(2S，3aR，7aS)-八氢吲哚-2-甲酸苄酯的制备方法

摘要

本发明涉及一种药物中间体的制备方法，其目的是为了提供一种收率提高、步骤减少的(2S，3aR，7aS)-八氢吲哚-2-甲酸苄酯的制备方法。本发明包括：环己烯和氯胺-T在加入催化剂I2的条件下顺式加成；丙二酸二乙酯与顺式加成产物加热回流发生闭环反应，闭环反应产物水解；水解产物加热脱羧反应；脱羧产物进行硼氢化钠还原氯化反应；还原氯化产物加入三甲基氰硅烷发生取代反应；将浓盐酸和乙酸作为催化剂、在加热回流的条件下，对取代产物酸解；酸解产物与苯甲醇在强酸催化剂的作用下回流分水发生酯化反应；酯化产物利用拆分剂进一步纯化。

权利要求

1.一种（2S，3aR,7aS）－八氢吲哚－2－甲酸苄酯的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

（1）顺式加成反应：摩尔比为（2-3）：1的环己烯和氯胺-T在加入催化剂I2的条件下反应，其中：I2和环己烯的摩尔比为1：（35-40）；

（2）闭环水解反应：摩尔比为（1.2-1.5）：1的乙醇钠和丙二酸二乙酯加热回流

0.5-2h后，缓慢加入步骤（1）所得产物，其中：每100g步骤（1）所得产物需丙二酸二乙酯

0.55-0.7mol，继续加热回流13-18小时，所得产物在pH6.0-7.0的条件下水解、萃取、无水硫酸钠干燥；

（3）脱羧反应：在常用有机反应溶剂中加入NaCl，升温至140～145℃，搅拌0.5-1.5小时后，缓慢加入步骤（2）所得产物并保温15-20小时，其中NaCl与加入的步骤（2）所得产物的质量比为1：（4.5-5.5），抽滤；

（4）硼氢化钠还原氯化反应：用经分子筛干燥2-8小时的常用有机溶剂溶解步骤（3）所得产物，氮气保护下降温至-10～-5℃，保持温度，缓慢加入NaBH4后，缓慢滴入氯化亚砜，反应0.5-1.5h后减压蒸除溶剂得该步产物，其中：每100g步骤（3）所得产物需1.9-2.5mol的NaBH4，NaBH4和氯化亚砜的摩尔比为（6-7）：1；

（5）取代反应：在氮气保护下，向步骤（4）所得产物加入三甲基氰硅烷，降温至-10～-5℃，加入催化剂路易斯酸，保温3-4小时，其中：每100g步骤（4）所得产物需对应加入三甲基氰硅烷0.5-0.8mol，路易斯酸与三甲基氰硅烷的摩尔比为（0.4-0.6）：1；所述路易斯酸为四氯化锡或四氯化钛；

（6）酸解反应：将浓盐酸和乙酸作为催化剂、在加热回流的条件下，酸解步骤（5）所得产物，其中步骤（5）所得产物与浓盐酸、乙酸的质量体积比为1g：（3-4ml）：（2-3ml）；

（7）酯化反应：步骤（6）所得产物与苯甲醇在强酸催化剂的作用下回流分水反应15-20小时，其中：每100g步骤6所得产物需对应加入苯甲醇1.4-1.8mol，苯甲醇与强酸催化剂的摩尔比为（2-3）：1，减压蒸除溶剂后，加入异丙醚进行清洗、过滤、干燥，再加入二氯甲烷和环己烷的混合液体进行重结晶，边搅拌边升温至50～55℃，待溶液混合均匀后，降温至5-10℃，过滤，其中：加入的步骤（6）所得产物与二氯甲烷和环己烷的质量体积比为1g：（2-3ml）：（8-10ml）；滤渣中加入常用有机溶剂和水的混合液体，冰浴条件下调pH到9～10，分层，保留有机溶剂层，水层用有机溶剂萃取，合并所得有机溶剂，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂；所述强酸催化剂为一水合对甲苯磺酸或浓硫酸；

