本发明涉及一种工艺简单的制备罗氟司特的方法。该方法以3-(环丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲醛为原料，经催化氧化为3-(环丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酸，后者与4-氨基-3，5-二氯吡啶缩合得到罗氟司特。
1.一种制备罗氟司特的方法，其特征在于，以3-(环丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲醛为原料，经催化氧化为3-(环丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酸，再与4-氨基-3,5-二氯吡啶经过缩合反应得到罗氟司特，其合成路线如下：其中，所述氧化反应的催化剂选自：三氧化二铋和70%t‐BuOOH的水溶液；
其中，所述氧化反应的溶剂选自：乙酸乙酯，二氯甲烷，THF，DMF中的一种或几种；
其中，所述缩合反应所用的催化剂为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯，碱为N-甲基吗啡啉；
其中，所述缩合反应所用的溶剂选自：DMF，N-甲基吡咯烷酮，乙腈或二氯甲烷中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氧化反应的反应温度为所选溶剂的沸点。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述三氧化二铋用量为0.05-0.2当量；
70%t‐BuOOH的水溶液用量为3.0-8.0当量。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述三氧化二铋用量为0.1-0.15当量；
70%t‐BuOOH的水溶液用量为5.0-6.0当量。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯用量为1.2-2.0当量，碱为N-甲基吗啡啉,用量为
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯用量为2.0当量，碱为N-甲基吗啡啉,用量为4.0当量。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯与N-甲基吗啡啉摩尔比为1：2。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤如下：
（1）将3‐(环丙甲氧基)‐4‐(二氟甲氧基)苯甲醛溶于乙酸乙酯，搅拌下加入Bi2O3，然后加入70%t‐BuOOH的水溶液，然后加热至回流，反应约两小时，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌，静置分液，水层用HCl酸化至pH=3,乙酸乙酯提取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到3‐(环丙甲氧基)‐4‐(二氟甲氧基)苯甲酸；
（2）将3‐(环丙甲氧基)‐4‐(二氟甲氧基)苯甲酸，4‐氨基‐3,5‐二氯吡啶，N‐甲基吗啡啉溶于DMF，然后加入2‐(7‐偶氮苯并三氮唑)‐N,N,N’,N’‐四甲基脲六氟磷酸酯,搅拌，然后加入饱和食盐水，二氯甲烷抽提，合并有机相用2Naq.HCl,水，10%碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩得到罗氟司特粗品，粗品用异丙醇重结晶，即可。
一种制备罗氟司特的方法
技术领域
[0001] 本发明属于药学领域，涉及一种药物的合成方法，具体涉及一种制备罗福司特的新方法。
背景技术
[0002] 罗氟司特（Roflumilast）,为瑞士Nycomed GmbH公司开发的第一种面向慢性阻塞性肺疾病患者的口服抗炎药。2010年7月在欧洲获得批准，同年在德国、英国、加拿大上市，商品名为Daxas。在美国授权给Forest Research Institute Inc公司，并于2011年2月获得FDA批准，商品名为Daliresp。世界其他国家和地区还没有上市。罗氟司特是一种选择性磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂，通过抑制PDE4酶活性，阻断导致COPD的肺部炎症过程，从而减轻患者症状、防止疾病恶化。四项大型随机安慰剂对照试验已经证明，在和第一线维持性疗法共同使用时，罗氟司特能够极大地抑制病情的恶化，而且可以改进肺功能。
COPD全球发病率、死亡率都很高，罗氟司特作为COPD的新型治疗药，具有广阔的前景和巨大的市场潜力。
[0003] 专利WO9501338A1描述了制备罗福司特的方法，该方法通过用氧化剂亚氯酸钠将2氧化成3，再将3做成其活性衍生物3-(环丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰氯，然后将其加入到4-氨基-3,5-二氯吡啶与钠氢在干燥THF的悬浮液中，15-20度反应得到罗福司特。
[0004] 专利WO2004/080967也描述制备罗福司特的方法，是用4-氨基-3,5-二氯吡啶的钾盐，与3-(环丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰氯反应得到罗福司特用。
