伊拉地平控释片及其制备方法

摘要

本发明提供了一种伊拉地平控释片的制备方法，其中包含由含药层和助推层组成的双层片芯，半透膜，释药小孔及防潮衣层；所述含药层包括活性成分伊拉地平和药学上可接受的赋形剂组成；所述的助推层至少包括高分子渗透活性物质、水不溶性聚合物、渗透促进剂、着色剂及其他；所述的半透膜为成膜材料、增塑剂、致孔剂组成。

权利要求

1.一种伊拉地平双层控释片及其制备方法，其中包含由含药层和助推层组成的双层片芯，半透膜，释药孔及防潮衣层，释药小孔在半透膜上含药层一侧，药物从该释药小孔释放。

2.权利要求1中所述的含药层由活性成分伊拉地平和药学上可接受的赋形剂组成，其中，所述的赋形剂由占含药层质量比为30～95％的助悬剂、1～50％的粘合剂、0～2％的着色剂、0～1％的润滑剂等组成。

3.权利要求1中所述的助推层至少包括占助推层质量比为10～80％的高分子渗透活性物质、5～50％的渗透促进剂、0～60％的水不溶性聚合物、0～2％的着色剂及其他药学赋形剂。

4.权利要求1中所述的半透膜组成为：成膜材料、增塑剂、致孔剂和溶剂。

5.权利要求2中所述的助悬剂为：阿拉伯胶、果胶、黄原胶、甲基纤维素、聚氧乙烯、海藻酸钠、羟丙甲基纤维素的一种或多种；所述的粘合剂为：淀粉、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮的一种或多种；所述的润滑剂为：滑石粉、二氧化硅、硬脂酸镁的一种或多种；所述的着色剂为：天然植物色素，氧化铁黄、三氧化二铁、柠檬黄的一种或多种。

6.权利要求3中所述的高分子渗透活性物质为：聚氧乙烯、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮的一种或多种；所述的渗透促进剂为：氯化钠、氯化钾、氯化镁、硫酸钾、甘露醇、蔗糖的一种或多种；所述的着色剂为：天然植物色素，三氧化二铁、柠檬黄、氧化铁红的一种或多种；所述的水不溶性聚合物为：羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、卡波姆的一种或多种。

7.权利要求4中所述的成膜材料为：乙基纤维素、醋酸纤维素、丙烯酸树脂类、羟丙甲基纤维素等；所述的增塑剂为甘油、丙二醇、聚乙二醇、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸正辛酯、枸橼酸二乙酯、枸橼酸三丁酯、油酸乙酯、甘油二乙酸酯、甘油三乙酸酯、甘油单乙酸酯、油酸乙酯等；所述的致孔剂为聚维酮、羟丙甲基纤维素、聚乙二醇、丙二醇、甘露醇、山梨醇、蔗糖等。

8.权利要求1中所述的释药小孔为机械或激光打孔，孔径为0.2～1.2mm。

说明书

伊拉地平控释片及其制备方法

一、技术领域

[0001] 本发明涉及药物制剂领域，尤其是一种含有活性成分伊拉地平的单室双层型渗透泵型给药制剂及制备方法，该制剂能够控制伊拉地平的释放速度，使之以控释的方式释放药物。二、技术背景

[0002] 伊拉地平(Isradipine)为二氢吡啶类钙拮抗药，对血管的选择性高，能舒张外周血管、冠状血管和脑血管，对心脏的作用较小，仅抑制窦房结的自发活动。可使血压下降，生效较慢(2～4周)，持续时间较久。口服后吸收良好，口服后血药浓度峰时间为2小时，在血浆中与蛋白的结合率为95％，在肝中代谢。t1/2约9小时。用于高血压、冠心病和心绞痛，也可用于充血性心力衰竭。目前，国内尚无伊拉地平控释制剂上市。

[0003] 渗透泵制剂具有以下特点：①药物以零级速度释放，因此使血药浓度稳定地保持在治疗浓度范围内，降低了峰谷现象，使药物血药浓度波动所产生的毒副反应降低到最小。②相对于普通制剂药物恒速释放时间明显延长，因此可减少服药次数，方便患者。③相对于其它缓控释制剂其释药速率受外界环境因素(如PH值、胃肠道蠕动等)影响小，因此个体差异小。

[0004] 由于伊拉地平主要用于高血压、冠心病和心绞痛等心脑血管疾病的治疗，此类药物需要维持较为平稳的血药浓度才能更好的发挥药效，我们将伊拉地平加入适当的辅料制备成单室双层型渗透泵制剂，使得伊拉地平以近似恒速的速率释放，达到血药浓度稳定持久、降低峰谷现象、减少服药次数的目的。该制剂的特点是：由半透膜包裹，内含由伊拉地平及可吸收水分的无药理活性成分组成的含药层、由可溶胀物质组成的助推层，药片在吸收水分后膨胀，伊拉地平从由激光打制的小孔中释出。三、发明内容

