一种去甲文拉法辛控释片及其制备方法

摘要

本发明涉及一种去甲文拉法辛控释片及其制备方法，该控释片通过加入一定量甚至是少量的大分子亲水性或水溶性聚合物作为致孔剂以形成连续微孔的方式为药物的释放提供通道，无需进行机械打孔，不仅简化了制剂工艺，大大降低了生产成本和劳动强度，而且提高了制剂的稳定性及安全性。

权利要求

1.一种去甲文拉法辛控释片，包括片芯和包衣膜，其中片芯含去甲文拉法辛和促渗剂，包衣膜含成膜材料和致孔剂，其特征在于，致孔剂为大分子亲水性或水溶性聚合物。

2.权利要求1所述的去甲文拉法辛控释片，其特征在于，所述致孔剂分子量大于5000，优选为7000-50000，最佳在8000-10000。

3.权利要求1或2所述的去甲文拉法辛透泵控释片，其中所述的致孔剂选自聚乙二醇或羟丙基纤维素或海藻酸或麦芽糖糊精或波洛沙姆或葡聚糖或聚维酮或上述化合物的类似物。

4.权利要求3所述去甲文拉法辛控释片，其特征在于，致孔剂为包衣膜重量的3％～

30％，优选5％～20％。

5.权利要求4所述去甲文拉法辛控释片，其特征在于包衣膜为片芯重量的10％～

35％，优选20％～30％。

6.权利要求1-5任一项所述去甲文拉法辛控释片，其中所述的成膜材料选自醋酸纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸树脂中的一种或两种以上组成的混合物，优选为醋酸纤维素。

7.权利要求1-6任一项所述去甲文拉法辛控释片，其中所述的促渗剂选自氯化钠、氯化钾、甘露醇、山梨醇中的一种或两种以上组成的混合物，优选为氯化钠或甘露醇。

8.根据权利要求1-7任一项所述去甲文拉法辛控释片，其中所述的包衣膜中还包含增塑剂和/或助渗剂和/或填充剂和/或黏合剂和/或助流剂。

9.权利要求1-8所述去甲文拉法辛控释片，其还包括位于包衣膜外的含或不含去甲文拉法辛的薄膜衣层，优选所述的薄膜衣中去甲文拉法辛为所述的片芯中去甲文拉法辛重量的10％～20％。

10.一种制备权利要求1-9所述去甲文拉法辛控释片的制备方法，其中包括如下步骤：(1)将制备片芯的去甲文拉法辛、辅料混合、制粒，进行压片，制得片芯；(2)将制备包衣膜的材料用适宜溶剂配成包衣液，将步骤(1)制得的片芯置包衣机中，用包衣液进行包衣，至包衣膜重量占片芯重量的10％～35％，取出后挥干溶剂，制得包衣片。并且，上述制备方法中还可以包括/不包括将步骤(2)所制得的包衣片置包衣机中，用含或不含主药的薄膜包衣液进行薄膜包衣的步骤。

说明书

一种去甲文拉法辛控释片及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种去甲文拉法辛控释片及其制备方法。

背景技术

[0002] 1955年Rose与Nelson两位澳大利亚学者发明了简易的用于动物给药的渗透泵，从20世纪70年代Alza公司对渗透泵进行了简化改进以来，渗透泵制剂先后经历了单室渗透泵，，单室双层渗透泵，双室渗透泵，为了适应人体的生理节律开发了择时释放渗透泵等形式，但是上述渗透泵制剂都需要靠机械打孔才能实现药物释放。虽然上述制剂都可实现药物的持续释放，但是上述渗透泵制剂工业化生产的工序过多，各工序控制指标要求十分严格，生产难度大，生产周期长，成本高，废品率高等不足严重限制了渗透泵产品的推广。从渗透泵的发展历程看，每一次渗透泵结构和工艺的简化都加速了渗透泵工业化的发展，因此，研究结构简单，工业化生产难度低，生产成本低廉的渗透泵是本领域的重要方向。

