一种20α,22β,23α-三羟基甾体化合物、合成方法及其用途

摘要

本发明涉及一种20α，22β，23α-三羟基甾体化合物。它可以通过伪甾体皂甙元的oxone氧化制备得到，同时通过它可以方便地合成孕烯酮醇化合物。利用本发明合成孕烯酮醇化合物的方法，比现有文献条件温和，操作简便。

权利要求

1.一种20α,22β,23α-三羟基甾体化合物，其特征是具有如下的结构：其中，Ac为乙酰基，C5-C6为单键或双键。

2.一种如权利要求1所述的20α,22β,23α-三羟基甾体化合物的合成方法，其特征是通过如下步骤合成：在丙酮中，化合物1与碳酸氢钠、水、过硫酸氢钾在-10℃至室温下反应12～24小时；

化合物1、碳酸氢钠、水、过硫酸氢钾的摩尔比是1:4～10:200～400:3～10；

上述化合物1的结构为：

其中，Ac为乙酰基，C5-C6为单键或双键。

3.一种如权利要求1所述的20α,22β,23α-三羟基甾体化合物的用途，其特征是用于合成如下结构式的孕烯醇酮化合物：其中，C5-C6为单键或双键。

4.如权利要求3所述的20α,22β,23α-三羟基甾体化合物的用途，其特征是通过如下步骤合成所述的孕烯醇酮化合物：在叔丁醇与水中，所述的20α,22β,23α-三羟基甾体化合物与无机碱在50℃至回流温度反应8～15小时；20α,22β,23α-三羟基甾体化合物与无机碱的摩尔比是1:3～8；

所述的无机碱为氢氧化钾或氢氧化钠。

说明书

一种20α，22β，23α-三羟基甾体化合物、合成方法及其

用途

技术领域

[0001] 本发明涉及一种20α，22β，23α-三羟基甾体化合物。它可以通过伪甾体皂甙元的oxone氧化制备得到，同时通过它可以方便地合成孕烯酮醇化合物。利用本发明合成孕烯酮醇化合物的方法，比现有文献条件温和，操作简便。技术背景

[0002] 孕烯酮醇衍生物包括一系列孕甾-16-烯-20-酮化合物，它们是醋酸孕烯酮醇的水解产物。目前生产醋酸孕烯酮醇的技术仍旧采用为美国化学家Marker在上世纪四十年代发明的甾体皂甙元降解方法(Marker：J.Am.Chem.Soc.1940，623350；1941，63774；1947，692167)。即在乙酸酐和乙酸中，加压，高温(200℃以上)裂解甾体皂甙元成为相应的假甾体皂甙元，再经铬酐氧化和消除反应给出相应的醋酸孕烯酮醇。此技术经过虽然经过许多改良，但始终使用铬酐作为氧化降解过程中的氧化剂，从而使醋酸孕烯酮醇生产过程中的环境污染问题和原料浪费问题并未得到真正解决。针对这些问题，田伟生等人系统地研究了甾体皂甙元及假甾体皂甙元的非金属铬氧化试剂(双氧水、氧气等)氧化反应，已申请了相应的用双氧水为氧化剂氧化降解甾体皂甙元及假甾体皂甙元，制备孕烯酮醇等合成甾体药物重要合成中间体的技术(中国专利031416411)。在此基础上，继续不断探索和研究，寻求新的突破。

[0003] 通过实验，发现在一定的反应条件下，伪甾体皂甙元通过oxone氧化可以得到一系列20α-羟基甾体皂甙元(参见CN200710044933.0)。以伪剑麻皂甙元为例，反应如下：

[0004]

[0005] 此方法反应条件温和，操作简便，缺点在于反应得到两个化合物，不易分离纯化，对合成孕烯酮醇也带来一定的困难，本发明要解决的问题就是在此反应的基础上，能高产率的得到单一的化合物，并通过它能方便地合成孕烯酮醇化合物。

发明内容

[0006] 本发明解决的技术方案是提供一种20α，22β，23α-三羟基甾体化合物。

[0007] 本发明的另一个解决的技术方案是提供上述20α，22β，23α-三羟基甾体化合物的合成方法。

[0008] 本发明还提供上述化合物的用途，可以合成孕烯醇酮化合物。

[0009] 本发明所述的20α，22β，23α-三羟基甾体化合物的结构如下：

[0010]

[0011] 其中，Ac为乙酰基，C5-C6为单键或双键。

[0012] 本发明所述的20α，22β，23α-三羟基甾体化合物的合成方法通过步骤1)合成；

[0013] 本发明所述的20α，22β，23α-三羟基甾体化合物通过步骤2)可以合成孕烯醇酮化合物，具体步骤如下：

[0014]