（8）产品旋光异构体的进一步纯化：自然室温下，第一次加入乙酸乙酯溶解步骤（7）所得产物，再在冰浴条件下加入左旋樟脑磺酸，其中左旋樟脑磺酸与步骤（7）所得产物的质量比为（1-1.5）:1，搅拌，过滤，得到固体；自然室温下，第二次加入乙酸乙酯溶解所得固体，加热回流悬浮，降温，过滤得白色针状晶体；白色针状晶体中加入常用有机溶剂和水的混合液体，冰浴条件下调pH到9～10，分层，保留有机溶剂层，水层用有机溶剂萃取，合并所得有机溶剂，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得浅黄色油状物；自然室温下，用丙酮溶解所得浅黄色油状物，酸化pH到1～2，待析出白色固体后过滤，干燥，其中：本步中加入的步骤（7）所得产物与第一次加入乙酸乙酯、第二次加入乙酸乙酯和丙酮的质量体积比为1g：（3-4ml）：（5-6.5ml）：（1-2ml）。

2.根据权利要求1所述的（2S，3aR,7aS）－八氢吲哚－2－甲酸苄酯的制备方法，其特征在于：步骤（7）中，所述常用有机溶剂和水的混合液体中，常用有机溶剂和水的体积比为2：（1-2），加入的步骤（6）所得产物与常用有机溶剂和水的混合液体的质量体积比为1g：（8-11ml）。

3.根据权利要求1或2所述的（2S，3aR,7aS）－八氢吲哚－2－甲酸苄酯的制备方法，其特征在于：步骤（8）中，所述常用有机溶剂和水的混合液体中，常用有机溶剂和水的体积比为2：（1-2），加入的步骤（7）所得产物与常用有机溶剂和水的混合液体的质量体积比为

1g：（17-18ml）。

说明书

(2S，3aR，7aS)-八氢吲哚-2-甲酸苄酯的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种药物中间体的制备方法。

背景技术

[0002] 心血管疾病是全球最严重的疾病之一，其发病率和死亡率已超过肿瘤疾病居世界第一位。近年来长效血管紧张素酶抑制剂群多普利因为其可治疗多种心血管疾病而引起广大研究人员的高度关注。该药具有疗效显著、作用时间长、副作用小等优点，近期还发现群多普利可有效改善血压正常病人的周围神经病变。(2S，3aR，7aS)-八氢吲哚-2-甲酸苄酯(结构式如下所示)是群多普利药物的关键中间体，经二步反应即可合成群多普利药物，其化学结构中具有三个手性中心，它的光学纯度直接影响成药群多普利的药理活性，它的手性合成与纯化是影响群多普利药物成功合成的关键之一。专利US4933361公开了一种以环己酮为原料，与丙烯晴加成后环合，经甲酸/甲酸钠还原、氯化、选择性氢化、脱氯、重排、拆分、酯化的制备方法，但选择性氢化反应剧烈，难以控制，且杂质不易分离，产品纯度难以保证。？公开了一种以环己烯为原料，与硝酸汞和乙腈加成，再与2-氯丙烯腈、硼氢化钠反应，在氢化钠作用下环合，酸性条件下脱去酰基及氰基，酯化，拆分的制备方法，但该方法虽然反应步骤较少，但使用了硝酸汞，不利于环保，还可能带入了顺式构型的杂质。

[0003]

[0004] (2S，3aR，7aS)-八氢吲哚-2-甲酸苄酯的合成国内很少报道，而且工艺路线仅停留在科研阶段，开发出适合工业化生产的工艺具有重要的应用创新意义。

发明内容

[0005] 本发明要解决的技术问题是提供一种收率提高、步骤减少的(2S，3aR，7aS)-八氢吲哚-2-甲酸苄酯的制备方法。

[0006] 一种(2S，3aR，7aS)-八氢吲哚-2-甲酸苄酯的制备方法，包括以下步骤：

[0007] (1)顺式加成反应：摩尔比为(2-3)∶1的环己烯和氯胺-T在加入催化剂I2的条件下反应，其中：I2和环己烷的摩尔比为1∶(35-40)，生成N-对甲苯磺酰环己烷吖丙啶，简称为化合物1，该步收率为100-105％，纯度为85％以上；

