一种二甲双胍晶体及其与吡格列酮的药用组合物与制备方法

摘要

本发明公开了一种二甲双胍晶体及其与吡格列酮的药用组合物与制备方法，所述药用组合物由药物活性成分和药用辅料组成；所述药物活性成分包含如下成分：吡格列酮5～30重量份、二甲双胍200～800重量份；并且，所述二甲双胍为二甲双胍晶体；所述药用辅料包括：填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。该药用组合物具有安全有效、成本低的特点，尤其是只通过普通基质材料的使用，既降低了二甲双胍的溶出度，实现了缓释的效果，从而减少了药物组合物的副作用；同时又实现了二甲双胍与吡格列酮同步释药，增强了二者的协同作用，进一步提高了疗效。

权利要求

1.一种二甲双胍晶体与吡格列酮的药用组合物，其特征在于，所述药用组合物由药物活性成分和药用辅料组成；所述药物活性成分包含如下成分：吡格列酮5～30重量份、二甲双胍200～800重量份；并且，所述二甲双胍为二甲双胍晶体；所述药用辅料包括：填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂；所述二甲双胍晶体的粒径为50～100μm；

所述二甲双胍晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为

11.2、12.8、14.9、15.2、15.3、18.8、22.8、23.5、26.6显示。

2.根据权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，所述二甲双胍晶体采用以下方法制备：

1）将二甲双胍粉体溶于水/乙醇混合溶液中，配成二甲双胍溶液；

2）在搅拌下，向步骤1）配成的二甲双胍溶液中滴加氯仿至变混浊；

3）在超声场下加热步骤2）得到的混浊溶液，至溶液变澄清，过滤；

4）静置步骤3）得到的滤液至产品析出，过滤，滤饼用无水氯仿洗涤，真空干燥，得到二甲双胍晶体。

3.根据权利要求2所述的药用组合物，其特征在于，步骤1）中所述的水/乙醇混合溶-1液中水与乙醇的体积比为1：3～1：10，二甲双胍溶液浓度为10～50mol·L ；步骤2）中所述的滴加氯仿时，滴加温度为15～25℃，滴加的速率为1～3ml/min；步骤3）中对所述步骤2）得到的混浊溶液进行加热的加热温度为40～50℃，所述的过滤为趁热过滤。

4.根据权利要求2所述的药用组合物，其特征在于，步骤4）中所述的静置温度为20～

25℃，静置时间为2-3d。

5.根据权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，所述填充剂为乳糖、可压性淀粉、微晶纤维素或甘露醇中的一种或几种；所述崩解剂为微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮或低取代羟丙基纤维素钠中的一种或几种；所述粘合剂为水、聚维酮、乙醇、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙甲纤维素中的一种或几种；所述润滑剂为硬脂酸镁或微粉硅胶中的一种。

6.根据权利要求5所述的药用组合物，其特征在于，所述填充剂为可压性淀粉；所述崩解剂为微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮的混合物；所述粘合剂为羧甲基纤维素钠；所述润滑剂为硬脂酸镁。

7.根据权利要求5或6所述的药用组合物，其特征在于，所述药用辅料的重量份为：可压性淀粉150～300份、微晶纤维素200～450份、低取代羟丙基纤维素50～200份、交联聚乙烯吡咯烷酮50～160份、、羧甲基纤维素钠30～80份、硬脂酸镁5～15份。

8.根据权利要求7所述的药用组合物，其特征在于，所述药用辅料的重量份为：可压性淀粉200份、微晶纤维素300份、低取代羟丙基纤维素100份、交联聚乙烯吡咯烷酮80份、羧甲基纤维素钠50份、硬脂酸镁10份。

说明书

一种二甲双胍晶体及其与吡格列酮的药用组合物与制备方

法

技术领域

[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种二甲双胍晶体及其与吡格列酮的药用组合物与制备方法。

背景技术

[0002] 吡格列酮，其化学名称为：5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶)-乙氧基]-苯基}-2，4-噻唑烷二酮盐酸盐。分子式：C19H20N2O3S·HCl，分子量：392.90，其结构式如下：

[0003]

[0004] 吡格列酮是噻唑烷二酮类抗糖尿病药物，属胰岛素增敏剂，作用机制与胰岛素的存在有关，可减少外周组织和肝脏的胰岛素抵抗，增加依赖胰岛素的葡萄糖的处理，并减少肝糖的输出。与磺酰脲类不同，其作用机制是高选择性的激动过氧化物酶小体生长因子活化受体-γPPAR-γ1，PPAR-γ的活化可调节许多控制葡萄糖及脂类代谢的胰岛素相关基因的转录。盐酸吡格列酮是由日本武田药品工业公司合成和开发的口服胰岛素增敏剂，该药1999年7月获FDA批准上市，用于治疗II型糖尿病。