发明内容

[0003] 本发明的目的旨在提供一种去甲文拉法辛渗透泵控释片药物制剂及其制备方法。该去甲文拉法辛渗透泵控释片无需再进行打孔，制备工艺简单，药物释放均一性良好。

[0004] 去甲文拉法辛(Desvenlafaxine)或其药用盐，优选为琥珀酸去甲文拉法辛，其化学名为：1-[2-(二甲胺基)-1-(4-羟基苯基)乙基]环己醇，又名O-去甲文拉法辛。

[0005] 去甲文拉法辛是抗抑郁药文拉法辛的O-去甲基活性代谢产物，通过显著抑制5-HT和NE的再摄取而发挥抗抑郁作用，对多巴胺的再摄取也有一定抑制作用。去甲文拉法辛能增强人的中枢神经系统某些神经递质的活性。本品适用于各种类型抑郁症，包括伴有焦虑的抑郁症，及广泛性焦虑症。

[0006] 为实现发明主旨，本发明采用如下技术方案：

[0007] 制备一种去甲文拉法辛微孔释放渗透泵控释片，包括片芯和包衣膜，其中片芯含甲文拉法辛和促渗剂，包衣膜含成膜材料和致孔剂，其特征在于，致孔剂为大分子亲水性或水溶性聚合物。该大分子亲水性或水溶性聚合物形成的致孔剂在含水溶液中可以使得该控释片的包衣膜上形成微小通道，并且通过该通道，水等小分子物质包括药物可以自由进出，从而可以将释放药物。本发明惊讶地发现，大分子聚合物形成的孔道在片剂周围形成有效的保护层，能防止孔道的阻塞。

[0008] 更进一步，实践证明，当上述致孔剂分子量大于5000时，形成的微小通道适合去甲文拉法辛释放，这或许是受其他辅料或制备工艺如制粒等过程对药物释放的影响。同时，需要注意的是，致孔剂的用量变化，可影响其分子量的选择，换言之，在致孔剂分子量较大/较小时，可以适当降低/增加致孔剂的用量，可使得药物的释放曲线趋于一致。故在用量适当变化时，致孔剂的分子量可以在7000-50000之间变化，可以获得更好的释放曲线，而在8000-10000时，药物释放受外界影响更好。

[0009] 其中所述的致孔剂选自聚乙二醇或羟丙基纤维素或海藻酸或麦芽糖糊精或波洛沙姆或葡聚糖或聚维酮或上述化合物的类似物。

[0010] 更惊讶的发现，采用大分子聚合物，可大大降低致孔剂的用量，当低到5％，甚至更低至1％时，孔道也能形成，但是大于3％用量时则孔道分布更为均匀。

[0011] 经实验证明，当上述致孔剂为包衣膜重量的低于30％，优选5％～20％时形成的微孔通道大小更为一致，分布更为均匀，使得药物释放更为精准。

[0012] 上述去甲文拉法辛渗透泵控释片，所述包衣膜为片芯重量的10％～35％，优选20％～30％。

[0013] 上述的甲文拉法辛渗透泵控释片，其中所述的成膜材料选自醋酸纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸树脂中的一种或两种以上组成的混合物，优选为醋酸纤维素。

[0014] 上述甲文拉法辛透泵控释片还具有促渗剂，所述的促渗剂选自氯化钠、氯化钾、甘露醇、山梨醇中的一种或两种以上组成的混合物，优选为氯化钠或甘露醇。同时，还可包含助渗剂，助渗剂选自微晶纤维素、海藻酸、海藻酸盐、丙二醇海藻酸酯、聚乙二醇中的一种或两种以上组成的混合物，优选为微晶纤维素、海藻酸或丙二醇海藻酸酯。

[0015] 更进一步，所述甲文拉法辛渗透泵控释片，其中所述的包衣膜中还可包含增塑剂。其中所述的增塑剂选自柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸酯、聚乙二醇4000中的一种或两种以上组成的混合物，优选为癸二酸二丁酯。