[0008]

[0009] (2)闭环水解反应：摩尔比为(1.2-1.5)∶1的乙醇钠和丙二酸二乙酯加热回流0.5-2h后，缓慢加入步骤(1)所得产物，其中：每100g步骤(1)所得产物需丙二酸二乙酯
0.55-0.7mol，继续加热回流13-18小时，所得产物在pH6.0-7.0的条件下水解、萃取、无水硫酸钠干燥，生成1-对甲苯磺酰基-3-羧基-(3aR，7aS)-八氢吲哚-2-酮，简称为化合物
2。丙二酸二乙酯在醇钠的作用下，很容易失去一个氢，形成碳负离子，而化合物1具有很高的亲电反应性能，两者发生反应，进而分子内酰基化反应闭环，在酸性条件下水解，生成化合物2。在此步反应中，由于进攻试剂的空间位阻较大，使得空间选择性较高，形成两个手性碳原子。该步收率为87％以上，纯度为64％以上。

[0010]

[0011] (3)脱羧反应：在常用有机反应溶剂中加入NaCl，升温至140～145℃，搅拌0.5-1.5小时后，缓慢加入步骤(2)所得产物并保温15-20小时，其中NaCl与加入的步骤(2)所得产物的质量比为1∶(4.5-5.5)，抽滤；化合物2经脱羧反应生成1-对甲苯磺酰基-(3aR，7aS)-八氢吲哚-2-酮，简称为化合物3。加入氯化钠，可以提高本步骤的稳定性。
该步收率为65％以上，纯度为94％以上。

[0012]

[0013] (4)硼氢化钠还原氯化反应：用经分子筛干燥2-8小时的常用有机溶剂溶解步骤(3)所得产物，氮气保护下降温至-10～-5℃，保持温度，缓慢加入NaBH4后，缓慢滴入氯化亚砜，反应0.5-1.5h后减压蒸除溶剂得该步产物，其中：每100g步骤(3)所得产物需1.9-2.5mol的NaBH4，NaBH4和氯化亚砜的摩尔比为(6-7)∶1；化合物3中的羰基在NaBH4和氯化亚砜的作用下，发生还原氯化反应，生成1-对甲苯磺酰基-(2S，3aR，7aS)-八氢吲哚-2-氯，简称为化合物4。此步反应中，由于反应物之间的空间位阻效应，使得进攻试剂从空间位阻较小的一侧进攻，从而具有立体选择性，形成了第三个手性碳原子。试剂的严格无水，有利于反应的进行，氯化亚砜的加入提高了还原剂硼氢化钠的反应活性，同时对还原后的羟基进行了氯化取代，有效促进了反应向正方向进行，提高了反应速度。该步收率为90％以上，纯度为85％以上。

[0014]

[0015] (5)取代反应：在氮气保护下，向步骤(4)所得产物加入三甲基氰硅烷，降温至-10～-5℃，加入催化剂路易斯酸，保温3-4小时，其中：每100g步骤(4)所得产物需对应加入三甲基氰硅烷0.5-0.8mol，路易斯酸与三甲基氰硅烷的摩尔比为(0.4-0.6)∶1；化合物4发生取代反应生成了1-对甲苯磺酰基-(2S，3aR，7aS)-八氢吲哚-2-氰基，简称为化合物5；化合物4中的-Cl被三甲基氰硅烷中的-CN取代了。该步收率为65％以上，纯度为94％以上。

[0016]

[0017] (6)酸解反应：将浓盐酸和乙酸作为催化剂、在加热回流的条件下，水解步骤(5)所得产物，其中步骤(5)所得产物与浓盐酸、乙酸的质量体积比为1g∶(3-4ml)∶(2-3ml)；生成(2S，3aR，7aS)-八氢吲哚-2-甲酸，简称为化合物6，化合物
5中的-CN发生水解反应生成羧基，对甲苯磺酰胺-ts发生水解生成胺；该步收率为74％以上，纯度为98％以上。

[0018]