[0015] 1)在丙酮中，化合物1与碳酸氢钠(NaHCO3)、水(H2O)、过硫酸氢钾(oxone)在-10℃至室温下反应12～24小时，得到化合物2；化合物1与NaHCO3、H2O及oxone的摩尔比是1∶4～10∶200～400∶3～10；

[0016] 2)在叔丁醇与水中，化合物2与无机碱在50℃至回流温度反应8～15小时，得到化合物3；化合物2与无机碱的摩尔比是1∶3～8；所述的无机碱为氢氧化钾或氢氧化钠。

[0017] 通过X-射线晶体衍射可以进一步确认20α，22β，23α-三羟基甾体化合物的结构，以C5-C6为单键的20α，22β，23α-三羟基甾体化合物为例，其单晶衍射图如附图所示。

[0018] 本发明在原有专利的基础上，通过改变试剂量，反应温度和反应时间，得到了单一的产物，克服了原有专利存在的缺点，同时通过此新的化合物，我们能方便地合成孕烯酮醇化合物，整个方法操作简便，条件温和，产率高，解决了醋酸孕烯酮醇生产过程中的环境污染问题，同时也解决了反应中甾体资源浪费的问题，而且由于oxone氧化产物单一，因此也可以不进行后处理就能一锅法得到醋酸孕烯酮醇，降低了生产成本。

附图说明

[0019] 图1是本发明的C5-C6为单键的20α，22β，23α-三羟基甾体化合物为例，其单晶衍射图。

[0020] 具体实施方法

[0021] 通过以下具体实施方法将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。

[0022] 实施例1化合物2a的合成

[0023]

[0024] 在100mL的茄型瓶中，称取1.84g Oxone(3eq)，然后加5mL水溶解，室温下搅拌使之溶解，加入15mL丙酮，然后称取504mgNaHCO3(6eq)粉末加入到反应液中，有CO2气体放出，令其搅拌10min至几乎没气泡放出，然后称取500mg化合物1a溶于丙酮中，以恒压滴液漏斗滴加到反应液中，令其室温搅拌反应。反应过夜，12小时内即可反应完全。加入饱和Na2SO3溶液淬灭反应，旋蒸除去大部分丙酮，然后加入乙醇使之与水共沸，从而除去水。柱层析纯化产物，得产物化合物2a 446mg，收率81.1％。

[0025] ESI-Ms，573.3[M+Na+]；

[0026] 实施例2化合物2a的合成

[0027]

[0028] 在100mL的茄型瓶中，称取3.07g Oxone(5eq)，然后加5.4mL水溶解，室温下搅拌使之溶解，加入17mL丙酮，然后称取672mgNaHCO3(8eq)粉末加入到反应液中，有CO2气体放出，令其搅拌10min至几乎没气泡放出，然后称取500mg化合物1a溶于丙酮中，以恒压滴液漏斗滴加到反应液中，令其0℃下搅拌反应。反应过夜，24小时内即可反应完全。加入饱和Na2SO3溶液淬灭反应，旋蒸除去大部分丙酮，然后加入乙醇使之与水共沸，从而除去水。柱层析纯化产物，得产物化合物2a 443mg，收率80.5％。

[0029] 实施例3化合物2a的合成

[0030]

[0031] 在100mL的茄型瓶中，称取4.92g Oxone(8eq)，然后加6.3mL水溶解，室温下搅拌使之溶解，加入20mL丙酮，然后称取840mgNaHCO3(10eq)粉末加入到反应液中，有CO2气体放出，令其搅拌10min至几乎没气泡放出，然后称取500mg化合物1a溶于丙酮中，以恒压滴液漏斗滴加到反应液中，令其10℃下搅拌反应。反应过夜，15小时内即可反应完全。加入饱和Na2SO3溶液淬灭反应，旋蒸除去大部分丙酮，然后加入乙醇使之与水共沸，从而除去水。柱层析纯化产物，得产物化合物2a 431mg，收率78.4％。

[0032] 实施例4化合物2a的合成

[0033]

[0034] 在100mL的茄型瓶中，称取6.14g Oxone(10eq)，然后加7.2mL水溶解，室温下搅拌使之溶解，加入22mL丙酮，然后称取672mgNaHCO3(8eq)粉末加入到反应液中，有CO2气体放出，令其搅拌10min至几乎没气泡放出，然后称取500mg化合物1a溶于丙酮中，以恒压滴液漏斗滴加到反应液中，-10℃搅拌，13小时内即可反应完全。加入饱和Na2SO3溶液淬灭反应，旋蒸除去大部分丙酮，然后加入乙醇使之与水共沸，从而除去水。柱层析纯化产物，得产物化合物2a 430mg，收率78.1％。

[0035] 实施例5化合物2a的合成

[0036]