[0016] 并且，所述的微孔释放渗透泵控释片，其还包括位于包衣膜外的含去甲文拉法辛的薄膜衣层。

[0017] 所述甲文拉法辛渗透泵控释片，片芯中还可以包括填充剂、粘合剂、助流剂等片剂中常用的辅料。

[0018] 本发明还包括所述去甲文拉法辛控释片的方法，其中包括如下步骤：(1)将制备片芯的去甲文拉法辛、辅料混合、制粒，进行压片，制得片芯；(2)将制备包衣膜的材料用适宜溶剂配成包衣液，将步骤(1)制得的片芯置包衣机中，用包衣液进行包衣，至包衣膜重量占片芯重量的10％～35％，取出后挥干溶剂，制得包衣片。由以上制备工艺可以看出，本发明所述的渗透泵控释片完全可以由普通片剂的制备工艺及设备制得，十分适合工艺大生产，同时，无需改造生产线及设备，生产成本大大降低。

[0019] 另外，上述方法所制得的包衣片还可以置包衣机中，用含/不含去甲文拉法辛的薄膜包衣液进行薄膜包衣的步骤。

[0020] 更进一步，所述的片芯中，按重量百分比计算，含达琥珀酸去甲文拉法辛5％～50％、促渗剂10％～35％、助渗剂20％～40％、润滑剂0.5％～1％。还可以包括填充剂等药用常用辅料。所述的包衣膜中，按重量百分比计算，含成膜材料50％～70％、致孔剂
5％～45％，且包衣膜为片芯重量的10％～35％。包衣膜中还可以含有增塑剂3％～10％。
其中，优选致孔剂为10％-30％。当所述所述薄膜衣中含去甲文拉法辛时，按重量百分比计算，含琥珀酸去甲文拉法辛10％～40％，成膜材料50％～80％，增塑剂5％～10％。

[0021] 其中，适于上述所述的微孔释放渗透泵控释片的去甲文拉法辛，没有具体限制，可以为易溶于水的药物，也可以为难溶于水的药物。

[0022] 作为本发明的去甲文拉法辛，是指医药学上有指能影响机体生理、生化和病理过程，用以预防、诊断、治疗疾病和计划生育的化学物质，可以为单一化合物，也可以为组合物，有效部分，提取物，生物大分子等。

[0023] 其中，所述的片芯中，按重量百分比计算，含琥珀酸去甲文拉法辛25％～50％、促渗剂10％～35％、助渗剂20％～40％、润滑剂0.5％～1％，所述的包衣膜中，按重量百分比计算，含成膜材料50％～70％、致孔剂5％～45％、增塑剂3％～10％，且包衣膜为片芯重量的10％～35％。其中，优选致孔剂为10％-30％。当所述所述薄膜衣中含去甲文拉法辛时，按重量百分比计算，含琥珀酸去甲文拉法辛20％～40％，成膜材料50％～80％，增塑剂5％～10％，且所述的含去甲文拉法辛的薄膜衣中琥珀酸去甲文拉法辛为所述的片芯中琥珀酸去甲文拉法辛重量的10％～20％。

[0024] 本发明所述去甲文拉法辛控释片，不需要进行打孔，而是通过使用一定量，甚至是较小量的大分子聚合物致孔剂形成了连续孔道，从而避免了通过激光打孔工艺制备渗透泵控释制剂所存在的一系列缺陷，例如成本较高，成品率低而劳动强度大等缺点。

[0025] 本发明所述去甲文拉法辛控释片，与已有的控释制剂相比，具有突出优点，例如：

[0026] (1)无需机械(如激光等)打孔，成本降低。由于生产企业不需购进价格昂贵的激光打孔设备，无需经常更换易损的激光管，反之使用通常的压片设备和包衣设备即可生产出释放效果良好的控释片，使设备成本大大降低。

[0027] (2)工艺简化，劳动强度降低，工艺的可靠性增加。由于减少了激光打孔、人工选片等工序，工艺变得相对较简单，因而提高了工艺的可靠性和稳定性。生产中由于加工工艺过程控制不当、出现不合格批次的机率大大降低。

