物2(0.4g，2.4mmol，1.0eq.)的2mL无水二氯甲烷溶液，滴完自然升至室温反应1.5小时，加入石油醚后过滤除去白色固体，减压旋去溶剂，再加入石油醚后滤除固体，如此反复至无固体析出为止，加入适量乙醚溶解，用1.2M盐酸洗1次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥后过滤，减压旋去溶剂，柱层析分离得到无色液体化合物3(0.62g，产率85％)。

[0040] 实施例6化合物4的合成

[0041]

[0042] 氩气保护下，取KH(25-35wt％在煤油中)(0.6g，＞3.8mmol，2.5eq.)，室温条件下，向其中缓慢滴加1，3-丙二胺(10mL)，搅拌反应1小时至体系透明；0℃下，向体系内滴加化合物3(0.48g，1.5mmol，1eq.)的5mL1，3-丙二胺溶液，滴完升至室温反应3小时，反应完毕，将反应体系倾入冰水浴中淬灭，乙醚萃取水相2次，合并有机相，1.2M盐酸洗1次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥后过滤，减压旋去溶剂，柱层析分离得到无色油状化合物4(0.23g，产率99％)。

[0043] 1H NMR(CDCl3，400MHz，ppm)δ：2.20-2.03(m，2H)，1.95-1.94(t，1H，J＝2.4Hz)，1.69-1.13(m，8H)，0.99-0.98(d，3H，J＝7.2Hz)，0.88-0.86(d，6H，J＝6.4Hz).[0044] 实施例7化合物4的合成

[0045]

[0046] 氩气保护下，取KH(25-35wt％在煤油中)(0.25g，＞1.6mmol，1eq.)，室温条件下，向其中缓慢滴加1，3-丙二胺(10mL)，搅拌反应0.5小时至体系透明；0℃下，向体系内滴加化合物3(0.5g，1.6mmol，1eq.)的5mL1，3-丙二胺溶液，滴完升至室温反应5小时，反应完毕，将反应体系倾入冰水浴中淬灭，乙醚萃取水相2次，合并有机相，1.2M盐酸洗1次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥后过滤，减压旋去溶剂，柱层析分离得到无色油状化合物4(0.23g，产率95％)。

[0047] 实施例8化合物4的合成

[0048]

[0049] 氩气保护下，取KH(25-35wt％在煤油中)(2g，＞6.4mmol，4eq.)，室温条件下，向其中缓慢滴加1，3-丙二胺(12mL)，搅拌反应1.5小时至体系透明；0℃下，向体系内滴加化合物3(1g，3.2mmol，1eq.)的10mL 1，3-丙二胺溶液，滴完升至室温反应3.5小时，反应完毕，将反应体系倾入冰水浴中淬灭，乙醚萃取水相2次，合并有机相，1.2M盐酸洗1次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥后过滤，减压旋去溶剂，柱层析分离得到无色油状化合物4(0.48g，产率98％)。

[0050] 实施例9化合物4的合成

[0051]

[0052] 氩气保护下，取KH(25-35wt％在煤油中)(5g，＞32mmol，5eq.)，室温条件下，向其中缓慢滴加1，3-丙二胺(25mL)，搅拌反应2小时至体系透明；0℃下，向体系内滴加化合物3(2g，6.4mmol，1eq.)的10mL1，3-丙二胺溶液，滴完升至室温反应4小时，反应完毕，将反应体系倾入冰水浴中淬灭，乙醚萃取水相2次，合并有机相，1.2M盐酸洗1次，饱和食盐水洗涤
1次，无水硫酸钠干燥后过滤，减压旋去溶剂，柱层析分离得到无色油状化合物4(0.93g，产率95％)。

[0053] 实施例10化合物5的合成

[0054]

[0055] 取化合物4(0.23g，1.5mmol)溶于1mL二氯甲烷，氩气保护、0℃条件下，逐滴滴加1M二溴硼烷二甲硫醚的二氯甲烷溶液(1.5mL，1.5mmol，1eq.)，滴完室温搅拌4小时；另取
5mL乙醚和2mL水，0℃条件下，滴加上述反应体系，室温搅拌15分钟，加入适量乙醚稀释，分液，有机相冰水洗1次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥后过滤，减压旋去溶剂得烯基硼酸化合物5粗品(0.27g)。

[0056] 实施例11化合物5的合成

[0057]

[0058] 取化合物4(0.5g，3.3mmol)溶于3mL二氯甲烷，氩气保护、0℃条件下，逐滴滴加1M二溴硼烷二甲硫醚的二氯甲烷溶液(6.6mL，6.6mmol，2eq.)，滴完室温搅拌5小时；另取7mL四氢呋喃和2mL水，0℃条件下，滴加上述反应体系，室温搅拌20分钟，加入适量四氢呋喃稀释，分液，有机相冰水洗1次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥后过滤，减压旋去溶剂得烯基硼酸化合物5粗品(0.64g)。