[0005] 二甲双胍，化学名称为：1，1-二甲基双胍，其结构式如下：

[0006]

[0007] 二甲双胍是双胍类降血糖药物，可减少肝糖的产生，降低肠对糖的吸收，并且可通过增加外周糖的摄取和利用而提高胰岛素的敏感性。由于二甲双胍不会对2型糖尿病患者或正常血糖的患者产生低血糖症，因此，是目前世界上发达国家广泛使用的口服类抗高血糖药物，是II型糖尿病患者、特别是肥胖型患者的首选药物，也是临床应用最广泛的双胍类药物。

[0008] 普通的二甲双胍片剂，一方面，由于二甲双胍在胃内溶解迅速，导致二甲双胍在胃内浓度极高，而高浓度的二甲双胍易黏附于消化道粘膜上，引发胃肠道刺激性，从而副作用较大；另一方面，由于二甲双胍生物半衰期较短，约为1.7-4.5h，病人每天必须服用多次，才能维持有效的血药浓度，从而减弱了病人的依从性。针对上述缺陷，现有技术中，通过筛选辅料已成功研制出二甲双胍缓释片，既保证了体内二甲双胍的平稳释放，避免血药浓度过高而引起不良反应，而且，患者每天只服用1次即可，从而提高了患者服药的依从性。

[0009] 谭庆华.二甲双胍、吡格列酮联合应用治疗肥胖2型糖尿病患者的疗效观察[J].医学文选，2006年07月第25卷第4期，该文章通过对比二甲双胍和吡格列酮联合用药的疗效、二甲双胍单独用药的疗效和吡格列酮单独用药的疗效，得出以下结论：相对于二甲双胍单独用药或吡格列酮单独用药，二甲双胍和吡格列酮联合用药时，由于二甲双胍和吡格列酮具有协同作用，因此具有更强的控制血糖效果。因此，在保证用药安全的前提下，如何更充分的发挥两药的协同作用，是当前治疗肥胖2型糖尿病领域中的研究热点问题。

[0010] CN1726912A公开了一种复方二甲双胍吡格列酮缓释胶囊及其制备方法，该缓释胶囊包括内外两层，其中，内层含二甲双胍缓释微丸或缓释小片，外层含速释吡格列酮薄膜衣层。该发明通过制剂技术延缓二甲双胍在体内释放，从而使二甲双胍和吡格列酮同步服药，方便患者使用。

[0011] CN101721414A公开了一种含有盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍的组合物及其制备，该组合物包括1-2重量份的盐酸吡格列酮、30-65重量份的盐酸二甲双胍以及适量的药用辅料，并且，盐酸吡格列酮的粉末中，80％重量份的粒径为50-75μm，其余的粒径在50μm以下。该发明通过控制盐酸吡格列酮粒径的方式达到增加复方制剂起初溶出量的目的。

[0012] CN1327840C公开了一种药物组合物及其在制备用于治疗糖尿病中的应用，该组合物为上下双层片剂或内外双层片剂；当为上下双层片剂时，上层为吡格列酮层，下层为二甲双胍层；当为内外双层片剂时，内层为二甲双胍缓释层，外层为吡格列酮速释层。该发明通过二甲双胍联合吡格列酮用药，证明了二甲双胍和吡格列酮具有协同作用，能显著控制血糖，并没有观察到副作用。

[0013] 临床研究结果已证明，二甲双胍和吡格列酮在糖尿病治疗机制上具有良好的互补性，将这两种药物进行联合用药时，能显著增强药物的治疗效果。由于二甲双胍为水溶性药物，在体内释放速度较快，而吡格列酮几乎不溶于水，导致其在体内释放速度较慢，吡格列酮与二甲双胍在体内释放速度不同步会降低二者的协同作用，进而会影响到用药疗效。所以，为了使吡格列酮和二甲双胍在体内同步释药，增强二者的协同作用，可以通过以下三种方式实现：(1)在二甲双胍溶出度不变的情况下，提高吡格列酮的溶出度；或者(2)在吡格列酮溶出度不变的情况下，降低二甲双胍的溶出度；或者，(3)在提高吡格列酮的溶出度的同时，降低二甲双胍的溶出度。CN101721414A是通过控制吡格列酮粒径的方式来提高吡格列酮的溶出度，但该方法在制粒过程中，由于所需粒径较小，从而会产生较大的粉尘污染，既危害工作人员的身体健康状态，同时又会污染环境。并且，该方法所制得的药剂中吡格列酮与二甲双胍释放速度均过快，存在如下两方面问题：一方面，高浓度的药物活性成分易引发胃肠道刺激性，从而副作用较大；另一方面，为维持有效的血药浓度，病人每天必须服用多次药物，从而减弱了病人的依从性。而CN1726912A、CN1327840C均是通过改进辅料的用量和类型制成具有不同释放度的双层片，即选择适宜的作为基质的亲水性骨架材料和疏水性骨架材料，在降低二甲双胍释放速度的同时，提高吡格列酮的释放速度，从而达到吡格列酮和二甲双胍在体内同步释药的目的。该种方法虽然通过降低二甲双胍释放速度的方式降低了其副作用，且使吡格列酮和二甲双胍释药速度相接近，但上述方法一方面需要使用多种辅料，从而增加了药物成本和制造工艺；另一方面，双层片的制备过程中对设备要求过高，常常出现片重差异大、脆碎度大等质量问题，从而限制了该类方法的应用。