[0019] (7)酯化反应：步骤(6)所得产物与苯甲醇在强酸催化剂的作用下回流分水发生酯化反应，其中：每100g步骤6所得产物需对应加入苯甲醇1.4-1.8mol，苯甲醇与强酸催化剂的摩尔比为(2-3)∶1，减压蒸除溶剂后，加入异丙醚进行清洗、过滤、干燥，再加入二氯甲烷和环己烷的混合液体进行重结晶，边搅拌边升温至50～55℃，待溶液混合均匀后，降温至5-10℃，过滤，其中：加入的步骤(6)所得产物与二氯甲烷、环己烷的质量体积比为1g∶(2-3ml)∶(8-10ml)；滤渣中加入常用有机溶剂和水的混合液体，冰浴条件下调pH到9～10，分层，保留有机溶剂层，水层用有机溶剂萃取，合并所得有机溶剂，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂；生成(2S，3aR，7aS)-八氢吲哚-2-甲酸苄酯，简称为化合物7；该步收率为73％以上，纯度为98％以上。

[0020]

[0021] (8)产品旋光异构体的进一步纯化：自然室温下，第一次加入乙酸乙酯溶解步骤(7)所得产物，再在冰浴条件下加入左旋樟脑磺酸，其中左旋樟脑磺酸与步骤(7)所得产物的质量比为(1-1.5)∶1，搅拌，过滤，得到固体；自然室温下，第二次加入乙酸乙酯溶解所得固体，加热回流悬浮，降温，过滤得白色针状晶体；白色针状晶体中中加入常用有机溶剂和水的混合液体，冰浴条件下调pH到9～10，分层，保留有机溶剂层，水层用有机溶剂萃取，合并所得有机溶剂，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得浅黄色油状物；自然室温下℃，用丙酮溶解所得浅黄色油状物，酸化pH到1～2，待析出白色固体后过滤，干燥，其中：本步中加入的步骤(7)所得产物与第一次加入乙酸乙酯、第二次加入乙酸乙酯和丙酮的质量体积比为1g∶(3-4ml)∶(5-6.5ml)∶(1-2ml)。尽管采用不对称合成，但产物中尚有一些混旋体，利用左旋樟脑磺酸作为拆分剂对步骤(7)所得产物进行结晶法拆分，从而获得高纯度的手性产品。本发明(2S，3aR，7aS)-八氢吲哚-2-甲酸苄酯的制备方法，其中所述路易斯酸包括四氯化锡或四氯化钛。该步收率为44％以上，纯度为99％以上。

[0022] 本发明(2S，3aR，7aS)-八氢吲哚-2-甲酸苄酯的制备方法，其中：步骤(5)中，所述路易斯酸包括四氯化锡或四氯化钛。

[0023] 本发明(2S，3aR，7aS)-八氢吲哚-2-甲酸苄酯的制备方法，其中：步骤(6)中，所述强酸催化剂包括一水合对甲苯磺酸或浓硫酸。

[0024] 本发明(2S，3aR，7aS)-八氢吲哚-2-甲酸苄酯的制备方法，其中：步骤(7)中，所述常用有机溶剂和水的混合液体中，常用有机溶剂和水的体积比为2∶(1-2)，加入的步骤(6)所得产物与常用有机溶剂和水的混合液体的质量体积比为1g∶(8-11ml)。

[0025] 本发明(2S，3aR，7aS)-八氢吲哚-2-甲酸苄酯的制备方法，其特征在于：步骤(8)中，所述常用有机溶剂和水的混合液体中，常用有机溶剂和水的体积比为2∶(1-2)，加入的步骤(7)所得产物与常用有机溶剂和水的混合液体的质量体积比为1g∶(17-18ml)。

[0026] 本发明步骤(1)-(8)中使用的常用有机溶剂，包括四氢呋喃(THF)、乙腈、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)或二氯甲烷，本发明中所述自然室温为15-30℃。

[0027] 本发明(2S，3aR，7aS)-八氢吲哚-2-甲酸苄酯的制备方法有以下优点：

[0028] 1、步骤(4)中1-对甲苯磺酰基-(3aR，7aS)-八氢吲哚-2-酮的还原采用了硼氢化钠为还原剂，克服了文献中使用二异丁基铝作为还原剂所带来的易燃易爆、价格昂贵的问题，并引入了第三个手性中心；