[0005] 无论专利WO9501338A1，还是专利WO2004/080967，在最后一步缩合所用的4-氨基-3,5-二氯吡啶都是过量的（2-2.2当量），否则反应不彻底。即使采用了过量的4-氨基-3,5-二氯吡啶，此步反应的收率仍然不是很理想（约58%）。另外，专利WO9501338A1和WO2004/080967均是先将3-(环丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酸做成3-(环丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰氯后再参与下一步的缩合反应，增加了反应步骤。并且，将3-(环丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲醛氧化成3-(环丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酸的反应，在后处理过程会有二氧化硫等有害气体放出，污染严重。
[0006] 发明目的
[0007] 本发明目的是开发一种温和、绿色、高效的合成罗福司特的方法，解决现有工艺存在的污染严重，缩合产率低等缺点。
[0008] 本发明所述的制备罗氟司特的方法，以3-(环丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲醛为原料，经催化氧化为3-(环丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酸2，再与4-氨基-3,5-二氯吡啶经过缩合反应得到罗氟司特。
[0009] 本发明所述的合成路线如下：
[0010]
[0011] 其中，所述氧化反应的催化剂选自：三氧化二铋和70%叔丁酸（水溶液）。
[0012] 其中，所述氧化反应的溶剂选自：乙酸乙酯，二氯甲烷，THF(四氢呋喃)，DMF(N、N-二甲基甲酰胺)中的一种或几种。
[0013] 其中，所述氧化反应的反应温度为所选溶剂的沸点。
[0014] 其中，所述三氧化二铋用量为0.05-0.2当量，优选0.1-0.15当量；70%叔丁酸水溶液用量为3.0-8.0当量，优选为5.0-6.0当量。
[0015] 其中，所 述 缩 合反 应 所 用的 催 化 剂为 HATU(2-(7-偶 氮苯 并 三 氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)，碱为NMM(N-甲基吗啡啉)。
[0016] 其中，所述缩合反应所用的溶剂选自：DMF（N、N‐二甲基甲酰胺），NMP(N-甲基吡咯烷酮)，乙腈或二氯甲烷中的一种或几种.
[0017] 其中，所述HATU用量为1.2-2.0当量，优选2.0当量，碱为NMM,用量为2.4-4.8当量，优选4.0当量。
[0018] 其中，所述HATU与NMM摩尔比为1：2。
[0019] 优选的，本发明所述罗氟司特的合成路线如下：
[0020] （1）将3-(环丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲醛溶于乙酸乙酯，搅拌下加入Bi2O3，然后加入70%t-BuOOH的水溶液。然后加热至回流，反应约两小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌，静置分液，水层用HCl酸化至PH=3,乙酸乙酯提取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到3-(环丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酸。
[0021] （2）将3-(环丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酸，4-氨基-3,5-二氯吡啶，NMM溶于DMF，然后加入HATU,搅拌，然后加入饱和食盐水，二氯甲烷抽提，合并有机相用2Naq.HCl,水，10%碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相干燥（无水硫酸钠），过滤，浓缩得到罗福司特粗品，粗品用异丙醇重结晶，即可。
[0022] 本发明最优选的制备方法在实施例中。
[0023] 本发明与现有工艺相比，缩短反应步骤（酸直接与胺缩合），提高了缩合产率。同时用一种温和，绿色的方法将3-(环丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲醛氧化成3-(环丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酸。
具体实施方式
[0024] 通过以下具体实施例对本发明作进一步的说明，但不起到限制作用。
[0025] 实施案例1、3-(环丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酸的制备
[0026] 将3-(环丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲醛（24.2g，0.1mol）溶于乙酸乙酯（200ml），搅拌下加入Bi2O3（6.8g，0.01mol），，然后加入70%t-BuOOH的水溶液（90ml，0.5mol）。然后加热至回流，反应约两小时。向反应液中加入200ml饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌5min，静置分液，水层用2N aq.HCl酸化至PH=3,乙酸乙酯提取，合并有机相，无水硫酸