[0014] 本发明人在进行大量实验反复摸索的过程中，意外的获得了一种二甲双胍晶体，该二甲双胍晶体在与吡格列酮联合用药时，只使用普通的基质材料，其溶出度明显降低，从而降低了药物组合物的副作用；而且，二甲双胍晶体的溶出度与吡格列酮的溶出度非常相似，有效的提高了二者的协同作用，增强了药物疗效，从而完成了本发明。

发明内容

[0015] 本发明的第一目的在于提供一种二甲双胍晶体及其与吡格列酮的药用组合物，该药用组合物具有安全有效、成本低的特点，尤其是只通过普通基质材料的使用，既降低了二甲双胍的溶出度，实现了缓释的效果，从而减少了药物组合物的副作用；同时又实现了二甲双胍与吡格列酮同步释药，增强了二者的协同作用，进一步提高了疗效。

[0016] 本发明第二目的在于提供一种二甲双胍晶体及其与吡格列酮的药用组合物的制备方法，采用该方法所制备的包含吡格列酮和二甲双胍的药用组合物不仅具有纯度高、安全有效、成本低的优点，而且只通过普通基质材料的使用，既降低了二甲双胍的溶出度，实现了缓释的效果，从而减少了药物组合物的副作用；同时又实现了二甲双胍与吡格列酮同步释药，增强了二者的协同作用，进一步提高了疗效。该方法工艺简单、可行、重现性好。

[0017] 为实现本发明的第一目的，本发明采用以下技术方案：

[0018] 本发明提供一种二甲双胍晶体及其与吡格列酮的药用组合物，所述药用组合物由药物活性成分和药用辅料组成；所述药物活性成分包含如下成分：吡格列酮5～30重量份、二甲双胍200～800重量份；并且，所述二甲双胍为二甲双胍晶体；所述药用辅料包括：填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。

[0019] 根据前述的二甲双胍晶体及其与吡格列酮的药用组合物，其中所述二甲双胍晶体的粒径为50～100μm。

[0020] 根据前述的一种二甲双胍晶体及其与吡格列酮的药用组合物，其中，所述二甲双胍晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为11.2、12.8、14.9、15.2、15.3、18.8、22.8、23.5、26.6显示。

[0021] 本发明所述的二甲双胍晶体，采用以下方法制备：

[0022] 1)将二甲双胍粉体溶于水/乙醇混合溶液中，配成二甲双胍溶液；

[0023] 2)在搅拌下，向步骤1)配成的二甲双胍溶液中滴加氯仿至变混浊；

[0024] 3)在超声场下加热步骤2)得到的混浊溶液，至溶液变澄清，过滤；

[0025] 4)静置步骤3)得到的滤液至产品析出，过滤，滤饼用无水氯仿洗涤，真空干燥，得到二甲双胍晶体。

[0026] 本发明中，步骤1)中所述的水/乙醇混合溶液中水与乙醇的体积比为1∶3～-11∶10，二甲双胍溶液浓度为10～50mol·L ；步骤2)中所述的滴加氯仿时，滴加温度为
15～25℃，滴加的速率为1～3ml/min；步骤3)中对所述步骤2)得到的混浊溶液进行加热的加热温度为40～50℃，所述的过滤为趁热过滤。