[0029] 2、将步骤(4)中所用的常用有机溶剂用分子筛干燥，使试剂严格无水，有利于反应的进行，氯化亚砜的加入提高了还原剂硼氢化钠的反应活性，同时对还原后的羟基进行了氯化取代，有效促进了反应向正方向进行，提高了反应速度，步骤(4)反应2个小时内结束，该步产品得率为90％以上，纯度为85％以上。

[0030] 3、合成工艺中所用溶剂均采用无毒溶剂，可回收套用；

[0031] 4、在步骤(8)产品旋光异构体的进一步纯化中，使用了左旋樟脑磺酸作为拆分剂，所得产品旋光性好，得率较高。

[0032] 下面结合附图对本发明作进一步说明。

附图说明

[0033] 图1为本发明(2S，3aR，7aS)-八氢吲哚-2-甲酸苄酯的制备方法的反应路线图；

具体实施方式

[0034] 实施例1

[0035] 1、顺式加成反应：

[0036] 氯胺-T(1.775mol)，环己烯(4.4mol)，I2(0.11mol)加入1491ml乙腈中，自然室1
温反应24小时，减压蒸除溶剂，得该步产物红色油状物453.5g，收率：102％，H NMR(CDCl3，
300MHz)δ(ppm)：1.16 ～ 1.26(m，2H)；1.33 ～ 1.45(m，2H)；2.42(s，3H)；2.96(s，2H)；
7.46～7.57(m，3H)；7.31(d，2H，J＝7.78Hz)；7.80(d，2H，J＝6.7Hz)；

[0037] 2、闭环水解反应：

[0038] 将丙二酸二乙酯(2.72mol)加入溶有乙醇钠(3.48mol)的四氢呋喃(1650ml)溶液中，加热回流45分钟，缓慢滴加步骤(1)所得产物(453.5g)的四氢呋喃(1767ml)溶液，回流反应15小时，降至室温，减压蒸除溶剂；加入乙酸乙酯溶解所得产物，加入1256ml水，搅拌溶解，用浓盐酸调pH至6～7进行反应，反应结束后进行分层，水层用乙酸乙酯萃取(200ml×3)，所得乙酸乙酯与有机层合并，用无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得红色油状物766.5g，收率：87％；

[0039] 3、脱羧反应：

[0040] 氯化钠(153.9g)加入4796ml DMSO中，升温至140～145℃，搅拌1小时，缓慢滴加步骤(2)所得产物(766.5g)的DMF(2179ml)溶液，保温反应18小时，降至室温，抽滤，真空干燥得浅黄色固体289.9g，收率66％；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)：1.16～2.07(m，9H)；2.34(dd，1H，J＝6.56，9.61Hz)；2.42(s，3H)；2.80～2.90(m，1H)；3.38～3.46(m，
1H)；7.31(d，2H，J＝8.08Hz)；7.90(d，2H，J＝1.99Hz)；

[0041] 4、硼氢化钠还原氯化反应：

[0042] 将步骤3所得产物(289.9g)溶于1449ml的经分子筛干燥5小时的二氯甲烷中，氮气保护下降温至-10～-5℃，保持温度，缓慢加入NaBH4(5.64mol)后，缓慢滴入氯化亚砜(0.83mol)，继续反应50分钟，减压蒸干得浅黄色固体261.2g，收率：90％；

[0043] 5、取代反应：

[0044] 将步骤4所得产物(261.2g)溶于1002ml二氯甲烷中，氮气保护下，加入三甲基氰硅烷(1.41mol)，降温至-10～-5℃，滴加四氯化钛(0.58mol)的二氯甲烷溶液(535ml)，然1
后保温反应3小时，抽滤，真空干燥得白色固体170.7g，收率：65％。H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)：1.01～125(m，4H)；1.58～1.96(m，6H)；2.19(dd，1H，J＝4.88，5.66Hz)；2.33～
2.42(m，4H)；2.65～2.74(m，1H，)，4.60(d，1H)；7.35(d，2H，J＝8.08Hz)；7.74(d，2H，J＝
8.09Hz)；

