一种氯雷他定脂质体固体制剂

摘要

本发明提供一种氯雷他定脂质体固体制剂，主要由以下重量份数的组分制成：氯雷他定2.5份、神经鞘磷脂50-100份、胆固醇2.5-25份、司盘800.5-2份、吐温801-2.5份和其他药学上常用辅料85-295份组成。本发明提供的脂质体固体制剂包封率高、粒径均匀、药物在血液循环中保留时间长，提高了制剂产品质量，减少了毒副作用，并且制备方法的设备简单，易于操作，适合于工业化大生产。

权利要求

1.一种氯雷他定脂质体固体制剂，其特征在于由以下原辅料组成，重量组分为：所述的其他药学上常用辅料是稀释剂、崩解剂、甜味剂、粘合剂、助流剂的组合；且稀释剂72.5-250份、崩解剂4.5-25份、甜味剂1.5-5份、粘合剂3-10份和助流剂2.5-10份。

2.根据权利要求1所述的氯雷他定脂质体固体制剂，其特征在于该固体制剂选自胶囊剂、片剂和干混悬剂。

3.根据权利要求1所述的氯雷他定脂质体固体制剂，其特征在于该固体制剂选自分散片。

4.一种权利要求1所述的氯雷他定脂质体固体制剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：(1)称取神经鞘磷脂、胆固醇、司盘80于梨形瓶中，加入适量有机溶剂，蒸干成膜；

(2)向梨形瓶中加入吐温80、氯雷他定和缓冲盐溶液，旋转溶解20分钟，超声20分钟使溶液透明，0.45μm微孔滤膜过滤；

(3)将上述滤液置于-20℃冷冻后取出，融化，再超声5分钟，喷雾干燥，即得氯雷他定脂质体粉末；

(4)将氯雷他定脂质体粉末和稀释剂、崩解剂、甜味剂混合，过80目筛混合均匀，加入粘合剂溶液制备软材，过20目筛制粒，干燥；

(5)将干颗粒和助流剂混合均匀，过20目筛整粒；

(6)压片、填充胶囊或装袋，制得氯雷他定脂质体固体制剂；

所述的有机溶剂是体积比为5∶1的叔丁醇和二氯甲烷的混合溶剂；

所述的缓冲溶液为pH为6.0的醋酸盐缓冲溶液。

说明书

一种氯雷他定脂质体固体制剂

技术领域

[0001] 本发明涉及一种氯雷他定的新制剂，具体涉及一种氯雷他定脂质体固体制剂及其制法，属于医药技术领域。

背景技术

[0002] 氯雷他定(Loratadine)，化学名称4-(8-氯-5，6-二氢-11H-苯并[5，6]环庚并[1，2-b]吡啶-11-亚基)-1-哌啶羧酸乙酯，分子式C22H23C1N2O2，分子量382.89，结构式为：

[0003]

[0004] 氯雷他定为长效三环类抗组胺药，组胺作为化学信使，通过H1受体在生理反应包括神经传递、过敏反应和免疫调节中发挥重要作用。第1代抗组胺药由于具有明显的嗜睡、镇静等不良反应，影响用药者的日常生活和学习与工作，临床应用受到很大限制，第2代抗组胺药虽无中枢镇静作用，但具有心脏毒性。已有研究表明，地氯雷他定对H1受体具有强效和高选择性的阻断作用，此外，还具有不依赖于组胺H1受体独特的抗炎活性和机制。临床上氯雷他定用于缓解过敏性鼻炎有关的症状，如喷嚏、流涕和鼻痒以及眼部瘙痒和灼烧感，也用于缓解慢性荨麻疹及其他过敏皮肤病的症状。

[0005] 目前上市的氯雷他定主要有片剂、胶囊剂、颗粒剂和糖浆剂，然而传统方法制成的氯雷他定制剂存在稳定性差，生物利用度低的缺点，因此研制新的氯雷他定制剂是亟待解决的问题。

[0006] 专利中公布的氯雷他定的制剂有分散片、口腔崩解片、缓释胶囊、颗粒剂、舌下给药制剂等，然而上述制剂在长期放置过程中的稳定性差，影响了药物的临床应用。

[0007] 脂质体是指将药物包封于类脂质双分子形成的薄膜中间所制成的超微型球状定向药物载体制剂，属于靶向给药系统的一种新剂型。脂质体作为药物载体，具有诸多优点：如脂质体既能包封脂溶性药物，又能包封水溶性药物；减轻变态反应和免疫反应；延缓释放，降低体内消除速度；能有效地保护被包裹药物，提高生物利用度；改变药物在体内的分布，并能靶向性释药，能降低药物的毒副作用；适合多途径给药等。

[0008] 申请人通过大量的实验发现，选用特定赋形剂和氯雷他定制成的脂质体固体制剂有效的克服了主药稳定性差的问题，同时提高了药物的溶出度，增加了药物在体内的保留时间，具有预料不到的技术效果。

