一种头孢地尼脂质体固体制剂

摘要

本发明公开了一种头孢地尼脂质体固体制剂及其制法。通过选用特定重量配比的头孢地尼、磷脂酰丝氨酸、胆固醇、大豆甾醇、和司盘80，制成品质优异的头孢地尼脂质体，再将头孢地尼脂质体以一般的制剂方法制成固体制剂。与现有制剂相比，本发明的制剂大大提高了制剂的产品质量，减少了毒副作用，生物利用度高，释药平稳，疗效更显著。

权利要求

1.一种头孢地尼脂质体固体制剂，其由头孢地尼脂质体和其他药用辅料制成，原辅料成分重量配比如下：

2.一种头孢地尼脂质体固体制剂，其由头孢地尼脂质体和其他药用辅料制成，原辅料成分重量配比如下：

3.一种头孢地尼脂质体固体制剂，其由头孢地尼脂质体和其他药用辅料制成，原辅料成分重量配比如下：

4.一种头孢地尼脂质体固体制剂，其由头孢地尼脂质体和其他药用辅料制成，原辅料成分重量配比如下：

5.根据权利要求1-4任一项所述的头孢地尼脂质体固体制剂，其为片剂或胶囊剂。

6.根据权利要求1-4任一项所述的头孢地尼脂质体固体制剂的制备方法，该方法包括以下步骤：（1）头孢地尼脂质体的制备：将头孢地尼、磷脂酰丝氨酸、胆固醇、大豆甾醇和司盘80混合制成脂质体固体；

（2）头孢地尼脂质体固体制剂的制备：将头孢地尼脂质体与其他药用辅料混合制备头孢地尼脂质体固体制剂。

7.根据权利要求6所述的方法，其中，步骤（1）头孢地尼脂质体的制备包括以下子步骤：（a）将磷脂酰丝氨酸、胆固醇、大豆甾醇和司盘80溶于有机溶剂中，混合均匀，于旋转蒸发仪上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；

（b）加入缓冲盐溶液，震荡，搅拌使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；

（c）将头孢地尼溶于空白脂质体混悬液，0.45um微孔滤膜过滤，50℃保温30-50分钟，喷雾干燥，制得脂质体固体；

其中，步骤（a）中所述的有机溶剂选自乙醇、甲醇、丙酮、乙醚、氯仿、正己烷、二氯甲烷中的一种或几种；

步骤（b）中所述的缓冲盐溶液选自磷酸盐缓冲溶液、碳酸盐缓冲溶液、枸橼酸盐缓冲溶液中的一种。

8.根据权利要求7所述的方法，其中，步骤（a）中所述的有机溶剂是体积比为1：4的丙酮和甲醇的混合溶剂；

步骤（b）中所述的缓冲盐溶液是pH为7.0的磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲溶液。

说明书

一种头孢地尼脂质体固体制剂

技术领域

[0001] 本发明涉及一种抗生素脂质体制剂，具体涉及一种头孢地尼脂质体固体制剂，属于医药技术领域。

背景技术

[0002] 头孢地尼，化学名称为：(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酸(2-巯基苯并噻唑)酯，分子式C14H13N5O5S2，分子量395.42，结构式如下：

[0003]

[0004] 头孢地尼是在头孢克肟的基础上开发的第三代口服头孢菌素，其化学结构特点是在7-氨基头孢烷酸骨架的7位侧链上引入氨基噻唑基、羟亚氨基，3位侧链上引入乙烯基。作为第三代头孢菌素，头孢地尼对G+、G-菌有广谱抗菌活性，可抑制90％～100％的临床分离菌，如甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(MSSA)、表皮葡萄球菌(MSSE)、链球菌(包括肺炎链球菌)、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、卡他莫拉菌、大肠埃希菌，甚至对淋球菌、卡他布兰汉菌、吲哚阳性的变形杆菌也有良好疗效，但对铜绿假单胞菌、洋葱假单胞菌无效。临床上头孢地尼主要适用于慢性支气管炎急性发作、细菌性肺炎、上呼吸道感染、皮肤及软组织感染等的治疗。