[0045] 6、酸解反应：

[0046] 将步骤5所得产物170.7g加入到603ml浓盐酸和452ml乙酸中，搅拌悬浊液，缓慢升温回流反应24小时，降至室温，抽滤，真空干燥得白色固体134.2g。收率：74％；

[0047] 7、酯化反应：

[0048] 将步骤6所得产物(134.2g)、一水合对甲苯磺酸(0.79mol)、苯甲醇(1.96mol)加入666ml环己烷中，回流分水反应17小时，降温，减压蒸除环己烷，加入2189ml异丙醚进行清洗，过滤，干燥得白色固体249.0g，加入350ml二氯甲烷中，室温搅拌，然后向悬浊液中加入584ml环己烷，升温50～55℃，再缓慢加入584ml环己烷，保温搅拌1小时，降温至10℃，搅拌1小时，过滤，滤渣加入973ml二氯甲烷和487ml水，冰浴下用饱和碳酸钠调pH到9～10，分层，水层用二氯甲烷萃取(250ml×2)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得浅黄色油状物67.6g，收率：75％；

[0049] 8、拆分：

[0050] 自然室温下，将步骤7所得产物67.6g溶于223ml乙酸乙酯，冰浴下加入左旋樟脑磺酸(67.6g)，搅拌，析出固体，过滤得白色固体53.5g(m.p.160～167℃)，用355ml乙酸乙酯加热回流悬浮，降温，过滤得白色针状晶体45.7g(m.p.168～170℃)，加入730ml二氯甲烷和486ml水，冰浴下用饱和碳酸钠调pH到9～10，分层，水层用二氯甲烷萃取(250ml×2)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得浅黄色油状物40.9g，溶于97ml丙酮，酸化pH到1～2，析出白色固体29.7g，收率：44％，m.p.156～159℃，纯度：
99.63％，

[0051] 实施例2

[0052] 1、顺式加成反应：

[0053] 氯胺-T(1.775mol)，环己烯(3.55mol)，I2(0.10mol)加入1491ml乙腈中，自然室1
温反应24小时，减压蒸除溶剂，得该步产物红色油状物444.6g，收率：100％，H NMR(CDCl3，
300MHz)δ(ppm)：1.16 ～ 1.26(m，2H)；1.33 ～ 1.45(m，2H)；2.42(s，3H)；2.96(s，2H)；
7.46～7.57(m，3H)；7.31(d，2H，J＝7.78Hz)；7.80(d，2H，J＝6.7Hz)；

[0054] 2、闭环水解反应：

[0055] 将丙二酸二乙酯(2.7mol)加入溶有乙醇钠(3.3mol)的四氢呋喃(1345ml)溶液中，加热回流30分钟，缓慢滴加步骤(1)所得产物(444.6g)的四氢呋喃(1732ml)溶液，回流反应15小时，降至室温，减压蒸除溶剂；加入乙酸乙酯溶解所得产物，再加入1112ml水，搅拌溶解，用浓盐酸调pH至6～7，分层，水层用乙酸乙酯萃取(200ml×3)，所得乙酸乙酯与有机层合并，用无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得红色油状物751.5g，收率：87％；

[0056] 3、脱羧反应：

[0057] 氯化钠(140g)加入4000ml DMSO中，升温至140～145℃，搅拌0.5小时，缓慢滴加步骤(2)所得产物(751.5g)的DMF(2000ml)溶液，保温反应18小时，降至室温，抽滤，真空干燥得浅黄色固体279.9g，收率65％；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)：1.16～2.07(m，9H)；2.34(dd，1H，J＝6.56，9.61Hz)；2.42(s，3H)；2.80～2.90(m，1H)；3.38～3.46(m，
1H)；7.31(d，2H，J＝8.08Hz)；7.90(d，2H，J＝1.99Hz)；