[0037] 在100mL的茄型瓶中，称取2.45g Oxone(4eq)，然后加4mL水溶解，室温下搅拌使之溶解，加入15mL丙酮，然后称取336mgNaHCO3(4eq)粉末加入到反应液中，有CO2气体放出，令其搅拌10min至几乎没气泡放出，然后称取500mg化合物1a溶于丙酮中，以恒压滴液漏斗滴加到反应液中，室温搅拌，18小时内即可反应完全。加入饱和Na2SO3溶液淬灭反应，旋蒸除去大部分丙酮，然后加入的乙醇使之与水共沸，从而除去水。柱层析纯化产物，得产物化合物2a 427mg，收率77.6％。

[0038] 实施例6化合物3a的合成

[0039]

[0040] 称取504mg化合物2a，向其中加入164mg(3.2eq)的KOH，然后加入1mL水和15mL叔丁醇作为溶剂，加热回流使之反应。10小时候，TLC跟踪直至反应完全，旋蒸出去大部分溶剂，加水稀释，然后用CH2Cl2萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。柱层析纯化产物，得化合物3a 218mg，收率75.2％。

[0041] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.69-6.67(q，1H，J1 ＝ 4Hz，J2 ＝ 1.6Hz，J3 ＝ 4Hz)，3.63-3.55(m，1H)，2.25(s，3H)，0.88(s，3H)，0.84(s，3H).

[0042] 实施例7化合物3a的合成

[0043]

[0044] 称取550mg化合物2a，向其中加入280mg(5eq)的KOH，然后加入1.5mL水和15mL叔丁醇作为溶剂，加热至60℃使之反应。TLC跟踪直至反应完全，一共反应12小时，旋蒸出去大部分溶剂，加水稀释，然后用CH2Cl2萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。柱层析纯化产物，得化合物3a 247mg，收率78.2％。

[0045] 实施例8化合物3a的合成

[0046]

[0047] 称取550mg化合物2a，向其中加入224mg(4eq)的KOH，然后加入1.5mL水和15mL叔丁醇作为溶剂，加热至回流使之反应。TLC跟踪直至反应完全，一共反应10小时，旋蒸出去大部分溶剂，加水稀释，然后用CH2Cl2萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。柱层析纯化产物，得化合物3a 246mg，收率78.1％。

[0048] 实施例9化合物3a的合成

[0049]

[0050] 称取550mg化合物2a，向其中加入336mg(6eq)的KOH，然后加入1.6mL水和17mL叔丁醇作为溶剂，加热至回流使之反应。TLC跟踪直至反应完全，一共反应8小时，旋蒸出去大部分溶剂，加水稀释，然后用CH2Cl2萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。柱层析纯化产物，得化合物3a 241mg，收率76.2％。

[0051] 实施例10化合物3a的合成

[0052]

[0053] 称取550mg化合物2a，向其中加入448mg(8eq)的KOH，然后加入2mL水和18mL叔丁醇作为溶剂，加热至50℃使之反应。TLC跟踪直至反应完全，一共反应15小时，旋蒸出去大部分溶剂，加水稀释，然后用CH2Cl2萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。柱层析纯化产物，得化合物3a 244mg，收率77.3％。

[0054] 实施例11化合物2b的合成

[0055]

[0056] 在100mL的茄型瓶中，称取2.46g Oxone(4eq)，然后加5mL水溶解，室温下搅拌使之溶解，加入15mL丙酮，然后称取336mgNaHCO3(4eq)粉末加入到反应液中，有CO2气体放出，令其搅拌10min至几乎没气泡放出，然后称取498mg化合物1b溶于丙酮中，以恒压滴液漏斗滴加到反应液中，令其室温搅拌反应，20小时内即可反应完全。加入5mL饱和Na2SO3溶液淬灭反应，旋蒸除去大部分丙酮，然后加入约15mL的乙醇使之与水共沸，从而除去水。柱层析纯化产物，得产物化合物2b 429mg，收率78.4％。+

[0057] ESI-Ms，571.3[M+Na]；

[0058] 实施例12化合物2b的合成

[0059]

[0060] 在100mL的茄型瓶中，称取4.30g Oxone(7eq)，然后加7mL水溶解，室温下搅拌使之溶解，加入20mL丙酮，然后称取756mgNaHCO3(9eq)粉末加入到反应液中，有CO2气体放出，令其搅拌10min至几乎没气泡放出，然后称取498mg化合物1b溶于丙酮中，以恒压滴液漏斗滴加到反应液中，令其在-10℃下搅拌反应。反应过夜，19小时内即可反应完全。加入饱和Na2SO3溶液淬灭反应，旋蒸除去大部分丙酮，然后加入乙醇使之与水共沸，从而除去水。柱层析纯化产物，得产物化合物2b 423mg，收率77.1％。