[0005] 尽管头孢地尼适应症广泛，但受其极性的限制，其实际使用受到一定的限制。对于常见的头孢地尼胶囊剂和细颗粒剂，人们在服药时一般须用温开水送服，这对于患者，特别是老年人和儿童患者，是不方便的。而且，头孢地尼胶囊和颗粒剂存在恶心、腹泻、腹痛、胃部不适、烧灼感、食欲不振和便秘等不良反应。

[0006] 为了改进给药方法，CN1723905A公开了一种头孢地尼口腔崩解片，其包括：头孢地尼1-50重量％，填充剂5-80重量％，崩解剂0.1-80重量％，芳香剂0.1-2重量％。该口腔崩解片虽然崩解迅速、服用方便，但是药物的稳定性以及缓释能力仍有待提高。

[0007] CN1706389A公开了一种头孢地尼泡腾制剂，其包括头孢地尼和崩解剂。该泡腾制剂虽然崩解迅速、服用方便，但是药物的稳定性以及缓释能力仍有待提高。

[0008] CN101018543公开了一种头孢地尼口服混悬剂；CN101002745公开了一种头孢地尼的缓释制剂及其制备方法，以头孢地尼为原料，按照一定的比例加入缓释骨架材料，与药物原料制成固体分散剂；CN101352424提供了头孢地尼分散片及其制备方法，其中含有效量的头孢地尼和药用辅料，该辅料中包括崩解剂和促崩解剂微粉硅胶；CN101721373公开了一种头孢地尼亚微乳制剂，由头孢地尼、乳化剂和助乳化剂组成。上述方法制备的头孢地尼制剂，虽然筛选了特定的辅料进行制备，具有一定得优点；但药品的长期稳定性不理想，不利于长期存放，药物释放速度及药物释放过程不能控制，生物利用度低，会给临床使用带来隐患。

[0009] 脂质体是指将药物包封于类脂质双分子形成的薄膜中间所制成的超微型球状定向药物载体制剂，属于靶向给药系统的一种新剂型。脂质体作为药物载体，具有诸多优点：如脂质体既能包封脂溶性药物，又能包封水溶性药物；减轻变态反应和免疫反应；延缓释放，降低体内消除速度；能有效地保护被包裹药物，提高生物利用度；改变药物在体内的分布，并能靶向性释药，能降低药物的毒副作用；适合多途径给药等。

[0010] 普通脂质体主要作用机理是将药物粉末或溶液包裹在脂质体双层脂质膜所封闭的水相中或嵌入脂质体双层脂质膜中，这种微粒具有类细胞结构，进入人体内主药被网状内皮系统吞噬而激活机体的自身免疫功能，并改变被包封药物的体内分布，使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄，从而提高药物的治疗指数，减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。

[0011] 为了提高头孢地尼的稳定性，提高生物利用度，增强其靶向性，本发明人对头孢地尼脂质体固体制剂进行研究。通过大量的实验发现，采用特定赋形剂和头孢地尼制成的脂质体固体制剂有效的克服了主药稳定性差的问题，同时提高了药物的溶出度，增加了药物在体内的保留时间。

发明内容

[0012] 本发明人经过锐意研究发现，通过选用特定重量配比的头孢地尼、磷脂酰丝氨酸、胆固醇、大豆甾醇、和司盘温80，可以形成品质优异的头孢地尼脂质体，再将头孢地尼脂质体以一般的制剂方法制成固体制剂，从而完成本发明。

[0013] 本发明的目的是提供一种头孢地尼脂质体，其由包括以下重量配比的原料成分制成：

[0014]

[0015]

[0016] 条件是：胆固醇与大豆甾醇的重量之和与磷脂酰丝氨酸之间的重量比为1∶1-1∶4。

[0017] 本发明的另一目的是提供上述头孢地尼脂质体的制备方法，该方法包括以下步骤：

[0018] (a)将磷脂酰丝氨酸、胆固醇、大豆甾醇和司盘80溶于有机溶剂中，混合均匀，于旋转蒸发仪上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；