[0058] 4、硼氢化钠还原氯化反应：

[0059] 将步骤3所得产物(279.9g)溶于1400ml的经分子筛干燥2小时的二氯甲烷中，氮气保护下降温至-10～-5℃，保持温度，缓慢加入NaBH4(5.6mol)后，缓慢滴入氯化亚砜(0.86mol)，-10～-5℃继续反应1.5h，减压蒸干得浅黄色固体252.2g，收率：90％；

[0060] 5、取代反应：

[0061] 将步骤4所得产物(252.2g)溶于950ml二氯甲烷中，氮气保护下，加入三甲基氰硅烷(1.89mol)，降温至-10～-5℃，滴加四氯化锡(0.93mol)的二氯甲烷溶液(535ml)，然1
后保温反应3小时，抽滤，真空干燥得白色固体169.9g，收率：67％。H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)：1.01 ～ 1.25(m，4H)；1.58 ～ 1.96(m，6H)；2.19(dd，1H，J ＝ 4.88，5.66Hz)；
2.33～2.42(m，4H)；2.65～2.74(m，1H，)，4.60(d，1H)；7.35(d，2H，J＝8.08Hz)；7.74(d，
2H，J＝8.09Hz)；

[0062] 6、水解反应：

[0063] 将步骤5所得产物169.9g加入到510浓盐酸和340ml乙酸中，搅拌悬浊液，缓慢升温回流反应24小时，降至室温，抽滤，真空干燥得白色固体133.6g。收率：74％；

[0064] 7、酯化反应：

[0065] 将步骤6所得产物(133.6g)、一水合对甲苯磺酸(1.2mol)、苯甲醇(2.4mol)加入800ml环己烷中，回流分水反应17小时，降温，减压蒸除环己烷，加入2010ml异丙醚，搅拌
0.5小时，过滤，干燥得白色固体2511g，加入270ml二氯甲烷中，室温搅拌，然后向悬浊液中加入540ml环己烷，升温50～55℃，再缓慢加入540ml环己烷，保温搅拌0.5小时，降温至
10℃，搅拌0.5小时，过滤，滤渣加入540ml二氯甲烷和540ml水，冰浴下用饱和碳酸钠调pH到9～10，分层，保留有机溶剂层，水层用二氯甲烷萃取(250ml×2)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得浅黄色油状物68.2g，收率：76％；

[0066] 8、拆分：

[0067] 自然室温下，将步骤7所得产物68.2g溶于205ml乙酸乙酯，冰浴下加入左旋樟脑磺酸(68.2g)，搅拌，析出固体，过滤得白色固体54.0g(m.p.160～167℃)，用345ml乙酸乙酯加热回流悬浮，降温，过滤得白色针状晶体46.1g(m.p.168～170℃)，加入800ml二氯甲烷和400ml水，冰浴下用饱和碳酸钠调pH到9～10，分层，保留有机相层，水层用二氯甲烷萃取(250ml×2)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得浅黄色油状物41.2g，溶于70ml丙酮，酸化pH到1～2，析出白色固体30.0g，收率：44％，m.p.156～159℃，纯度：99.42％。

[0068] 实施例3

[0069] 1、顺式加成反应：

[0070] 氯胺-T(1.775mol)，环己烯(5.3mol)，I2(0.14mol)加入1491ml乙腈中，自然室温为25℃的条件下反应24小时，减压蒸除溶剂得步骤(1)所得产物红色油状物462.4g，1
收 率：104 ％，HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)：1.16 ～ 1.26(m，2H)；1.33 ～ 1.45(m，2H)；
2.42(s，3H)；2.96(s，2H)；7.46～7.57(m，3H)；7.31(d，2H，J＝7.78Hz)；7.80(d，2H，J＝
6.7Hz)；

[0071] 2、闭环水解反应：

[0072] 将丙二酸二乙酯(3.2mol)加入溶有乙醇钠(4.8mol)的四氢呋喃(2000ml)溶液中，加热回流2h，缓慢滴加步骤(1)所得产物(462.4g)的四氢呋喃(1800ml)溶液，回流反应18小时，降至室温，减压蒸除溶剂；加入1800ml乙酸乙酯，1380ml水，搅拌溶解，用浓盐酸调pH至6～7，分层，水层用乙酸乙酯萃取(3ml×3)，所得乙酸乙酯与有机层合并，用无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得红色油状物799.5g，收率：89％；

