一种棓丙酯化合物及其药物组合物

摘要

本发明涉及一种棓丙酯化合物，所述的棓丙酯化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在8.2°、9.8°、13.3°、14.8°、16.9°、21.3°、22.0°、23.3°、24.6°、25.9°、30.1°、32.0°、33.0°、34.7°处显示出特征衍射峰；所述棓丙酯化合物的熔点为140～142℃。本发明还涉及上述棓丙酯化合物的制备方法，以及含有上述棓丙酯化合物的药物组合物，所述药物组合物包括上述的棓丙酯化合物和药学上可接受的载体。

权利要求

1. 一种式I的掊丙酯化合物，其特征在于，所述的掊丙酯化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2Θ 士 0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在8. 2°、9.8°、13.3°、14.8°、 16. 9° ,21. 3° ,22. 0° ,23. 3° ,24. 6° ,25. 9° ,30. 1° ,32. 0° ,33. 0° ,34. 7° 处显示出特征衍射峰；

2.根据权利要求1所述的掊丙酯化合物，其特征在于，所述掊丙酯化合物的熔点为 140 〜142°C。

3.根据权利要求1或2所述的掊丙酯化合物，其特征在于，所述掊丙酯化合物的制备方法为：将乙醚和四氢呋喃以3〜4 ： 1的体积比配制成混合溶剂，取掊丙酯原料药，加入乙醚和四氢呋喃的混合溶剂，搅拌至全部溶解，加入活性碳脱色，过滤，得到澄清溶液，将澄清溶液移入压力容器中，在将压力容器内的压强控制在1-1. 5Mpa并搅拌的条件下滴加苯，搅拌转速控制在10〜25rmp，苯的用量为混和溶剂的体积的3〜4倍，滴加完后放压，降温至 O〜5°C，静置l_2h，过滤，用乙醇洗涤，减压干燥，即得白色微晶粉末状掊丙酯化合物。

4.根据权利要求3所述的掊丙酯化合物，其特征在于，所述混合溶剂中乙醚和四氢呋喃的体积比为3 ： 1。

5.根据权利要求3所述的掊丙酯化合物，其特征在于，所述压力容器内的压强为控制在 1. 5Mpa。

6.根据权利要求3所述的掊丙酯化合物，其特征在于，所述苯的用量为混和溶剂的体积的4倍。

7.根据权利要求3所述的掊丙酯化合物，其特征在于，所述掊丙酯化合物的粒径为 75 〜250μπΐο

8. 一种掊丙酯药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括权利要求1〜7所述的掊丙酯化合物和药学可接受的载体。

9.根据权利要求8所述的掊丙酯化合物，其特征在于，所述药物组合物为粉针剂、水针。

10.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述药学可接受的载体包括赋形剂、抗氧剂、等渗剂、防腐剂、稳定剂中的一种或多种；所述赋形剂优选包括甘露醇、山梨醇、 葡萄糖、氯化钠、乳糖、淀粉、右旋糖酐、环糊精或环糊精衍生物中的一种或多种组合。

说明书

一种掊丙酯化合物及其药物组合物

技术领域

[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种掊丙酯化合物及其药物组合物。 背景技术

[0002] 掊丙酯：分子式CltlH12O5,化学名称为3，4，5-三羟基苯甲酸丙酯，分子量212. 20， 熔点148-150°C，为白色结晶性粉末，难溶于冷水，无臭，味微苦。掊丙酯又名通脉酯、赤芍 801，是由中药赤芍原成份经化学结构改造而成的单体药物，该药具有阻抑花生四烯酸（AA) 转化成环内氧化物，阻断了血栓素A2(TXA2)的形成，因而对抗了血小板凝集作用；能改善血液流变学指标并促使受障碍的微循环时间缩短，有利于栓塞的疏通；对心血管系统的药理表明该药能松弛血管平滑肌，扩张冠脉并增加其流量，对心肌缺血损伤有明显保护作用； 有增强组织细胞抗缺氧能力，故用于治疗缺血性心脑血管疾病。掊丙酯的化学结构中含有多个游离酚羟基，极易被氧化，是较强的抗氧化剂，在生物膜的多不饱和脂肪酸发生脂质过氧化时，可以通过提供电子产生清除自由基的作用。