[0019] (b)加入缓冲盐溶液，震荡，搅拌使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；

[0020] (c)将头孢地尼溶于空白脂质体混悬液，0.45um微孔滤膜过滤，50℃保温30-50分钟，喷雾干燥，制得脂质体固体。

[0021] 本发明的再一目的是提供一种头孢地尼脂质体固体制剂，其由头孢地尼脂质体和其他药用辅料制成，

[0022] 其中所述头孢地尼脂质体由包括以下重量配比的原料成分制成：

[0023]

[0024] 条件是：胆固醇与大豆甾醇的重量之和与磷脂酰丝氨酸之间的重量比为1∶1-1∶4；

[0025] 基于100重量份的头孢地尼而言，其他药用辅料的量为260-400份。

[0026] 所述头孢地尼脂质体固体制剂是口服制剂，包括片剂和胶囊剂。

[0027] 本发明的再一目的是提供上述头孢地尼脂质体固体制剂的制备方法，该方法包括以下步骤：

[0028] (1)头孢地尼脂质体的制备：将头孢地尼、磷脂酰丝氨酸、胆固醇、大豆甾醇和司盘80混合制成脂质体固体；

[0029] (2)头孢地尼脂质体固体制剂的制备：将头孢地尼脂质体与其他药用辅料混合制备头孢地尼脂质体固体制剂，其中所述要用辅料选自填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂。

[0030] 其中，步骤(1)头孢地尼脂质体的制备包括以下子步骤：

[0031] (a)将磷脂酰丝氨酸、胆固醇、大豆甾醇和司盘80溶于有机溶剂中，混合均匀，于旋转蒸发仪上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；

[0032] (b)加入缓冲盐溶液，震荡，搅拌使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；

[0033] (c)将头孢地尼溶于空白脂质体混悬液，0.45um微孔滤膜过滤，50℃保温30-50分钟，喷雾干燥，制得脂质体固体。

[0034] 步骤(2)头孢地尼脂质体固体制剂的制备包括以下子步骤：

[0035] (d)将头孢地尼脂质体固体和填充剂、崩解剂混合，过筛混合均匀，加入粘合剂溶液制备软材，过筛制粒，干燥，得干颗粒；

[0036] (e)将干颗粒和润滑剂混合均匀，过筛整粒，压片或填充胶囊，制得头孢地尼脂质体固体制剂。

[0037] 与现有制剂技术相比，本发明提供的头孢地尼脂质体固体制剂大大提高了制剂的稳定性和生物利用度；减少了毒副作用，提高制剂产品质量；减少给药次数，提高患者服药顺应性；较少用药的总剂量，以使最小剂量达到最大疗效，更适于患者使用。

附图说明

[0038] 图1是头孢地尼脂质体固体制剂的释药浓度-时间曲线

具体实施方式

[0039] 以下通过具体实施方式本发明进行进一步说明，本发明的特点和优点将随着这些说明而变得更为清楚。

[0040] 为了形成品质优良的头孢地尼脂质体固体制剂，重要的是寻找能与头孢地尼良好相容从而将其良好包封且不渗漏的成膜材料，以便形成品质优良的头孢地尼脂质体，以及寻找能与头孢地尼脂质体形成固体制剂的药用辅料。

[0041] 为了实现上述目的，本发明人进行的大量研究和实现，发现特定重量配比的头孢地尼、磷脂酰丝氨酸、胆固醇、大豆甾醇、和司盘80能制成头孢地尼脂质体，其中，作为药物活性成分的头孢地尼的包封率高，脂质体粒径小且分布均匀，所得固体制剂中的头孢地尼在体循环中的保留时间显著延长，缓释效果明显，靶向性提高，生物利用度明显提高，疗效明显提高，减少给药次数，提高患者服药顺应性。

[0042] 一方面，本发明提供一种头孢地尼脂质体，其由包括以下重量配比的原料成分制成：

[0043]

[0044] 条件是：胆固醇与大豆甾醇的重量之和与磷脂酰丝氨酸之间的重量比为1∶1-1∶4。

[0045] 优选地，所述头孢地尼脂质体由包括以下重量配比的原料成分制成：

[0046]

