一种含美罗培南的药物组合物

摘要

本发明属于医药技术领域，本发明公开了一种含美罗培南的药物组合物，该药物组合物由原料美罗培南和辅料组成，原料美罗培南是微粉化的美罗培南，本公司的研发人员对美罗培南的物理化学性质进行深入研究的基础上，意外发现，将美罗培南微粉化，得到一定粒径的美罗培南后，添加粒径较大的乳糖，使得美罗培南均匀吸附于乳糖颗粒表面，制备成的制剂具有质量均一，稳定性好的优点，该美罗培南药物组合物的处方简单，稳定性良好，适合长期贮藏，适合产业化大规模生产。

权利要求

1.一种注射用美罗培南的药物组合物，该药物组合物由原料美罗培南和辅料组成，其特征在于原料美罗培南是微粉化的美罗培南，其剂型为注射粉针剂，其中制备成1000瓶，其配方组成如下：美罗培南 500g乳糖 500g其制备方法包括以下步骤：

1)准备：将美罗培南微粉化至粒径1-20μm，备用；

2)混合：将处方量的美罗培南、乳糖采用高效混合机混合均匀；

3)中控：进行中间产品检验，计算装量范围；

4)灌装：调整灌装机装量范围，分别灌装于抗生素瓶中；

5)加塞；

6)压盖；

7)灯检：进行可见异物检查；

8)包装入库。

说明书

一种含美罗培南的药物组合物

技术领域

[0001] 本发明涉及医药领域，具体的说涉及一种含美罗培南的药物组合物。

背景技术

[0002] 美罗培南是日本住友株式会社开发的品种，1995年1月以商品名“Merrem”(美平)上市，与阿斯利康制药公司共同开发市场，于1996年6月首先上市。由于美罗培南化学结构的1位上带有甲基的碳青霉烯，对肾脱氢肽酶稳定，不需合用酶抑制剂，抗菌谱、抗菌作用均与亚胺培南相似，并有一定的抗生素后效应。美罗培南是一种有非常广泛抗菌性及可供注射的抗生素，用于治疗多种不同的感染，包括脑膜炎及肺炎。它是一种β内酰胺类抗生素，属于碳青霉烯的分类下。与亚安培南不同，美罗培南对肾脏内的脱氢酶较稳定，能在不使用西司他丁的情况下用药。它会渗透入脑脊液。美罗培南，相比起亚安培南亦能减低引致癫痫的风险。

[0003] 英文名称：Meropenem

[0004] 化学名称：(-)-(4R，5S，6S)-3-[(3S，5S)-5-(二甲基胺酰基)-3-吡咯烷]硫-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸三水合物

[0005] 分子式：C17H25N3O5S·3H2O；

[0006] 分子量：437.51；

[0007] 结构式：

[0008]

[0009] 理化性质：本品为白色至微黄色结晶性粉末；无臭。本品在甲醇中溶解，在水中略溶，在丙酮，乙醇或乙醚中不溶；在0.1mol/L氢氧化钠溶液中溶解，在0.1mol/L盐酸中略溶。

[0010] 目前上市的制剂为注射用无菌粉末制剂，规格为0.25g、0.5g(以C17H25N3O5S计)。

[0011] 中国专利CN201010603894.5公开了一种美罗培南冻干脂微球制剂及其制备方法，其每1000ml注射用水中包含有以下重量的组分：美罗培南2-15g，注射用油20-100g、稳定剂0-20g、乳化剂10-80、甘油10-30g、冻干保护剂50-200g。方法是将乳化剂分散于注射用油中，加入美罗培南，甘油加入注射用水，搅拌混匀形成水相；将油相与水相进行乳化，均质得到乳液；制成冻干乳剂。本发明提供的美罗培南脂微球制剂可显著降低有效成分的水解和氧化，同时可保持脂微球结构的完整性，由此显著提高了药品贮存的稳定性。