[0059] 实施例12化合物5的合成

[0060]

[0061] 取化合物4(0.5g，3.3mmol)溶于3mL二氯甲烷，氩气保护、0℃条件下，逐滴滴加1M二溴硼烷二甲硫醚的二氯甲烷溶液(9.9mL，9.9mmol，3eq.)，滴完室温搅拌3小时；另取7mL乙醚和2mL水，0℃条件下，滴加上述反应体系，室温搅拌10分钟，加入适量乙醚稀释，分液，有机相冰水洗1次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥后过滤，减压旋去溶剂得烯基硼酸化合物5粗品(0.65g)。

[0062] 实施例13化合物5的合成

[0063]

[0064] 取化合物4(5g，15mmol)溶于30mL二氯甲烷，氩气保护、0℃条件下，逐滴滴加1M二溴硼烷二甲硫醚的二氯甲烷溶液(15mL，15mmol，1eq.)，滴完室温搅拌8小时；另取50mL乙醚和10mL水，0℃条件下，滴加上述反应体系，室温搅拌30分钟，加入适量乙醚稀释，分液，有机相冰水洗1次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥后过滤，减压旋去溶剂得烯基硼酸化合物5粗品(6.3g)。

[0065] 实施例14化合物5的合成

[0066]

[0067] 取化合物4(0.6g，1.9mmol)溶于1mL二氯甲烷，氩气保护、0℃条件下，逐滴滴加1M邻苯二酚硼烷的二氯甲烷溶液(2.8mL，2.8mmol，1.5eq.)，滴完室温搅拌6小时；另取8mL四氢呋喃和3mL水，0℃条件下，滴加上述反应体系，室温搅拌15分钟，加入适量乙醚稀释，分液，有机相冰水洗1次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥后过滤，减压旋去溶剂得烯基硼酸化合物5粗品(0.77g)。

[0068] 实施例15化合物1的合成

[0069]

[0070] 氩气保护条件下，取碳酸钠(0.22g，2.1mmol，1.5eq)溶于0.8mL水(通氩气脱氧)，加化合物5(0.27g，1.4mmol，1eq.)、化合物6(0.36g，1.4mmol，1eq.)、3mL二氧六环(通氩气脱氧)和四(三苯基膦)钯(0.063g，0.05mmol，0.04eq.)，油浴加热至80℃反应20小时，冷却后加水稀释，乙醚萃取3次，有机相合并后饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥后过滤，减压旋去溶剂，柱层析分离得到无色油状液体化合物1(0.32g，产率79％)。

[0071] [α]D26+4.4(c 1.52，CHCl3)；ref.：[α]D26+3.79(c 1.21，MeOH)；

[0072] 1H NMR(CDCl3，400MHz，ppm)δ：6.15-6.05(m，2H)，5.69(s，1H)，4.19-4.14(q，2H，J ＝ 6.8Hz)，2.28(s，3H)，2.20-2.14(m，1H)，2.03-1.96(m，1H)，1.57-1.47(m，2H)，
1.32-1.23(m，6H)，1.17-1.08(m，3H)，0.88-0.86(m，9H)；

[0073] 实施例16化合物1的合成

[0074]

[0075] 氩气保护条件下，取碳酸钠(0.52g，5mmol，2eq)溶于1.2mL水(通氩气脱氧)，加化合物5(0.5g，2.5mmol，1eq.)、化合物6(1.31g，5mmol，2eq.)、5mL二氧六环(通氩气脱氧)和四(三苯基膦)钯(0.315g，0.25mmol，0.1eq.)，油浴加热至80℃反应16小时，冷却后加水稀释，乙醚萃取3次，有机相合并后饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥后过滤，减压旋去溶剂，柱层析分离得到无色油状液体化合物1(0.52g，产率78％)。

[0076] 实施例17化合物1的合成

[0077]

[0078] 氩气保护条件下，取碳酸钠(1.58g，15mmol，3eq)溶于5mL水(通氩气脱氧)，加化合物5(1g，5mmol，1eq.)、化合物6(1.31g，5mmol，1eq.)、10mL二氧六环(通氩气脱氧)和Pd2(dba)3(0.91g，1mmol，0.2eq.)，油浴加热至80℃反应16小时，冷却后加水稀释，乙醚萃取3次，有机相合并后饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥后过滤，减压旋去溶剂，柱层析分离得到无色油状液体化合物1(1.07g，产率80％)。

[0079] 实施例18化合物1的合成

[0080]