[0047] 条件是：胆固醇与大豆甾醇的重量之和与磷脂酰丝氨酸之间的重量比为1∶1-1∶2。

[0048] 作为用于形成脂质体的磷脂，常用的有天然磷脂和合成磷脂。天然磷脂包括磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄磷脂、蛋黄磷脂酰甘油、蛋黄磷脂酰丝氨酸、蛋黄磷脂酰肌醇、大豆卵磷脂、氢化大豆磷脂、大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰丝氨酸、和大豆磷脂酰肌醇等。合成磷脂为二油酰磷脂酰胆碱、二硬脂酸磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二豆蔻酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油等。

[0049] 本发明人经过长期认真的研究，经过大量的筛选试验，发现采用一般的磷脂和附加剂为膜材制备的脂质体在高温40℃、相对湿度75％±5％的加速试验下，稳定性和包封率不佳。本发明人出乎意料的发现磷脂酰丝氨酸、胆固醇、大豆甾醇和司盘80四种材料的组合，解决了脂质体的稳定性和包封率不佳的问题，获得了意想不到的制剂效果，从而提供了质量优良的脂质体。

[0050] 在本发明的头孢地尼脂质体中，相对于100重量份的头孢地尼而言，磷脂酰丝氨酸的用量为100-200重量份。如果磷脂酰丝氨酸的用量低于100重量份，会有大量游离的头孢地尼未被包封，脂质体的载药量低，稳定性也会下降；反之，如果磷脂酰丝氨酸的用量高于200重量份，则作为药物活性成分的头孢地尼的包封率下降。

[0051] 在本发明的头孢地尼脂质体中，胆固醇和大豆甾醇以及司盘-80用于调节脂质体的膜稳定性。

[0052] 胆固醇是一种双亲性分子，与磷脂酰丝氨酸相结合，阻止其凝聚成晶体结构。胆固醇掺入磷脂酰丝氨酸双层膜中，类似于“缓冲剂”一样起到调节膜结构“流动性”的作用。当低于相变温度时，胆固醇可以使膜减少有序排列，增加流动性；当高于相变温度时，胆固醇可以增加膜的有序排列，从而降低膜的流动性。胆固醇能使脂质体双分子层膜固化，从而减少自由基的生成，降低氧化水平，使脂质体稳定性显著增强。

[0053] 大豆甾醇(soybean sterol，SS)是大豆甾醇葡萄糖苷去葡萄糖残基的水解产物，所述大豆甾醇葡萄糖苷是从经提炼豆油的大豆残渣中分离出来的甾醇葡萄糖苷的混合物。作为一种天然产物，大豆甾醇来源丰富，价格便宜。

[0054] 与胆固醇类似，大豆甾醇也能调节磷脂酰丝氨酸膜的稳定性，且其对稳定性的调节作用效果优于胆固醇。

[0055] 本发明人经过研究发现，当胆固醇与大豆甾醇的重量之和与磷脂酰丝氨酸重量比为1∶1-1∶4时，能形成稳定的头孢地尼脂质体。当胆固醇与大豆甾醇的重量之和与磷脂酰丝氨酸重量比高于1∶1时，膜稳定性降低，头孢地尼易于渗漏；当胆固醇与大豆甾醇的重量之和与磷脂酰丝氨酸重量比低于1∶4时，头孢地尼脂质体膜流动性过高，被包裹在脂质体内的头孢地尼易于释放。此外，研究发现，当胆固醇与大豆甾醇的重量之和与磷脂酰丝氨酸重量比为1∶1-1∶4时，所形成的脂质体毒性低。

[0056] 研究表明，脂质体的稳定性与生物利用度有密切的对应关系。稳定性越高，生物利用度越高。因此，本发明的头孢地尼脂质体的稳定性高，是导致药物生物利用度高的因素之一。

[0057] 此外，本发明人研究发现，在本发明的头孢地尼脂质体中，相对于100重量份的头孢地尼而言，磷脂酰丝氨酸的用量为100-200重量份，胆固醇为40-100重量份，大豆甾醇为10-40重量份，且胆固醇与大豆甾醇的重量之和与磷脂酰丝氨酸重量比为1∶1-1∶4时，所形成的头孢地尼脂质体的包封率高。