[0073] 3、脱羧反应：

[0074] 氯化钠(175.5g)加入5000ml DMSO中，升温至140～145℃，搅拌1.5小时，缓慢滴加步骤(2)所得产物(799.5g)的DMF(2300ml)溶液，保温反应20小时，降至室温，抽滤，真空干燥得浅黄色固体307.0g，收率67％；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)：1.16～2.07(m，9H)；2.34(dd，1H，J＝6.56，9.61Hz)；2.42(s，3H)；2.80～2.90(m，1H)；3.38～3.46(m，
1H)；7.31(d，2H，J＝8.08Hz)；7.90(d，2H，J＝1.99Hz)；

[0075] 4、硼氢化钠还原氯化反应：

[0076] 将步骤3所得产物(307.0g)溶于1500ml的经分子筛干燥8小时的二氯甲烷中，氮气保护下降温至-10～-5℃，保持温度，缓慢加入NaBH4(7.6mol)后，缓慢滴入氯化亚砜(1.1mol)，-10～-5℃继续反应1.5小时，减压蒸干得浅黄色固体282.7g，收率：92％；

[0077] 5、取代反应：

[0078] 将步骤4所得产物(282.7g)溶于1200ml二氯甲烷中，氮气保护下，加入三甲基氰硅烷(1.74mol)，降温至-10～-5℃，滴加四氯化钛(1mol)的二氯甲烷溶液(800ml)，然1
后保温反应4小时，抽滤，真空干燥得白色固体184.8g，收率：65％。H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)：1.01 ～ 1.25(m，4H)；1.58 ～ 1.96(m，6H)；2.19(dd，1H，J ＝ 4.88，5.66Hz)；
2.33～2.42(m，4H)；2.65～2.74(m，1H，)，4.60(d，1H)；7.35(d，2H，J＝8.08Hz)；7.74(d，
2H，J＝8.09Hz)；

[0079] 6、水解反应：

[0080] 将步骤5所得产物184.8g加入到730ml浓盐酸和550ml乙酸中，搅拌悬浊液，缓慢升温回流反应24小时，降至室温，抽滤，真空干燥得白色固体145.3g。收率：74％；

[0081] 7、酯化反应：

[0082] 将步骤6所得产物(145.3g)、浓硫酸(0.88mol)、苯甲醇(2.1mol)加入700ml环己烷中，回流分水反应20小时，降温，减压蒸除环己烷，加入2900ml异丙醚，搅拌2小时，过滤，干燥得白色固体262.3g，加入430ml二氯甲烷中，室温搅拌，然后向悬浊液中加入720ml环己烷，升温50～55℃，再缓慢加入720ml环己烷，保温搅拌1小时，降温至10℃，搅拌1小时，过滤，滤渣加入973ml二氯甲烷和487ml水，冰浴下用饱和碳酸钠调pH到9～10，分层，水层用二氯甲烷萃取(300ml×2)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得浅黄色油状物71.2g，收率：73％；

[0083] 8、拆分：

[0084] 自然室温下，将步骤7所得产物71.2g溶于284ml乙酸乙酯，冰浴下加入左旋樟脑磺酸(105g)，搅拌，析出固体，过滤得白色固体56.4g(m.p.160～167℃)，用460ml乙酸乙酯加热回流悬浮，降温，过滤得白色针状晶体48.1g(m.p.168～170℃)，加入640ml二氯甲烷和640ml水，冰浴下用饱和碳酸钠调pH到9～10，分层，水层用二氯甲烷萃取(300ml×2)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得浅黄色油状物43.1g，溶于140ml丙酮，酸化pH到1～2，析出白色固体31.3g，收率：43％，m.p.156～159℃，纯度：
99.17％。

[0085] 实施例4

[0086] 分别测定实施例1-3所得产品与购自Alfa Aesar公司标准品(纯度＞98％)的20
比旋光度，当c＝1.0，使用CH3OH作为溶剂时，[α] D分别等于35.2、34.9、35.1和32.6。

[0087] 以上所述的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案作出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。