发明内容

[0009] 本发明的目的在于提供一种氯雷他定脂质体固体制剂，以氯雷他定和神经鞘磷脂、胆固醇、司盘80、吐温80制备氯雷他定脂质体粉末，再和药学上常用的其他辅料制成固体制剂，本发明提高了氯雷他定的生物利用度，提高了制剂产品的质量，减少了毒副作用，药物在体循环中分布的时间较长，疗效明显提高。

[0010] 本发明提供的氯雷他定脂质体固体制剂，包括胶囊剂、片剂、分散片和干混悬剂。

[0011] 本发明提供的氯雷他定脂质体固体制剂，规格为2.5mg/片或粒或袋、5mg/片或粒或袋、10mg/片或粒或袋。

[0012] 本发明提供的氯雷他定脂质体固体制剂，主要由以下原辅料制成，其重量组分为：

[0013]

[0014] 本发明提供的氯雷他定脂质体固体制剂，其优选的重量组分为：

[0015]

[0016]

[0017] 本发明提供的氯雷他定脂质体固体制剂，其中所述的药学上常用辅料选自稀释剂、崩解剂、甜味剂、粘合剂、助流剂及其组合。

[0018] 优选地，其他药学常用辅料选自稀释剂72.5-250份、崩解剂4.5-25份、甜味剂1.5-5份、粘合剂3-10份、助流剂2.5-10份。

[0019] 本发明还提供一种氯雷他定脂质体固体制剂的制备方法，具体包括如下步骤：

[0020] (1)称取神经鞘磷脂、胆固醇、司盘80于梨形瓶中，加入适量有机溶剂，蒸干成膜；

[0021] (2)向梨形瓶中加入吐温80、氯雷他定和缓冲盐溶液，旋转溶解20分钟，超声20分钟使溶液透明，0.45um微孔滤膜过滤；

[0022] (3)将上述滤液置于-20℃冷冻后取出，融化，再超声5分钟，喷雾干燥，即得氯雷他定脂质体粉末；

[0023] (4)将氯雷他定脂质体粉末和稀释剂、崩解剂、甜味剂混合，过80目筛混合均匀，加入粘合剂溶液制备软材，过20目筛制粒，干燥；

[0024] (5)将干颗粒和助流剂混合均匀，过20目筛整粒；

[0025] (6)压片、填充胶囊或装袋，制得氯雷他定脂质体固体制剂。

[0026] 进一步地，作为优选，其中所述的有机溶剂优选叔丁醇和二氯甲烷的组合，更优选是体积比为5∶1的叔丁醇和二氯甲烷的混合溶剂。

[0027] 进一步地，作为优选，其中所述的缓冲溶液选自磷酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液和碳酸盐缓冲液中的一种，优选pH为6.0的醋酸盐缓冲溶液。

[0028] 进一步地，作为优选，其中所述的稀释剂选自优选为淀粉和硫酸钙二水物。

[0029] 进一步地，作为优选，其中所述的崩解剂选自低取代羟丙纤维素、羧甲淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种，优选羧甲淀粉钠。

[0030] 进一步地，作为优选，其中所述的甜味剂选自蔗糖、阿斯帕坦、糖精钠、三氯蔗糖、甜菊糖苷、甜菊素中以及它们的组合，优选为甜菊素。

[0031] 进一步地，作为优选，其中所述的粘合剂选自聚维酮K30、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、阿拉伯胶、黄原胶中的一种，优选为黄原胶。

[0032] 进一步地，作为优选，其中所述的粘合剂溶液选自纯化水。

[0033] 进一步地，作为优选，其中所述的助流剂选自硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇4000、硬脂酸中的一种或几种，优选为微粉硅胶。

[0034] 本发明制得的氯雷他定脂质体固体制剂，提高了制剂产品的质量，减少了毒副作用，增加了药物在体循环中的保留时间，提高了药物的生物利用度，疗效明显提高；并且制备方法简单，适合于工业化大生产。实施例

[0035] 以下通过实施例说明本发明，但本发明不限于以下实施例，并且在不偏离本文上述和下文所述意图的情况下，可以进行各种修改，并且这些修改也包括在本发明的技术范围内。

[0036] 实施例1 氯雷他定脂质体片

[0037] 处方(1000片)

[0038]

[0039] (1)称取100g神经鞘磷脂、15g胆固醇、2g司盘80于梨形瓶中，加入体积比为5∶1的叔丁醇和二氯甲烷的混合溶剂800ml，蒸干成膜；

[0040] (2)向梨形瓶中加入2g吐温80、2.5g氯雷他定和pH为6.0的醋酸盐缓冲溶液800ml，旋转溶解20分钟，超声20分钟使溶液透明，0.45um微孔滤膜过滤；

[0041] (3)将上述滤液置于-20℃冷冻后取出，融化，再超声5分钟，喷雾干燥，即得氯雷他定脂质体粉末；

[0042] (4)将氯雷他定脂质体粉末和150g淀粉、100g硫酸钙二水物、25g羧甲淀粉钠混合，过80目筛混合均匀，加入浓度10％的黄原胶的水溶液100ml制备软材，过20目筛制粒，干燥；

[0043] (5)将干颗粒和10g微粉硅胶混合均匀，过20目筛整粒；

[0044] (6)压片，制得氯雷他定脂质体片。

[0045] 实施例2 氯雷他定脂质体胶囊

[0046] 处方(1000粒)