[0012] 文献报道，其中美罗培南药物组合物中添加了碳酸氢钠，其作用是作为冷冻干燥的稳定剂，但在粉末混合物中，空气中的水分或者美罗培南分子中的结晶水足以和碳酸氢钠反应，造成美罗培南制剂稳定性差，不易贮存，有效期短等问题。

[0013] 美罗培南在水中略溶，然后该剂型为无菌粉末直接灌装，对于其在临床应用中的溶解速率提出了更高的要求，增加其溶解速率的方法有很多，(固体分散技术，纳米技术、辅料加入表面活性剂方法，超微粉技术，微粉化技术等)，选择合适的方法制备出迅速溶解的合格制剂，需要技术人员通过创造性的研究。

[0014] 本发明的目的是为了解决美罗培南迅速溶解、直接灌装流动性差问题，通过处方筛选和优化，从而提供一种供注射用的美罗培南药物组合物，该制剂保证了药品在生产过程及储存期间的稳定性。

发明内容

[0015] 本发明的目的就在于根据现有的辅料和生产条件，在保证具有较低的生产成本及简单易行的制备工艺，已适于大规模的工业化生产的前提下，有必要研究出一种适宜的处方组成及制备工艺，能够生产出供注射用美罗培南药物组合物，使供美罗培南药物组合物具有良好流动性和药品稳定性。

[0016] 本发明的目的在于提供一种含美罗培南的药物组合物，它能够克服已有技术的不足，有效解决了美罗培南直接灌装流动性差等问题。

[0017] 本发明的目的提供一种供注射用美罗培南药物组合物，其特征在于，制成1000支的配方组成如下：

[0018] 美罗培南250-500g

[0019] 乳糖 250-500g

[0020] 本发明的目的提供一种供注射用美罗培南药物组合物，其特征在于，所述的供注射用美罗培南中主辅料组成优选为：

[0021] 供注射用美罗培南药物组合物单位处方1000支，其中：

[0022] 美罗培南500g

[0023] 乳糖 500g

[0024] 本发明的目的提供一种供注射用美罗培南药物组合物，其特征在于，所述的供注射用美罗培南中主辅料组成优选为：

[0025] 供注射用美罗培南药物组合物单位处方1000支，其中：

[0026] 美罗培南250g

[0027] 乳糖 250g

[0028] 本发明的另一目的是提供一种供注射用美罗培南药物组合物的制备方法，该制备方法包括如下步骤：

[0029] 1)准备：将美罗培南微粉化至粒径1-20μm，备用；

[0030] 2)混合：将处方量的美罗培南、乳糖采用高效混合机混合均匀；

[0031] 3)中控：进行中间产品检验，计算装量范围；

[0032] 4)灌装：调整灌装机装量范围，分别灌装于抗生素瓶中；

[0033] 5)加塞；

[0034] 6)压盖；

[0035] 7)灯检：进行可见异物检查；

[0036] 8)包装入库。

[0037] 本发明所述的供注射用美罗培南药物组合物，其特征在于，包装于抗生素瓶中。

[0038] 传统的美罗培南药物组合物溶解速率慢，灌装过程中流动性差，损耗大，成品率低，质量无法保证。

[0039] 本发明中，经过数十次的试验处方的筛选及试验数据的总结，优化了其处方量，不仅解决了对稳定性差，灌装过程中流动性差，损耗大，而且产品质量稳定。

[0040] 本发明人经过大量的试验研究发现，美罗培南药物组合物为上述配方时，所述的药物组合物的质量最佳，稳定性最好，成品率高，易产业化实施。

[0041] 本发明的另一方面提供本发明所述的注射用美罗培南的制备方法，该方法简单易行，所制备的注射用美罗培南稳定性好。

[0042] 其中优选微粉化的美罗培南粒径为1-20μm。

[0043] 其中优选微粉化的美罗培南粒径为1-10μm。

[0044] 其中优选的微粉化方法为流能磨、胶体磨、气流粉碎和超声波粉碎。

[0045] 以下通过方案设计和处方筛选说明本发明。

[0046] 首先，要考察美罗培南粒度。

[0047] 原料粒径的选择

[0048] 分别将美罗培南气流粉碎至5μm、10μm、15μm、20μm：

[0049]粒径 未粉碎 5μm＞90％ 10μm＞90％ 15μm＞90％ 20μm＞90％
休止角 35.6° 40.4° 39.4° 39.1° 38.8°
溶解情况 10min 30s 45s 60s 90s