[0058] 在本发明的头孢地尼脂质体中，使用司盘80来进一步改进脂质体膜的稳定性。司盘80(也称为吐温-80或聚山梨醇-80)是一种非离子表面活性剂，当用于磷脂酰丝氨酸双层膜中时，能提高该双层膜之间的化学能，从而提高脂质体在水性液体中的化学稳定性，进而提高头孢地尼脂质体的稳定性。

[0059] 在本发明的头孢地尼脂质体中，相对于100重量份的头孢地尼而言，司盘80的用量为50-120重量份。如果司盘80的用量低于50重量份，则由于其用量过低导致对头孢地尼脂质体的稳定性改进不够，反之，如果司盘80的用量高于120重量份，则用于其用量过高而导致脂质体膜易于泄露。

[0060] 研究发现，当使用上述特定量的头孢地尼、磷脂酰丝氨酸、胆固醇、大豆甾醇和司盘80时，可以得到品质优良的头孢地尼脂质体，其包封率和稳定性都很高，毒性低，释放速度低，靶向性高，生物利用度高，疗效增加，并且患者服用后不良反应降低。

[0061] 另一方面，本发明提供头孢地尼脂质体的制备方法，该方法包括以下步骤：

[0062] (a)将磷脂酰丝氨酸、胆固醇、大豆甾醇和司盘80溶于有机溶剂中，混合均匀，于旋转蒸发仪上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；

[0063] (b)加入缓冲盐溶液，震荡，搅拌使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；

[0064] (c)将头孢地尼溶于空白脂质体混悬液，0.45um微孔滤膜过滤，50℃保温30-50分钟，喷雾干燥，制得脂质体固体。

[0065] 在本发明头孢地尼脂质体制备方法的一个优选的实施方案中，步骤(a)中所述的有机溶剂选自乙醇、甲醇、丙酮、乙醚、氯仿、正己烷、二氯甲烷中的一种或几种，优选体积比为1∶4的丙酮和甲醇的混合溶剂。

[0066] 在本发明头孢地尼脂质体制备方法的一个优选的实施方案中，步骤(b)中所述的缓冲盐溶液选自磷酸盐缓冲溶液、碳酸盐缓冲溶液、枸橼酸盐缓冲溶液中的一种，优选pH为7.0的磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲溶液。

[0067] 通过上述方法，能制备颗粒小且粒径分布均匀的头孢地尼脂质体，其包封率高，稳定性高，不易泄漏，生物利用度高。

[0068] 研究发现，脂质体的大小是影响脂质体在体内分布和停留时间的主要因素，脂质体的粒径越小，体内停留时间越长。通过本发明方法制备的头孢地尼脂质体颗粒小，粒径大小分布均匀，这是其在体内释放速度慢、缓释效果好、生物利用度高的因素之一。

[0069] 再一方面，本发明提供头孢地尼脂质体固体制剂，其由头孢地尼脂质体和其他药用辅料制成，

[0070] 其中所述头孢地尼脂质体由包括以下重量配比的原料成分制成：

[0071]

[0072]

[0073] 条件是：胆固醇与大豆甾醇的重量之和与磷脂酰丝氨酸之间的重量比为1∶1-1∶4；

[0074] 基于100重量份的头孢地尼而言，其他药用辅料的量为260-400重量份。

[0075] 在本发明头孢地尼脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，头孢地尼脂质体由包括以下重量配比的原料成分制成：

[0076]

[0077] 条件是：胆固醇与大豆甾醇的重量之和与磷脂酰丝氨酸之间的重量比为1∶1-1∶2。

[0078] 在本发明头孢地尼脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，基于100重量份的头孢地尼而言，其他药用辅料的量为300-400重量份。

[0079] 在本文中，所用术语“其他药用辅料”或“药用辅料”的意思与赋形剂的意思相同，是指为了制备头孢地尼脂质体固体制剂而使用的除了头孢地尼脂质体以外的药用物料，包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂及其组合。

[0080] 在本文中，所用术语“其他药用辅料的量”是指上述药用辅料的重量之和。

[0081] 在本发明头孢地尼脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，所述填充剂选自淀粉、乳糖、糖粉、可压性淀粉、山梨醇、微晶纤维素、糊精中的一种或几种，优选为淀粉和山梨醇。