[0003] 专利CN101781215A公开了一种掊丙酯原料药化学半合成制备方法，是将五倍子加入液碱，加热进行水解，加入盐酸酸化，再加入活性炭脱色，粗滤得工业没食子酸粗品，将工业没食子酸粗品与正丙醇在酸性催化剂作用下进行酯化反应，酯化物减压蒸发浓缩，然后脱色、用水在15°C以下结晶，离心分离，滤物用纯水加热溶解，活性炭脱色过滤，滤液再于 10°C重结晶，离心分离，滤饼经微波真空干燥、球磨即得掊丙酯成品。

[0004] 掊丙酯为酯类化合物，在水中溶解度小，不易溶解，上述专利及现有技术制备的掊丙酯没有改变其在水中的溶解度。以掊丙酯为活性成分的粉针剂，在温度低于15°C时很难溶于水，必须加入丙二醇作为助溶剂，并用热水浴加热助溶，临床应用时操作繁杂，容易造成二次污染，以掊丙酯为活性成分的水针剂在制备的过程中需加入助溶剂，在长期的储存过程中因溶解稳定性差而出现澄清度变差、甚至有油状析出，产生挂壁现象。

[0005] 为了得到一种理化性能更好的掊丙酯，特提出本发明。

发明内容

[0006] 本发明的第一目的在于提供一种掊丙酯化合物，所提供的掊丙酯化合物具有更高的溶解度、更易溶于水，溶解稳定性高，大大提高了用药安全。

[0007] 本发明第二目的在于提供一种含有上述掊丙酯化合物的掊丙酯组合物。

[0008] 为了实现上述发明目的，本发明采取如下技术方案：

[0009] 本发明提供了一种式I的掊丙酯化合物，所述的掊丙酯化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2Θ 士0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在8. 2°、9.8°、13.3°、 14.8°、16·9°、21·3°、22·0°、23·3°、24·6°、25·9°、30· 1°、32·0°、33·0°、34.7°处显示出特征衍射峰；

[0010]

[0011] 所述掊丙酯化合物的熔点为140〜142°C。

[0012] 所述掊丙酯化合物的制备方法为：将乙醚和四氢呋喃以3〜4 ： 1的体积比配制成混合溶剂，取掊丙酯原料药，加入乙醚和四氢呋喃的混合溶剂，搅拌至全部溶解，加入活性碳脱色，过滤，得到澄清溶液，将澄清溶液移入压力容器中，在将压力容器内的压强控制在1-1. 5Mpa并搅拌的条件下滴加苯，搅拌转速控制在10〜25rmp，苯的用量为混和溶剂的体积的3〜4倍，滴加完后放压，降温至O〜5°C，静置l_2h，过滤，用乙醇洗涤，减压干燥， 即得白色微晶粉末状掊丙酯化合物。

[0013] 上述掊丙酯化合物的制备方法中，所述混合溶剂中乙醚和四氢呋喃的体积比为 3 ： I0

[0014] 上述掊丙酯化合物的制备方法中，所述苯的用量为混和溶剂的体积的4倍。

[0015] 上述掊丙酯化合物的制备方法中，加入活性碳脱色为本领域常用的技术手段，可参照现有技术，为提高制剂产品质量，本发明还可优选在脱色后进行超滤膜过滤。

[0016] 上述掊丙酯化合物的制备方法中，所述压力容器内的压强为控制在1. 5Mpa。

[0017] 按照上述方法制备的掊丙酯化合物的粒径为75〜250 μ m。

[0018] 本发明还提供了一种含有上述掊丙酯化合物的掊丙酯药物组合物，所述药物组合物包括本发明提供的掊丙酯化合物和药学可接受的载体。

[0019] 本发明提供的上述药物组合物可以制备为现有技术任何适合的剂型，本发明优选为为粉针剂和水针。

[0020] 所述药物组合物的各种剂型可以参考现有技术类似剂型进行制备。

[0021] 所述药物组合物的各种剂型中，所述掊丙酯化合物和药学可接受的载体的用量可以参考现有技术中的用量。

[0022] 所述的药学可接受的载体可以根据相应的剂型由本领域技术人员任意的选择，或者经过简单的实验来获得所适合的辅料，辅料种类的选择无需本领域技术人员付出更多的创造性劳动。