[0027] 本发明中，步骤4)中所述的静置温度为20～25℃，静置时间为2-3d。

[0028] 本发明通过对结晶条件的精细控制，即：通过对温度、浓度、滴加速度等的控制，从而更加严格的控制溶液的结晶过程。在二甲双胍的结晶过程中，由于二甲双胍极易溶于水，为保证达到析晶的效果，良性溶剂选择了水与乙醇混合溶液，并且，水与乙醇的体积比例对结晶的最终成败影响较大，经过大量实验筛选，水与乙醇的体积比在1∶3～1∶10的范围内时，可以有效的析晶。并且，在滴加不良溶剂氯仿时，应对滴加温度和滴加速度进行严格控制，在15～25℃条件下，当二甲双胍溶液出现混浊时就应停止滴加氯仿，如果氯仿滴加量过多，则二甲双胍溶液混浊现象较严重，那么，步骤3)中需要较高温度才能使混浊溶液变澄清，从而会影响活性物质二甲双胍的稳定性。在步骤3)中，联合使用超声场和加热两种手段，使步骤2)得到的混浊溶液在较低温度范围内(40～50℃)变为澄清溶液，然后过滤来除去不溶杂质，滤液静置，滤液温度缓慢降低，逐渐析晶。其中，控制滤液降温速度，使滤液在常温条件下静置而缓缓冷却，则可得到均匀而粒度较大的晶体。需要说明的是，为使本发明结晶得到的二甲双胍晶体的粒度较大，所以采用了常温静置而缓慢降温析晶的方式，而不是使滤液迅速冷却，所以，需要静置较长时间才能充分析晶，为避免滤液长时间静置而大量挥发，需要对滤液挥发速度进行限制，例如：用薄膜密封滤液，并在薄膜上打通数个小孔来限制滤液挥发速度。

[0029] 本领域普通技术人员可以理解，同一种药物，由于结晶条件的不同，可以生成完全不同类型的晶体，这种现象被称为药物的多晶型现象。不同晶型的同一药物在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面可能有显著的差异，进而影响到药物的稳定性、均一性、生物利用度等。本发明人在大量实验的基础上，已意外发现通过采用上述条件可以获得一种二甲双胍晶体，该二甲双胍晶体与普通的二甲双胍粉体相比，前者在水中的溶解度明显降低；并且，吡格列酮与二甲双胍晶体及药用辅料制成药用组合物时，既降低了二甲双胍的溶出度，实现了缓释的效果，从而减少了药物组合物的副作用；同时又实现了二甲双胍与吡格列酮同步释药，增强了二者的协同作用，进一步提高了疗效。

[0030] 本发明所述的二甲双胍晶体及其与吡格列酮的药用组合物中，所述填充剂为乳糖、可压性淀粉、微晶纤维素或甘露醇中的一种或几种；所述崩解剂为微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮或低取代羟丙基纤维素钠中的一种或几种；所述粘合剂为水、聚维酮、乙醇、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙甲纤维素中的一种或几种；所述润滑剂为硬脂酸镁或微粉硅胶中的一种；优选的，所述填充剂为可压性淀粉；所述崩解剂为微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮的混合物；所述粘合剂为羧甲基纤维素钠；所述润滑剂为硬脂酸镁。

[0031] 其中，所述药用辅料的重量份为：可压性淀粉150～300份、微晶纤维素200～450份、低取代羟丙基纤维素50～200份、交联聚乙烯吡咯烷酮50～160份、、羧甲基纤维素钠30～80份、硬脂酸镁5～15份；优选的，可压性淀粉200份、微晶纤维素300份、低取代羟丙基纤维素100份、交联聚乙烯吡咯烷酮80份、羧甲基纤维素钠50份、硬脂酸镁10份。

[0032] 为实现本发明的第二目的，本发明采用以下技术方案：

[0033] 本发明提供一种二甲双胍晶体及其与吡格列酮的药用组合物的制备方法，其中，该制备方法为全粉末直接压片法或制粒方法；当采用全粉末直接压片法时，该方法包括以下步骤：

[0034] 1)将药物活性成分吡格列酮和药用辅料粉碎后分别过100目筛，备用；

[0035] 2)分别称取所述用量的吡格列酮和10-30％填充剂、10-30％崩解剂、10-30％粘合剂，混合均匀，得到混合物1；

[0036] 3)分别称取所述用量的二甲双胍晶体和70-90％填充剂、70-90％崩解剂、70-90％粘合剂，混合均匀，得到混合物2；

[0037] 4)将混合物1与混合物2按照等量递增法混合均匀后，加入所述用量的润滑剂，混合均匀后压片，得到所述药用组合物的素芯片；

[0038] 5)将步骤4)所得的素芯片进行包衣得到所述药用组合物。

[0039] 上述方法中，所述步骤2)、步骤3)、步骤4)中的混合是在干混机中混合的；其中，混合时转速为20～50r/min，混合时间为30～40min；所述步骤4)中压片前得到的由混合物1、混合物2和润滑剂组成的混合物的休止角≤40℃。所述制备方法的整个过程温度控制在18％～26％，湿度控制在45％～65％。