[0082] 在本发明头孢地尼脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，所述崩解剂选自低取代羟丙纤维素、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮的一种或几种，优选交联聚维酮。

[0083] 在本发明头孢地尼脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，所述的粘合剂选自聚维酮K30、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶、黄原胶、甲基纤维素和乙基纤维素中的一种或几种，优选为甲基纤维素。

[0084] 在本发明头孢地尼脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，其中所述的粘合剂溶液为30％的乙醇溶液。

[0085] 在本发明头孢地尼脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石粉、聚乙二醇4000、硬脂酸中的一种或几种，优选为硬脂酸。

[0086] 再一方面，本发明提供上述头孢地尼脂质体固体制剂的制备方法，该方法包括以下步骤：

[0087] (1)头孢地尼脂质体的制备：将头孢地尼、磷脂酰丝氨酸、胆固醇、大豆甾醇和司盘80混合制成脂质体固体；

[0088] (2)头孢地尼脂质体固体制剂的制备：将头孢地尼脂质体与其他药用辅料混合制备头孢地尼脂质体固体制剂，其中所述要用辅料选自填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂。

[0089] 其中，步骤(1)头孢地尼脂质体的制备包括以下子步骤：

[0090] (a)将磷脂酰丝氨酸、胆固醇、大豆甾醇和司盘80溶于有机溶剂中，混合均匀，于旋转蒸发仪上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；

[0091] (b)加入缓冲盐溶液，震荡，搅拌使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；

[0092] (c)将头孢地尼溶于空白脂质体混悬液，0.45um微孔滤膜过滤，50℃保温30-50分钟，喷雾干燥，制得脂质体固体。

[0093] 步骤(2)头孢地尼脂质体固体制剂的制备包括以下子步骤：

[0094] (d)将头孢地尼脂质体固体和填充剂、崩解剂混合，过筛混合均匀，加入粘合剂溶液制备软材，过筛制粒，干燥，得干颗粒；

[0095] (e)将干颗粒和润滑剂混合均匀，过筛整粒，压片或填充胶囊，制得头孢地尼脂质体固体制剂。

[0096] 在本发明头孢地尼脂质体固体制剂制备方法的一个优选的实施方案中，子步骤(a)中所述的有机溶剂选自乙醇、甲醇、丙酮、乙醚、氯仿、正己烷、二氯甲烷中的一种或几种，优选体积比为1∶4的丙酮和甲醇的混合溶剂。

[0097] 在本发明头孢地尼脂质体固体制剂制备方法的一个优选的实施方案中，子步骤(b)中所述的缓冲盐溶液选自磷酸盐缓冲溶液、碳酸盐缓冲溶液、枸橼酸盐缓冲溶液中的一种，优选pH为7.0的磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲溶液。

[0098] 本发明制得的头孢地尼脂质体固体制剂，提高了制剂产品的质量，减少了毒副作用，增加了药物在体循环中的保留时间，提高了药物的生物利用度，疗效明显提高，减少给药次数，提高患者服药顺应性，较少用药的总剂量，以使最小剂量达到最大疗效，更适于患者使用。

[0099] 实施例

[0100] 以下通过具体优选的实施例对本发明进行进一步说明。这些实施例仅是说明性的，并不应理解为对本发明的限制。

[0101] 实施例1 头孢地尼脂质体片的制备

[0102] 所用原料如下：

[0103]

[0104]

[0105] 采用以下生产工艺制备头孢地尼脂质体片：

[0106] (1)将150g磷脂酰丝氨酸、100g胆固醇、20g大豆甾醇、50g司盘80溶于1000ml体积比为1∶4的丙酮和甲醇的混合溶剂，混合均匀，于旋转蒸发仪上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；

[0107] (2)加入1000ml pH为7.0的磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲溶液，震荡，搅拌使磷脂膜完全水化，3000rpm匀质乳化，微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；