[0047]

[0048] (1)称取150g神经鞘磷脂、50g胆固醇、2g司盘80于梨形瓶中，加入体积比为5∶1的叔丁醇和二氯甲烷的混合溶剂600ml，蒸干成膜；

[0049] (2)向梨形瓶中加入2g吐温80、5g氯雷他定和pH为6.0的醋酸盐缓冲溶液600ml，旋转溶解20分钟，超声20分钟使溶液透明，0.45um微孔滤膜过滤；

[0050] (3)将上述滤液置于-20℃冷冻后取出，融化，再超声5分钟，喷雾干燥，即得氯雷他定脂质体粉末；

[0051] (4)将氯雷他定脂质体粉末和100g淀粉、50g硫酸钙二水物、15g羧甲淀粉钠混合，过80目筛混合均匀，加入浓度10％的黄原胶的水溶液80ml制备软材，过20目筛制粒，干燥；

[0052] (5)将干颗粒和7g微粉硅胶混合均匀，过20目筛整粒；

[0053] (6)填充胶囊，制得氯雷他定脂质体胶囊。

[0054] 实施例3 氯雷他定脂质体干混悬剂

[0055] 处方(1000袋)

[0056]

[0057] (1)称取200g神经鞘磷脂、10g胆固醇、2g司盘80于梨形瓶中，加入体积比为5∶1的叔丁醇和二氯甲烷的混合溶剂800ml，蒸干成膜；

[0058] (2)向梨形瓶中加入10g吐温80、10g氯雷他定和pH为6.0的醋酸盐缓冲溶液800ml，旋转溶解20分钟，超声20分钟使溶液透明，0.45um微孔滤膜过滤；

[0059] (3)将上述滤液置于-20℃冷冻后取出，融化，再超声5分钟，喷雾干燥，即得氯雷他定脂质体粉末；

[0060] (4)将氯雷他定脂质体粉末和50g淀粉、50g甜菊素、18g羧甲淀粉钠混合，过80目筛混合均匀，加入浓度10％的黄原胶的水溶液120ml制备软材，过20目筛制粒，干燥；

[0061] (5)将干颗粒和10g微粉硅胶混合均匀，过20目筛整粒；

[0062] (6)装袋，制得氯雷他定脂质体干混悬剂。

[0063] 实施例4 对比例1-3制备

[0064] 分别选用本发明优选组分之外的成分以及本发明组分优选含量配比之外的组合进行对比例试验，制备工艺同实施例。各对比例组分如下表：

[0065]

[0066] 按以上处方组分制备氯雷他定脂质体片剂，制备方法同实施例1。

[0067] 试验例1 脂质体的考察

[0068] 将实施例1-3和对比例1-3中所制备的样品进行质量考察，主要进行脂质体形态观察、粒径测定和脂质体包封率测定。

[0069] 其中脂质体形态和粒径测定采用光学显微镜法和statistica5.0统计软件运算观察约1000粒求平均值。包封率测定采用柱层析分离结合分光光度法测定，该方法操作步骤为：将脂质体制剂溶解于水中，用柱层析分离将药物溶液中的脂质体分离出来，利用表面活性剂破坏脂质体双分子层，使药物释放出来后再以HPLC法与标准品对照计算出包封率，由公式Q渗％＝(W包-W贮)/W包×100％计算渗漏率。

[0070] 各项统计结果如下表

[0071] 表1 脂质体的考察

[0072]

[0073] 以上结果充分说明了本发明实施例1-3制备的脂质体效果很好，形态规则，粒径大小均一，包封率较高，渗漏率很低，证明了本发明的实际可行性。

[0074] 试验例2 稳定性和溶出度考察

[0075] 将以上实施例1-3和对比例1-3制备的样品与上市的氯雷他定片(江苏黄河药业股份有限公司生产，批号(H20050953)在高温40℃，相对湿度75％±5％条件下6个月，进行加速试验考察，结果见表2。

[0076] 表2 加速试验结果

[0077]

[0078]

[0079] 由以上结果可知，加速6月时，上市制剂和对比例样品溶出度减小，含量降低，有关物质升高；而本发明的样品溶出度、含量和有关物质变化均不明显，说明本发明的产品较上市制剂有较高的稳定性。

[0080] 试验例3 生物利用度的测定

[0081] 将24只1岁左右比格犬随机分成4组，静脉给予实施例1和对比例1-3的氯雷他定2.5g，给药结束后0，0.25，0.5，1，1.5，2.5，3.5，5.5和7.5采集静脉血1ml，注入取血管中，高速离心分离血清，精确吸取血清样品190μL置于1.5mL Eppendorf微量离心管中，加入10μL内标饱和甲氨喋呤溶液，再加入甲醇400μL，涡旋混合1min，16000rpm高速离心5min，取上清液200μL加入200μL水，2500rpm涡旋30s混匀，进行HPLC-MS分析，用WinNonline version5.2程序进行药动学数据处理。试验结果如下表：

[0082] 有关药动学参数