[0005] 本发明的目的是提供一种用药安全、释药稳定、含活性成分伊拉地平的单室双层渗透泵片，它具有给药方便、作用持久、每日服药一次的特点。

[0006] 本发明提供的伊拉地平单室双层渗透泵片包括由含药层和助推层组成的片芯，在片芯外包有控释包衣膜，并在包衣膜含药层一侧表面采用机械或激光方法打一个释药小孔。

[0007] 本发明的目的还在于提供了一种伊拉地平单室双层渗透泵片的制备方法，该方法便于生产，产品易于贮存。

[0008] 用于本发明制备的伊拉地平单室双层渗透泵片其活性成分和赋形剂按下列配比组成：

[0009] (1)含药层

[0010]

[0011] (2)助推层

[0012]

[0013]

[0014] (3)半透膜

[0015]

[0016] 在本发明中，助悬剂为：阿拉伯胶、果胶、黄原胶、甲基纤维素、聚氧乙烯、海藻酸钠、羟丙甲基纤维素的一种或多种，进一步优选为聚氧乙烯、甲基纤维素、海藻酸钠、羟丙甲基纤维素。

[0017] 在本发明中，助悬剂在片芯中所占的质量百分比进一步优选为35-70％；粘合剂在片芯中所占的质量百分比进一步优选为10-30％。

[0018] 在本发明中，水不溶性聚合物成份在水中不溶解但具有很高的吸水速率和吸水能力，遇水后体积迅速膨胀，从而对药物的释放产生推动力，高分子渗透活性物质进一步提高水不溶性聚合物的吸水速率和吸水能力。在本发明中，渗透促进剂多为盐类、酸类或糖类，优选为：氯化钠、氯化钾、氯化镁、硫酸钾、甘露醇、蔗糖的一种或多种，进一步优选为氯化钠、氯化钾，更进一步优选为氯化钠。

[0019] 在本发明中，成膜材料优选为乙基纤维素、醋酸纤维素、丙烯酸树脂类、羟丙甲基纤维素，进一步优选为醋酸纤维素。

[0020] 在本发明中，半透膜上至少有一个通道孔连接含药层和外部，使药物能够释放出来，该孔可采用机械或激光方式打孔，孔的大小能够影响药物的释放速率，孔的直径一般为0.2～1.2mm，优选为0.4～0.8mm。

[0021] 本发明还提供了一种伊拉地平单室双层渗透泵片的制备方法，其中包括：

[0022] 含药层颗粒制备：避光操作，首先将主药和辅料过100目筛，称取处方量的主药和辅料混合均匀，用浓度不低于40％的乙醇溶液配制的粘合剂制软材，40目筛制湿颗粒，40℃干燥4小时以上，整粒，加入润滑剂，混合均匀，即得含药层颗粒。

[0023] 助推层颗粒制备：首先将辅料过100目筛，称取处方量的辅料混合均匀，用浓度不低于40％的乙醇溶液配制的粘合剂制软材，40目筛制湿颗粒，40℃干燥4小时以上，整粒，即得助推层颗粒。

[0024] 压片与包衣：避光操作，在双层压片机上将含药层颗粒与助推层颗粒压制成双层片芯，在片芯外包制半透膜衣。

[0025] 打孔与包防潮衣：避光操作，采用机械或激光打孔，在含药层一侧打一个孔径为0.2～1.2mm的释药小孔，包制防潮衣，防潮衣增重为3～5％，即得。
四、附图说明

[0026] 图1：实施例1伊拉地平累积释放曲线。

[0027] 图2：实施例1伊拉地平累积释放速率。

[0028] 图3：实施例2伊拉地平累积释放曲线。

[0029] 图4：实施例2伊拉地平累积释放速率。

[0030] 图5：实施例3伊拉地平累积释放曲线。

[0031] 图6：实施例3伊拉地平累积释放速率。

[0032] 图7：实施例4伊拉地平累积释放曲线。

[0033] 图8：实施例4伊拉地平累积释放速率。五、具体实施方式

[0034] 以下阐述详细说明本发明，但不限定本发明所实施范围。

[0035] 实施例1

[0036] (1)含药层

[0037]

[0038] (2)助推层

[0039]

[0040] (3)半透膜

[0041] 醋酸纤维素 40g

[0042] 聚乙二醇 4.5g

[0043] 丙酮 2000ml

[0044] 共制成1000片

[0045] 制备工艺：

[0046] 含药层颗粒制备：避光操作，首先将主药和辅料过100目筛，称取处方量的伊拉地平、聚氧乙烯、羟丙甲基纤维素、氧化铁黄混合均匀，用乙醇制软材，40目筛制湿颗粒，40℃干燥4小时，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，即得含药层颗粒。

[0047] 助推层颗粒制备：首先将辅料过100目筛，称取处方量的聚氧乙烯、氯化钠、羧甲基纤维素钠、氧化铁红混合均匀，用乙醇溶液制软材，40目筛制湿颗粒，40℃干燥4小时，整粒，即得助推层颗粒。