[0108] (3)将100g头孢地尼溶于空白脂质体混悬液，0.45um微孔滤膜过滤，50℃保温30-50分钟，喷雾干燥，制得脂质体固体；

[0109] (4)将头孢地尼脂质体固体和150g淀粉、100g山梨醇和40g交联聚维酮混合，过筛混合均匀，加入10％的甲基纤维素的30％的乙醇溶液100ml制备软材，过筛制粒，干燥；

[0110] (5)将干颗粒和3g硬脂酸混合均匀，过筛整粒，压片，制得1000片头孢地尼脂质体片。

[0111] 实施例2 头孢地尼脂质体片的制备

[0112] 所用原料如下：

[0113]

[0114]

[0115] 采用以下生产工艺制备头孢地尼脂质体片：

[0116] (1)将200g磷脂酰丝氨酸、100g胆固醇、10g大豆甾醇、120g司盘80溶于1000ml体积比为1∶4的丙酮和甲醇的混合溶剂，混合均匀，于旋转蒸发仪上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；

[0117] (2)加入1000ml pH为7.0的磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲溶液，震荡，搅拌使磷脂膜完全水化，3000rpm匀质乳化，微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；

[0118] (3)将100g头孢地尼溶于空白脂质体混悬液，0.45um微孔滤膜过滤，50℃保温30-50分钟，喷雾干燥，制得脂质体固体；

[0119] (4)将头孢地尼脂质体固体和200g淀粉、100g山梨醇和80g交联聚维酮混合，过筛混合均匀，加入15％的甲基纤维素的30％的乙醇溶液100ml制备软材，过筛制粒，干燥；

[0120] (5)将干颗粒和5g硬脂酸混合均匀，过筛整粒，压片，制得1000片头孢地尼脂质体片。

[0121] 实施例3 头孢地尼脂质体胶囊的制备

[0122] 所用原料如下：

[0123]

[0124] 采用以下生产工艺制备头孢地尼脂质体胶囊：

[0125] (1)将100g磷脂酰丝氨酸、80g胆固醇、20g大豆甾醇和80g司盘80溶于1000ml体积比为1∶4的丙酮和甲醇的混合溶剂，混合均匀，于旋转蒸发仪上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；

[0126] (2)加入1000ml pH为7.0的磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲溶液，震荡，搅拌使磷脂膜完全水化，3000rpm匀质乳化，微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；

[0127] (3)将100g头孢地尼溶于空白脂质体混悬液，0.45um微孔滤膜过滤，50℃保温30-50分钟，喷雾干燥，制得脂质体固体；

[0128] (4)将头孢地尼脂质体固体和150g淀粉、100g山梨醇和50g交联聚维酮混合，过筛混合均匀，加入10％的甲基纤维素的30％的乙醇溶液80ml制备软材，过筛制粒，干燥；

[0129] (5)将干颗粒和2g硬脂酸混合均匀，过筛整粒，填充胶囊，制得1000粒头孢地尼脂质体胶囊。

[0130] 实施例4 头孢地尼脂质体胶囊的制备

[0131] 所用原料如下：

[0132]

[0133] 采用以下生产工艺制备头孢地尼脂质体胶囊：

[0134] (1)将200g磷脂酰丝氨酸、80g胆固醇、20g大豆甾醇和80g司盘80溶于1000ml体积比为1∶4的丙酮和甲醇的混合溶剂，混合均匀，于旋转蒸发仪上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；

[0135] (2)加入1000ml pH为7.0的磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲溶液，震荡，搅拌使磷脂膜完全水化，3000rpm匀质乳化，微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；

[0136] (3)将100g头孢地尼溶于空白脂质体混悬液，0.45um微孔滤膜过滤，50℃保温30-50分钟，喷雾干燥，制得脂质体固体；

[0137] (4)将头孢地尼脂质体固体和150g淀粉、100g山梨醇和50g交联聚维酮混合，过筛混合均匀，加入10％的甲基纤维素的30％的乙醇溶液80ml制备软材，过筛制粒，干燥；