[0040] 本发明中，由于所获得的二甲双胍晶体的粒径为50～100μm，所以二甲双胍晶体直接与药用其它成份进行混合，而不需要进行粉碎过筛的操作，从而减化了制备工艺。另一方面，由于二甲双胍晶体的粒径小于常规过筛所筛选出的粒径，例如，过100目筛所筛选出的粒径为150μm，所以使用本发明所提供的二甲双胍晶体能够与药用其它成份混合更加均匀。

[0041] 由于二甲双胍晶体与药用其它成份能实现充分混合均匀的效果，从而明显改善了粉末流动性，因此适宜用全粉末直接压片法压片，并且制得的片剂片重一致性好，不易裂片。由于避开了制粒过程，因而能省时节能、简化工艺。当然，本领域技术人员可以理解，通过选择适宜的药用载体，本发明所提供的包含吡格列酮和二甲双胍的药用组合物也可以采用制粒方法制得，在此不再赘述。

[0042] 与现有技术相比，本发明具有以下优点：

[0043] (1)使用普通基质材料就可实现二甲双胍缓释效果，减少了辅料用量和种类，从而节省了制备成本和工艺。

[0044] (2)通过采用全粉末直接压片法进行压片，避开了制粒过程，因而能省时节能、简化工艺。

[0045] (3)药用组合物中二甲双胍与吡格列酮同步释药，增强了二者的协同作用，进一步提高了疗效。

附图说明

[0046] 图1为本发明实施例1所制备的二甲双胍晶体的X-射线粉末衍射图；

[0047] 图2为24名受试者单剂量口服复方吡格列酮/二甲双胍片受试制剂和参比制剂后的二甲双胍血药浓度-时间曲线。

具体实施方式

[0048] 下面的实施例将对本发明作更具体的解释，但本发明并不仅仅局限于这些实施例，同样这些实施例也不以任何方式限制本发明。

[0049] 【实施例1】二甲双胍晶体的制备

[0050] 1)将二甲双胍粉体溶于水/乙醇混合溶液中，配成二甲双胍溶液；

[0051] 2)在搅拌下，向步骤1)配成的二甲双胍溶液中滴加氯仿至变混浊；

[0052] 3)在超声场下加热步骤2)得到的混浊溶液，至溶液变澄清，过滤；

[0053] 4)静置步骤3)得到的滤液至产品析出，过滤，滤饼用无水氯仿洗涤，真空干燥，得到二甲双胍晶体。

[0054] 所制得的二甲双胍晶体的粒径为80μm，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图(见图1)中特征峰在2θ为11.2、12.8、14.9、15.2、15.3、18.8、22.8、23.5、26.6显示。

[0055] 【实施例2】二甲双胍晶体的制备

[0056] 1)将二甲双胍粉体溶于体积比为1∶8的水/乙醇混合溶液中，配成浓度为-110mol·L 的二甲双胍溶液；

[0057] 2)在搅拌下，25℃下，向步骤1)配成的二甲双胍溶液中以1ml/min速率滴加氯仿至变混浊；

[0058] 3)在超声场下将步骤2)得到的混浊溶液加热至40℃，至溶液变澄清，过滤；

[0059] 4)20℃下静置步骤3)得到的滤液2天至产品析出，过滤，滤饼用无水氯仿洗涤，真空干燥，得到二甲双胍晶体。

[0060] 所制得的二甲双胍晶体的粒径为60μm，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图与实施例1的一致。

[0061] 【实施例3】二甲双胍晶体的制备

[0062] 1)将二甲双胍粉体溶于体积比为1∶3的水/乙醇混合溶液中，配成浓度为-125mol·L 的二甲双胍溶液；

[0063] 2)在搅拌下，15℃下，向步骤1)配成的二甲双胍溶液中以3ml/min速率滴加氯仿至变混浊；

[0064] 3)在超声场下将步骤2)得到的混浊溶液加热至50℃，至溶液变澄清，过滤；

[0065] 4)25℃下静置步骤3)得到的滤液2天至产品析出，过滤，滤饼用无水氯仿洗涤，真空干燥，得到二甲双胍晶体。

[0066] 所制得的二甲双胍晶体的粒径为100μm，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图与实施例1的一致。

[0067] 【实施例4】二甲双胍晶体的制备

[0068] 1)将二甲双胍粉体溶于体积比为1∶10的水/乙醇混合溶液中，配成浓度为-150mol·L 的二甲双胍溶液；

[0069] 2)在搅拌下，20℃下，向步骤1)配成的二甲双胍溶液中以2ml/min速率滴加氯仿至变混浊；

[0070] 3)在超声场下将步骤2)得到的混浊溶液加热至45℃，至溶液变澄清，过滤；

[0071] 4)25℃下静置步骤3)得到的滤液3天至产品析出，过滤，滤饼用无水氯仿洗涤，真空干燥，得到二甲双胍晶体。

[0072] 所制得的二甲双胍晶体的粒径为100μm，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图与实施例1的一致。