[0028] (3)制剂的安全性提高。由于采用微孔方式释放药物，比采用单一的激光孔道要安全得多，微孔方式在药物进入体内后遇到消化液制孔剂会自行产生孔道，不会出现激光器漏打、多打、打孔深度不足和打孔不正的问题；也不会出现单一孔道被食物堵塞出现的无效或突释等问题，因而安全性大大提高。

[0029] (4)由于本发明采用大分子量的致孔剂，形成的微孔通道大于药物分子量，可使得药物自由释放，释药量更为精确。

[0030] (5)降低了成本。因为制备工艺简单，无需特殊设备，成本大大减低。同时，致孔剂用量较小，而通常致孔剂常采用新型辅料，价格昂贵，在长期生产中，其投入的成本与设备等不相上下甚至更高，故当工业生产后，致孔剂用量的降低，将进一步降低生产成本。

附图说明

[0031] 图1：实施例的药物累积释放曲线

具体实施方式

[0032] 以下通过实施例来进一步解释或说明本发明内容。所述的实施例仅为了帮助理解本发明内容，不应被理解为对本发明主旨和保护范围的限定。

[0033] 本发明的释放度测定方法参见中国药典2010年版二部附录XD第一法，以水为释放介质。

[0034] 实施例1

[0035] 片芯组成：

[0036]

[0037] 包衣膜组成：

[0038] 醋酸纤维素 21g

[0039] 羟丙基纤维素(Klucel LF) 9g

[0040] 癸二酸二丁酯 2g

[0041] 通过如下制备方法制成1000片：

[0042] (1)片芯制备 取氯化钠粉碎，过100目筛，与药物、微晶纤维素混合均匀，以乙醇为润湿剂，制软材，过30目筛制粒，50℃烘干2小时，整粒，加入硬脂酸镁，混匀，压片，采用常规压片技术压制1000片。

[0043] (2)片芯包衣：取醋酸纤维素，加丙酮600ml，搅拌使溶解；另取羟丙基纤维素(Klucel LF)置50ml的量瓶中，加水使其溶解后，加入到上述1500ml醋酸纤维素丙酮溶液中，边加边搅拌，使羟丙基纤维素(Klucel LF)全部溶解，加入癸二酸二丁酯摇匀，制得包衣液。将上述制得的片芯置包衣机中，通热风，保持温度在30-40℃之间，喷入包衣液。放置于40℃的环境中挥干溶剂，即得。

[0044] 采用中国药典2010年版二部附录XD第一法测定该制剂的释放度，测定结果见表1，累积释放曲线见附图1。

[0045] 实施例2

[0046] 片芯组成：

[0047] 片芯组成：

[0048]

[0049] 包衣膜组成：

[0050] 乙基纤维素 12g

[0051] 波洛沙姆237 6g

[0052] 柠檬酸三乙酯 2g

[0053] 通过如下的制备方法制成1000片：

[0054] (1)片芯制备取甘露醇粉碎，过100目筛，与琥珀酸去甲文拉法辛、HPMC-K4M、HPMC-K100LV混合均匀，以乙醇为润湿剂，制软材，过30目筛制粒，45℃烘干2小时，整粒，加入硬脂酸镁，混匀，压片，采用常规压片技术压制1000片。

[0055] (2)片芯包衣：取波洛沙姆237、乙基纤维素、羟丙基纤维素，加乙醇1500ml，搅拌使溶解。加入柠檬酸三乙酯，摇匀，制得包衣液。将上述制得的片芯置包衣机中，通热风，保持温度在30～40℃之间，喷入包衣液。放置于40℃的环境中挥干溶剂，即得。

[0056] 采用中国药典2000年版二部附录XD第一法测定该制剂的释放度，测定结果见表1，累积释放曲线见附图1。

[0057] 实施例3

[0058] 片芯组成：

[0059]

[0060]