[0050] 由试验结果可知：未粉碎原料的流动性较差，微粉化后流动性更差；微粉化后原料能够迅速溶解，明显优于未粉碎原料。

[0051] 首先，选取美罗培南分别与辅料乳糖(美剂乐F100)按1∶1比例混合，制成药物混合粉末，考察外观性状、pH值、休止角及有关物质，结果见下表：

[0052]原辅料 处方1
美罗培南 500g
乳糖 500g
制成 1000瓶

[0053]检测项 处方1
性状 白色粉末
休止角 31.0°
pH值 7.4
溶液澄清度与颜色 合格
有关物质(％) 0.25
可见异物 合格

[0054] 以上试验结果表明：处方1检测项均符合规定。我们处方1置于光照4500LX±500LX光照、60℃±2℃高温、92.5％±5％高湿条件下放置10天观察其相关检测结果，见下表：

[0055]

[0056] 由以上试验结果表明：处方1在光照、高温、高湿条件下放置10天，各检测指标均符合规定。

[0057] 不同处方稳定性筛选：

[0058]原辅料 处方1 处方3
美罗培南 250g 500g
乳糖 250g 500g
制成 1000瓶 1000瓶

[0059] 制备工艺：

[0060] 1)准备：将美罗培南微粉化至粒径1-20μm，备用；

[0061] 2)混合：将处方量的美罗培南、乳糖采用高效混合机混合均匀；

[0062] 3)中控：进行中间产品检验，计算装量范围；

[0063] 4)灌装：调整灌装机装量范围，分别灌装于抗生素瓶中；

[0064] 5)加塞；

[0065] 6)压盖；

[0066] 7)灯检：进行可见异物检查；

[0067] 8)包装入库。

[0068] 模拟大生产规模，以每批次1万支，放大生产3批。

[0069] 规格：0.25g

[0070]样品试制批号 计划试制支数 实际试制支数 检验结果
SR2010019批 10000支 9330支 符合规定
SR2010020批 10000支 9300支 符合规定
SR2010021批 10000支 9340支 符合规定

[0071] 规格：0.5g

[0072]样品试制批号 计划试制支数 实际试制支数 检验结果
SR2010022批 10000支 9380支 符合规定
SR2010023批 10000支 9360支 符合规定
SR2010024批 10000支 9380支 符合规定

[0073] 经试验证明：产品处方工艺简单可行。经九批产品以上市包装在40℃±2℃，相对湿度75％±5％的加速试验条件下放置6个月及长期试验条件放置6个月，结果表明，质量比较稳定符合生产要求。

[0074] 与现有技术相比，本发明具有如下优点：

[0075] 1)本发明所提供的新的美罗培南组合物彻底解决了美罗培南的溶解速率的问题。

[0076] 2)本发明所提供的注射用美罗培南对于提高该产品的收率、降低产品的市场风险，更好的应用于临床治疗有着很大的帮助。

[0077] 3)本发明所提供的新的美罗培南组合物经工业化大生产及稳定性考察，证明产品质量稳定，经药理、毒理试验，溶液对血管无刺激，无过敏反应，也无溶血现象，对人体无伤害。

[0078] 4)本发明所提供的新的美罗培南组合物的制备方法，该方法简单易行，所制备的注射用美罗培南稳定性好。

具体实施方式

[0079] 下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。

[0080] 实施例1

[0081] 美罗培南注射剂制备1000支，其中：

[0082] 美罗培南250g

[0083] 乳糖 250g

[0084] 制备工艺：