[0073] 【实施例5】二甲双胍晶体的制备

[0074] 1)将二甲双胍粉体溶于体积比为1∶10的水/乙醇混合溶液中，配成浓度为-130mol·L 的二甲双胍溶液；

[0075] 2)在搅拌下，15℃下，向步骤1)配成的二甲双胍溶液中以1ml/min速率滴加氯仿至变混浊；

[0076] 3)在超声场下将步骤2)得到的混浊溶液加热至50℃，至溶液变澄清，过滤；

[0077] 4)23℃下静置步骤3)得到的滤液2.5天至产品析出，过滤，滤饼用无水氯仿洗涤，真空干燥，得到二甲双胍晶体。

[0078] 所制得的二甲双胍晶体的粒径为50μm，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图与实施例1的一致。

[0079] 【实施例6】二甲双胍晶体的制备

[0080] 1)将二甲双胍粉体溶于体积比为1∶7的水/乙醇混合溶液中，配成浓度为-17mol·L 的二甲双胍溶液；

[0081] 2)在搅拌下，25℃下，向步骤1)配成的二甲双胍溶液中以2.5ml/min速率滴加氯仿至变混浊；

[0082] 3)在超声场下将步骤2)得到的混浊溶液加热至46℃，至溶液变澄清，过滤；

[0083] 4)24℃下静置步骤3)得到的滤液2天至产品析出，过滤，滤饼用无水氯仿洗涤，真空干燥，得到二甲双胍晶体。

[0084] 所制得的二甲双胍晶体的粒径为50μm，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图与实施例1的一致。

[0085] 【制剂实施例1】复方吡格列酮/二甲双胍片的制备

[0086] 处方：规格(吡格列酮15mg/二甲双胍500mg)

[0087]

[0088] 制备方法：

[0089] 1)将药物活性成分吡格列酮和药用辅料粉碎后分别过100目筛，备用；

[0090] 2)分别称取吡格列酮15g和填充剂可压性淀粉40g；崩解剂微晶纤维素60g、低取代羟丙基纤维素20g、交联聚乙烯吡咯烷酮16g；粘合剂羧甲基纤维素钠10g；混合均匀，得到混合物1；本步骤中各辅料的用量分别为各自总量的20％；

[0091] 3)分别称取实施例1制备的二甲双胍晶体500g和填充剂可压性淀粉160g；崩解剂微晶纤维素240g、低取代羟丙基纤维素80g、交联聚乙烯吡咯烷酮64g；粘合剂羧甲基纤维素钠40g；混合均匀，得到混合物2；本步骤中各辅料的用量分别为各自总量的80％；

[0092] 4)将混合物1与混合物2按照等量递增法混合均匀后，加入润滑剂硬脂酸镁10g，混合均匀后压片，得到所述药用组合物的素芯片；

[0093] 5)将步骤4)所得的素芯片进行包衣得到所述药用组合物。

[0094] 其中，步骤2)、步骤3)、步骤4)中的混合是在干混机中混合的；混合时转速为30r/min，混合时间为35min；所述步骤4)中压片前得到的由混合物1、混合物2和润滑剂组成的混合物的休止角为20℃。

[0095] 【制剂实施例2】复方吡格列酮/二甲双胍片的制备

[0096] 处方：规格(吡格列酮30mg/二甲双胍700mg)

[0097]

[0098] 制备方法：同制剂实施例1，所不同的是所用的二甲双胍为实施例2所制备的二甲双胍晶体，步骤2)和步骤3)中所用的填充剂为乳糖，所用的崩解剂中的微晶纤维素替换为聚乙烯吡咯烷酮。

[0099] 【制剂实施例3】复方吡格列酮/二甲双胍片的制备

[0100] 处方：规格(吡格列酮5mg/二甲双胍300mg)

[0101]

[0102]

[0103] 制备方法：同制剂实施例1，所不同的是，步骤2)和步骤3)中所用的填充剂为甘露醇，所用的崩解剂中的交联聚乙烯吡咯烷酮替换为聚乙烯吡咯烷酮。步骤2)、步骤3)、步骤4)中的混合时转速为20r/min，混合时间为30min；步骤1)中所用药用辅料中的微晶纤维素是首先在80℃烘干5h，然后再粉碎过筛。

[0104] 【制剂实施例4】复方吡格列酮/二甲双胍片的制备

[0105] 处方：规格(吡格列酮25mg/二甲双胍800mg)