[0061] 包衣膜组成：

[0062] 二醋酸纤维素 26.5g

[0063] 羟丙纤维素Klucel GF 1.5g

[0064] 癸二酸二丁酯 2g

[0065] 含主药的薄膜衣层组成：

[0066] 琥珀酸去甲文拉法辛 15g

[0067] 羟丙甲基纤维素 20g

[0068] 聚乙二醇(1000) 2g

[0069] 通过如下的制备方法制成1000片：

[0070] (1)片芯制备：将氯化钠粉碎，加入主药、1/2微晶纤维素，过60目筛，混合均匀。加入10％聚乙烯吡咯烷酮k-30乙醇溶液适量制成软材，过30目筛制粒，置于烘箱中50℃加热干燥。所制得的颗粒加其余的微晶纤维素和硬脂酸镁混匀，加入压片机用进行压片。

[0071] (2)片芯包衣：取丙酮适量，加入二醋酸纤维素使溶解；另取羟丙纤维素KlucelCF加水适量使溶解，缓慢加入到上述醋酸纤维素丙酮溶液中，再加入癸二酸二丁酯使溶解，即得包衣液。

[0072] 取片芯，置包衣锅中，通热风，保持温度在30～40℃之间，喷入包衣液进行包衣。放置于40℃的环境中挥干溶剂，即得包衣片。

[0073] (3)包含主药的薄膜衣层：取70％乙醇适量，加羟丙甲基纤维素使溶解，再加入琥珀酸去甲文拉法辛和聚乙二醇(2000)使溶解，即得含主药的薄膜包衣液。

[0074] 取上述的包衣片，置包衣锅中，通热风，保持温度在30～35℃之间，喷入上述的含主药的薄膜包衣液进行包衣。放置于40℃的环境中挥干溶剂，即得。

[0075] 按照实施例3相同的方法，制备三批产品。采用中国药典2010年版二部附录XD第一法测定该制剂的释放度，测定结果见表1，累积释放曲线见附图1。

[0076] 实施例4

[0077] 片芯组成：

[0078]

[0079]

[0080] 包衣膜组成：

[0081] 二醋酸纤维素 14g

[0082] 聚乙二醇8000 4g

[0083] 癸二酸二丁酯 3g

[0084] 含主药的薄膜衣层组成：

[0085] 琥珀酸去甲文拉法辛 25g

[0086] 羟丙甲基纤维素 20g

[0087] 聚乙二醇(1000) 2g

[0088] 通过如下的制备方法制成1000片：

[0089] (1)片芯制备：将氯化钠粉碎，加入主药、1/2微晶纤维素，过60目筛，混合均匀。加入10％聚乙烯吡咯烷酮k-30乙醇溶液适量制成软材，过30目筛制粒，置于烘箱中50℃加热干燥。所制得的颗粒加其余的微晶纤维素和硬脂酸镁混匀，加入压片机用进行压片。

[0090] (2)片芯包衣：取丙酮适量，加入二醋酸纤维素使溶解；另取羟丙纤维素Klucel JF加水适量使溶解，缓慢加入到上述醋酸纤维素丙酮溶液中，再加入癸二酸二丁酯使溶解，即得包衣液。

[0091] 取片芯，置包衣锅中，通热风，保持温度在30～40℃之间，喷入包衣液进行包衣。放置于40℃的环境中挥干溶剂，即得包衣片。

[0092] (3)包含主药的薄膜衣层：取70％乙醇适量，加羟丙甲基纤维素使溶解，再加入琥珀酸去甲文拉法辛和聚乙二醇(1000)使溶解，即得含主药的薄膜包衣液。

[0093] 取上述的包衣片，置包衣锅中，通热风，保持温度在30～35℃之间，喷入上述的含主药的薄膜包衣液进行包衣。放置于40℃的环境中挥干溶剂，即得。

[0094] 按照实施例4相同的方法，制备三批产品。采用中国药典2010年版二部附录XD第一法测定该制剂的释放度，测定结果见表1，累积释放曲线见附图1。

[0095] 上述的试验还说明，本发明所述的微孔释放渗透泵控释片工艺的可操作性良好，具有良好的可重复性。

[0096] 表1 各实施例去甲文拉法辛累积释放度

[0097]

[0098] 根据上述的实施例对本发明作了详细描述。需说明的是，以上的实施例仅仅为了举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和实质的前提下，本领域技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改进方案，其均应被理解为在本发明的保护范围之内。