[0048] 压片与包衣：避光操作，在双层压片机上将含药层颗粒与助推层颗粒压制成双层片芯，在片芯外包上半透膜衣。

[0049] 打孔与包防潮衣：避光操作，采用激光打孔，在含药层一侧打一个孔径为0.6mm的释药小孔，采用欧巴代85G68918包制防潮衣，防潮衣增重为3％，即得。

[0050] 释放度测定：避光操作，根据中国药典2010年版二部附录XD第一法用溶出度测定方法第二法的装置测定了实施例1的体外释放度，转速为50r/min，以0.1％(w/v)十二烷基二甲基氧化胺的蒸馏水溶液900ml为释放介质，温度为37℃，片剂放入溶出杯中，分别在2、4、6、8、10、12、16、20、24h取样5ml，同时补加同温同体积的0.1％(w/v)十二烷基二甲基氧化胺的蒸馏水溶液。

[0051] 实施例2

[0052] (1)含药层

[0053]

[0054] (2)助推层

[0055]

[0056] (3)半透膜

[0057] 醋酸纤维素 40g

[0058] 聚乙二醇 4.5g

[0059] 丙酮 2000ml

[0060] 共制成1000片

[0061] 制备工艺：

[0062] 含药层颗粒制备：避光操作，首先将主药和辅料过100目筛，称取处方量的伊拉地平、聚氧乙烯、海藻酸钠、氧化铁黄混合均匀，用乙醇制软材，40目筛制湿颗粒，40℃干燥4小时，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，即得含药层颗粒。

[0063] 助推层颗粒制备：首先将辅料过100目筛，称取处方量的聚氧乙烯、氯化钾、聚乙烯吡咯烷酮、氧化铁红混合均匀，用乙醇溶液制软材，40目筛制湿颗粒，40℃干燥4小时，整粒，即得助推层颗粒。

[0064] 压片与包衣：避光操作，在双层压片机上将含药层颗粒与助推层颗粒压制成双层片芯，在片芯外包上半透膜衣。

[0065] 打孔与包防潮衣：避光操作，采用激光打孔，在含药层一侧打一个孔径为0.8mm的释药小孔，采用欧巴代85G68918包制防潮衣，防潮衣增重为3％，即得。

[0066] 释放度测定：同实施例1。

[0067] 实施例3

[0068] (1)含药层

[0069]

[0070] (2)助推层

[0071]

[0072] (3)半透膜

[0073] 醋酸纤维素 40g

[0074] 聚乙二醇 4.5g

[0075] 丙酮 2000ml

[0076] 共制成1000片

[0077] 制备工艺：

[0078] 含药层颗粒制备：避光操作，首先将主药和辅料过100目筛，称取处方量的伊拉地平、聚氧乙烯、氧化铁黄混合均匀，用乙醇制软材，40目筛制湿颗粒，40℃干燥4小时，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，即得含药层颗粒。

[0079] 助推层颗粒制备：首先将辅料过100目筛，称取处方量的聚氧乙烯、氯化钠、聚乙烯吡咯烷酮、氧化铁红混合均匀，用乙醇溶液制软材，40目筛制湿颗粒，40℃干燥4小时，整粒，即得助推层颗粒。

[0080] 压片与包衣：避光操作，在双层压片机上将含药层颗粒与助推层颗粒压制成双层片芯，在片芯外包上半透膜衣。

[0081] 打孔与包防潮衣：避光操作，采用激光打孔，在含药层一侧打一个孔径为0.8mm的释药小孔，采用欧巴代85G68918包制防潮衣，防潮衣增重为3％，即得。

[0082] 释放度测定：同实施例1。

[0083] 实施例4

[0084] (1)含药层

[0085]

[0086] (2)助推层

[0087]

[0088] (3)半透膜

[0089] 醋酸纤维素 40g

[0090] 聚乙二醇 4.5g

[0091] 丙酮 2000ml

[0092] 共制成1000片

[0093] 制备工艺：

[0094] 含药层颗粒制备：避光操作，首先将主药和辅料过100目筛，称取处方量的伊拉地平、聚氧乙烯、甲基纤维素、氧化铁黄混合均匀，用乙醇制软材，40目筛制湿颗粒，40℃干燥4小时，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，即得含药层颗粒。

[0095] 助推层颗粒制备：首先将辅料过100目筛，称取处方量的聚氧乙烯、氯化钠、羧甲基纤维素钠、氧化铁红混合均匀，用乙醇溶液制软材，40目筛制湿颗粒，40℃干燥4小时，整粒，即得助推层颗粒。

[0096] 压片与包衣：避光操作，在双层压片机上将含药层颗粒与助推层颗粒压制成双层片芯，在片芯外包上半透膜衣。

[0097] 打孔与包防潮衣：避光操作，采用激光打孔，在含药层一侧打一个孔径为0.8mm的释药小孔，采用欧巴代85G68918包制防潮衣，防潮衣增重为3％，即得。

[0098] 释放度测定：同实施例1。