[0106]

[0107] 制备方法：同制剂实施例1，所不同的是步骤4)中所用的润滑剂为微粉硅胶。步骤2)、步骤3)、步骤4)中的混合时转速为50r/min，混合时间为40min。

[0108] 【制剂实施例5】复方吡格列酮/二甲双胍片的制备

[0109] 处方：规格(吡格列酮20mg/二甲双胍200mg)

[0110]

[0111] 制备方法：同制剂实施例1，所不同的是所用的二甲双胍为实施例4所制备的二甲双胍晶体，步骤2)中各辅料的用量分别为各自总量的30％；步骤3)中各辅料的用量分别为各自总量的70％。

[0112] 【制剂实施例6】复方吡格列酮/二甲双胍片的制备

[0113] 处方：规格(吡格列酮10mg/二甲双胍500mg)

[0114]

[0115] 制备方法：同制剂实施例1，所不同的是步骤2)中各辅料的用量分别为各自总量的10％；步骤3)中各辅料的用量分别为各自总量的90％；步骤2)和步骤3)中所用的粘合剂为聚维酮。

[0116] 【制剂实施例7】复方吡格列酮/二甲双胍片的制备

[0117] 处方：规格(吡格列酮30mg/二甲双胍500mg)

[0118]

[0119] 制备方法：同制剂实施例1，所不同的是步骤2)和步骤3)中所用的填充剂为乳糖，所用的崩解剂中的微晶纤维素替换为聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素替换为交联羧甲基纤维素钠；步骤4)中所用的润滑剂为微粉硅胶。

[0120] 【制剂实施例8】复方吡格列酮/二甲双胍片的制备

[0121] 处方：规格(吡格列酮20mg/二甲双胍600mg)

[0122]

[0123] 制备方法：同制剂实施例1，所不同的是步骤2)和步骤3)中所用的填充剂为甘露醇；步骤4)中所用的润滑剂为微粉硅胶。步骤2)、步骤3)、步骤4)中的混合时转速为40r/min，混合时间为38min。

[0124] 【制剂实施例9】复方吡格列酮/二甲双胍片的制备

[0125] 处方：规格(吡格列酮25mg/二甲双胍500mg)

[0126]

[0127] 制备方法：同制剂实施例1，所不同的是步骤2)中各辅料的用量分别为各自总量的30％；步骤3)中各辅料的用量分别为各自总量的70％；步骤2)和步骤3)中所用的崩解剂中的微晶纤维素替换为交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮替换为羧甲基淀粉钠；步骤2)、步骤3)、步骤4)中的混合时转速为45r/min，混合时间为40min。

[0128] 试验例1

[0129] 该试验例用于考察当崩解剂使用微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮时，各崩解剂用量对所制得的片剂的崩解时限的影响。其实验结果见表1所示：

[0130] 表1

[0131]处方编号 1 2 3 4 5 6 7 8 9
吡格列酮 15g 15g 15g 15g 15g 15g 15g 15g 15g
二甲双胍 500g 500g 500g 500g 500g 500g 500g 500g 500g
可压性淀粉 200g 200g 200g 200g 200g 200g 200g 200g 200g
微晶纤维素 300g 300g 300g 400g 400g 400g 450g 450g 450g
低取代羟丙基纤维素 60g 100g 150g 60g 100g 150g 60g 100g 150g
交联聚乙烯吡咯烷酮 50g 80g 160g 80g 160g 50g 160g 50g 80g
羧甲基纤维素钠 50g 50g 50g 50g 50g 50g 50g 50g 50g
硬脂酸镁 10g 10g 10g 10g 10g 10g 10g 10g 10g
崩解时间/s 28.5 25.3 37.1 45.2 58.0 52.7 58.6 55.3 59.9[0132] 从上表可以看出，各崩解剂影响崩解时限的顺序为：微晶纤维素＞低取代羟丙基纤维素＞交联聚乙烯吡咯烷酮。当采用处方2时，崩解时间最短，因此，各崩解剂的最佳用量为：微晶纤维素300g，低取代羟丙基纤维素100g，交联聚乙烯吡咯烷酮80g。

[0133] 试验例2

[0134] 该试验例分别测定了制剂实施例1所制备的复方吡格列酮/二甲双胍片中吡格列酮和二甲双胍的溶出度。

[0135] 按照《2005年版中国药典第二部附录XC》溶出度测定法第一法进行测定，具体的实验过程为：以900ml 0.1mol/L盐酸溶液为溶出介质，转速50转/min，依法操作，经45min时，取溶液20ml，滤过，滤液备用。