[0061] 实施例13化合物2b的合成

[0062]

[0063] 在100mL的茄型瓶中，称取3.69g Oxone(6eq)，然后加6mL水溶解，室温下搅拌使之溶解，加入18mL丙酮，然后称取588mgNaHCO3(7eq)粉末加入到反应液中，有CO2气体放出，令其搅拌10min至几乎没气泡放出，然后称取498mg化合物1b溶于丙酮中，以恒压滴液漏斗滴加到反应液中，令其在0℃下搅拌反应。反应过夜，20小时内即可反应完全。加入饱和Na2SO3溶液淬灭反应，旋蒸除去大部分丙酮，然后加入乙醇使之与水共沸，从而除去水。柱层析纯化产物，得产物化合物2b 425mg，收率77.6％。

[0064] 实施例14化合物2b的合成

[0065]

[0066] 在100mL的茄型瓶中，称取6.15g Oxone(10eq)，然后加10mL水溶解，室温下搅拌使之溶解，加入30mL丙酮，然后称取840mgNaHCO3(10eq)粉末加入到反应液中，有CO2气体放出，令其搅拌10min至几乎没气泡放出，然后称取498mg化合物1b溶于丙酮中，以恒压滴液漏斗滴加到反应液中，令其在-10℃下搅拌反应。反应过夜，12小时内即可反应完全。加入饱和Na2SO3溶液淬灭反应，旋蒸除去大部分丙酮，然后加入乙醇使之与水共沸，从而除去水。柱层析纯化产物，得产物化合物2b 413mg，收率75.4％。

[0067] 实施例15化合物2b的合成

[0068]

[0069] 在100mL的茄型瓶中，称取1.84g Oxone(3eq)，然后加入5mL水溶解，室温下搅拌使之溶解，加入15mL丙酮，然后称取504mgNaHCO3(6eq)粉末加入到反应液中，有CO2气体放出，令其搅拌10min至几乎没气泡放出，然后称取498mg化合物1b溶于丙酮中，以恒压滴液漏斗滴加到反应液中，令其在10℃下搅拌反应。反应过夜，14小时内即可反应完全。加入饱和Na2SO3溶液淬灭反应，旋蒸除去大部分丙酮，然后加入乙醇使之与水共沸，从而除去水。柱层析纯化产物，得产物化合物2b 436mg，收率79.5％。

[0070] 实施例16化合物3b的合成

[0071]

[0072] 称取548mg化合物2b，向其中加入196mg(3.5eq)的KOH，然后加入1mL水和15mL叔丁醇作为溶剂，加热回流使之反应。10小时后，TLC跟踪直至反应完全，旋蒸出去大部分溶剂，加水稀释，然后用CH2Cl2萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。柱层析纯化产物，得化合物3b 248mg，收率78.9％。

[0073] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.70(s，1H)，5.37-5.35(d，J＝8Hz，1H)，3.55-3.50(m，1H)，2.26(s，3H)，1.05(s，3H)，0.92(s，3H).

[0074] 实施例17化合物3b的合成

[0075]

[0076] 称取548mg化合物2b，向其中加入252mg(4.5eq)的KOH，然后加入1.2mL水和15mL叔丁醇作为溶剂，加热至60℃使之反应。14小时后，TLC跟踪直至反应完全，旋蒸出去大部分溶剂，加水稀释，然后用CH2Cl2萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。柱层析纯化产物，得化合物3b 244mg，收率77.6％。

[0077] 实施例18化合物3b的合成

[0078]

[0079] 称取548mg化合物2b，向其中加入308mg(5.5eq)的KOH，然后加入1.5mL水和16mL叔丁醇作为溶剂，加热回流使之反应。9小时后，TLC跟踪直至反应完全，旋蒸出去大部分溶剂，加水稀释，然后用CH2Cl2萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。柱层析纯化产物，得化合物3b 243mg，收率77.4％。

[0080] 实施例19化合物3b的合成

[0081]

[0082] 称取548mg化合物2b，向其中加入364mg(6.5eq)的KOH，然后加入1.6mL水和16mL叔丁醇作为溶剂，加热至70℃使之反应。11小时后，TLC跟踪直至反应完全，旋蒸出去大部分溶剂，加水稀释，然后用CH2Cl2萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。柱层析纯化产物，得化合物3b 241mg，收率76.8％。

[0083] 实施例20化合物3b的合成

[0084]

[0085] 称取548mg化合物2b，向其中加入392mg(7eq)的KOH，然后加入1.8mL水和18mL叔丁醇作为溶剂，加热50℃使之反应使之反应。14小时后，TLC跟踪直至反应完全，旋蒸出去大部分溶剂，加水稀释，然后用CH2Cl2萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。柱层析纯化产物，得化合物3b 243mg，收率77.3％。