[0138] (5)将干颗粒和2g硬脂酸混合均匀，过筛整粒，填充胶囊，制得1000粒头孢地尼脂质体胶囊。

[0139] 对比例1-3

[0140] 采用与分别与实施例1和2中相同的生产工艺，将如下表1中所示的对比例1和2中的原料成分分别制成1000片头孢地尼脂质体片；采用分别与实施例实施例3和4中相同的生产工艺，将如下表1中所示的对比例3和4中的原料成分分别制成1000粒头孢地尼脂质体胶囊：

[0141] 表1 对比例1-4中所用原料成分

[0142]

[0143] 其中，“/”表示未使用。

[0144] 试验例1 脂质体的考察

[0145] 将实施例1-4和对比例1-4的步骤(3)所制备的脂质体固体样品进行质量考察，主要进行脂质体形态观察、粒径测定和脂质体包封率测定。

[0146] 其中，脂质体形态和粒径测定采用光学显微镜法和statistica5.0统计软件运算观察约2000粒求平均值；

[0147] 包封率测定采用柱层析分离结合分光光度法测定，该方法操作步骤为：用柱层析分离将药物溶液中的脂质体分离出来，利用表面活性剂破坏脂质体双分子层，使药物释放出来后再以HPLC法与标准品对照计算出包封率，由公式Q渗％＝(W包-W贮)/W包×100％计算渗漏率。

[0148] 结果示于下表2中。

[0149] 表2 脂质体的考察结果

[0150]

[0151] 由表2可知，本发明实施例1-4中所得头孢地尼脂质体形态规则，粒径大小均一，平均粒径小，包封率较高，渗漏率低；而对比例1-4中所得头孢地尼脂质体形态不规则，平均粒径大，包封率低，渗漏率高。

[0152] 具体而言，由实施例2和3与对比例2和3的结果比较可知，当使用本发明所限定的成分以外的成分时，所得头孢地尼脂质体的品质明显劣于本发明。

[0153] 具体而言，由实施例1、3和4与对比例1、3和4的结果比较可知，即使在采用同样的生产工艺时，当原料用量处于本发明所限定的用量范围之外时，所得头孢地尼脂质体的品质明显劣于本发明。

[0154] 试验例2 稳定性和溶出度考察

[0155] 将以上实施例1-4制备的头孢地尼脂质体固体制剂样品与上市的头孢地尼片(深圳致君制药有限公司，批号H20100147)在高温40℃，相对湿度75％±5％条件下6个月，进行加速试验考察，结果示于下表3中。

[0156] 表3 加速试验结果

[0157]

[0158] 由表3可知，上市的头孢地尼片溶出度低，加速6月时含量降低明显，有关物质升高；而本发明实施例1-4中制备的样品溶出度高，加速6个月后含量和有关物质均无显著变化。充分说明了本发明在提高稳定性和溶出度方面的优越性。

[0159] 试验例3 血药浓度的测定

[0160] 将45只大鼠随机分成7组，每组分别灌胃实施例、对比例及市售头孢地尼片，灌胃量为100mg头孢地尼含量的片剂、胶囊剂或颗粒剂。给药后分别于0.5h、1h、1.5h、2h、3h、6h、8h、12h和24h，采血，血样经处理后，以HPLC-MS法测定血药浓度。做出本发明的头孢丙烯固体脂质纳米粒制剂和市售的头孢丙烯片的平均血药浓度与时间的关系曲线，如图1。

[0161] 由图1可知，本发明头孢地尼脂质体固体制剂释放缓慢，达到良好的缓释效果，而对比例头孢地尼脂质体固体制剂和上市制剂的缓释效果差。

[0162] 工业实用性

[0163] 由上述实施例以及实验例的结果可知，本发明的头孢地尼脂质体固体制剂具有良好的外观，颗粒小，粒径均匀，包封率高，稳定性高，渗漏率低，在体内的停留时间长，生物利用度高，具有良好的工业应用价值。

[0164] 以上通过具体实施方式和实施例对本发明进行了详细说明，不过应理解，这些说明并不对本发明的范围构成任何限制，在不偏离本发明的精神和保护范围的情况下，可以对本发明的技术方案及其实施方式进行多种修饰、改进和替换，这些均因落入本发明的保护范围内。

[0165] 本申请中提及或引用的各个参考文献，在此全文引入作为参考。