[0136] 按照《2005年版中国药典第二部附录IVA》紫外-可见分光光度法，取上述溶液，在269nm波长处测定吸光度；另分别精密称取盐酸吡格列酮对照品和盐酸二甲双胍对照品，并分别用0.1mol/L盐酸溶液溶解，并定量稀释制成第1ml含16μg的溶液，同法测定，计算复方吡格列酮/二甲双胍片中吡格列酮和二甲双胍的累积溶出百分率。结果见表2。

[0137] 表2

[0138]

[0139] 从上表可以看出，复方吡格列酮/二甲双胍片中吡格列酮和二甲双胍的溶出速率基本一致。

[0140] 对本发明其它实施例所制备的复方吡格列酮/二甲双胍片也进行了相同的试验，其获得的结果相似。

[0141] 试验例3

[0142] 该试验例对本发明所制备的药用组合物的溶出度及有关物质进行了检测，其结果见下表：

[0143] 表3

[0144]

[0145] 比较例1

[0146] 直接以市售盐酸二甲双胍片为原料，不经过本发明所提供的结晶过程，采用制剂实施例1所述的制备方法制得复方吡格列酮/二甲双胍片作为参比制剂，而本发明制剂实施例1所制得的复方吡格列酮/二甲双胍片作为供试制剂。采用试验例2所述的溶出度测定方法，分别比较供试制剂与参比制剂中二甲双胍和吡格列酮的溶出度，实验结果见表4。

[0147] 表4

[0148]

[0149] 从上表可以看出，参比制剂与供试制剂相比，吡格列酮的溶出率基本不变，而二甲双胍的溶出速率明显变快，14min时就达到95％的溶出量，远高于供试制剂68％的溶出量。可见，本发明所制备的复方制剂中，通过使用二甲双胍晶体实现了二甲双胍缓释的效果。

[0150] 对本发明其它制剂实施例的复方吡格列酮/二甲双胍片也进行了相同的试验，其获得的结果相似。

[0151] 比较例2

[0152] 以市售的吡格列酮二甲双胍片作为参比制剂，本发明制剂实施例1所制得的复方吡格列酮/二甲双胍片作为供试制剂，比较二者的药代动力学。

[0153] 1、药品、试剂与仪器

[0154] 1.1药品

[0155] 供试制剂：本发明制剂实施例1所制得的复方吡格列酮/二甲双胍片，规格：吡格列酮15mg/二甲双胍500mg。批号：110501。

[0156] 参比制剂：通用名称：吡格列酮二甲双胍片，商品名称：复瑞彤。规格：吡格列酮15mg/二甲双胍500mg。生产厂家：德源药业。批号：20110005。

[0157] 1.2试剂

[0158] 乙腈、甲醇为色谱纯；磷酸氢二铵、磷酸、十二烷基硫酸钠为分析纯；高氯酸为优级纯。

[0159] 1.3仪器：

[0160] Waters 2690高效液相色谱仪；996二极管阵列检测器；Millemium 32色谱工作站。

[0161] 2、受试者选择：受试者为24名健康男性，平均年龄：24岁；平均体重：65kg。经全面体检证明，肝、肾功能正常，心电图无异常，无过敏史。实验前2周及实验期间未服用其他任何药物，研究方案经医学伦理委员会批准。

[0162] 3、给药方案

[0163] 采用双交叉实验设计，晨空腹服药1片，采血时间为服药前及服药后0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、6、8、10、15h、20h、25h，肘静脉采血，每次采血4ml，分离出血浆，-70℃保温待测。周期间隔为2周清洗期。

[0164] 4、HPLC法测定血浆中二甲双胍浓度

[0165] 4.1色谱条件

[0166] 色谱柱：Kromasil C18柱；流速：1.0ml/min；流动相：乙腈-0.01mol/L磷酸氢二铵溶液(65∶35)；检测波长：234nm。

[0167] 4.2血浆样品的处理

[0168] 于离心管中精密加入血浆样品0.5ml，加入30％高氯酸150μl，旋涡振荡60s，12000r/min离心10min，吸取上清液100μl置于微量瓶中，取20μl自动进样，用峰面积进行定量分析。

[0169] 5、绘制血浆浓度-时间曲线，见图2所示。

[0170] 从图2可以看出，供试制剂中二甲双胍的达峰时间晚于参比制剂，并且，药物浓度变化平稳，从而证明了供试制剂具有缓释效果。

[0171] 对本发明其它制剂实施例的复方吡格列酮/二甲双胍片也进行了相同的试验，其获得的结果相似。

[0172] 以上公开的仅为本发明的几个具体实施例，但是，本发明并非局限于此，任何本领域的技术人员能思之的变化都应落入本发明的保护范围。