[0023] 所述药学可接受的载体包括赋形剂、抗氧剂、等渗剂、防腐剂、稳定剂中的一种或多种；所述赋形剂优选包括甘露醇、山梨醇、葡萄糖、氯化钠、乳糖、淀粉、右旋糖酐、环糊精或环糊精衍生物中的一种或多种组合。

[0024] 以下对本发明做进一步的详述：

[0025] 采用现有技术的重结晶方法，得到的掊丙酯化合物晶体在水中溶解性差，溶解时需加入助溶剂，并在水浴加热的情况下进行溶解，但溶解后稳定性差。

[0026] 由于同一种化合物，不同的晶型造成内部固态结构不同，导致其晶格能不同，从而导致其物理性能也不同，所以不同的晶型可以有不同的表观溶解度和溶解速率。据于此，发明人试图通过改变掊丙酯化合物的晶体结构，从而改善掊丙酯的溶解度和溶解速率，以期得到一种理化性能更好的掊丙酯。

[0027] 本发明的发明人经过反复的实验，不断改变结晶方法以及包括压力、温度、溶剂、 PH、反溶剂等结晶条件，最终在以体积比为3〜4 ： 1的乙醚和四氢呋喃的混合溶液为溶剂，以苯为反溶剂，在1-1. 5Mpa的压强下搅拌结晶，得到一种白色微晶粉末状掊丙酯化合物，该掊丙酯化合物的熔点为140〜142°C，具有较低的晶格能，晶格对掊丙酯化合物分子的束缚力小，与现有技术的掊丙酯相比，本发明提供的掊丙酯化合物具有非常好的溶解度。

[0028] 本发明还提供了一种药物组合物，该药物组合物包含本发明提供的掊丙酯化合物和药学上可接受的载体。由于本发明提供的掊丙酯化合物具有非常好的溶解性能，所以，其药物组合物也具有非常好的溶解性能。发明人对本发明制备的掊丙酯制剂以及现有技术的掊丙酯制剂进行了复溶性试验和稳定性试验，其结果表明，本发明提供的掊丙酯制剂与现有技术相比，溶解度更高，溶解速率更快，对温度的容忍性更高，溶解稳定性高；本发明提供的水针与现有技术相比，不含助溶剂，溶解稳定性更高，杂质含量低，使用方便，大大提高了患者的用药安全。

[0029] 本发明制备的奥拉西坦化合物的粒径为75〜250 μ m，在制备成粉针等固体制剂的过程中不需研磨，可直接过筛用于制剂。

[0030] 本发明提供的掊丙酯化合物及其药物组合物具有如下优点：

[0031] (1)本发明的掊丙酯化合物在水中的溶解度高，溶解速率快，复溶性好。

[0032] (2)本发明的掊丙酯药物组合物复溶性好，使用方便，溶解稳定性高，具有较高的储存稳定性，大大提高了患者用药安全。

附图说明

[0033] 图1为本发明实施例1制备的掊丙酯化合物的X-粉末衍射谱图。 具体实施方式

[0034] 以下用实施例对本发明的技术方案作进一步的说明，将有助于对本发明的技术方案的优点，效果有更进一步的了解，实施例不限定本发明的保护范围，本发明的保护范围由权利要求来决定。

[0035] 实施例1

[0036] 本发明提供的掊丙酯化合物的制备方法：将乙醚和四氢呋喃的体积比为3 ： 1配制成混合溶剂，取掊丙酯原料药100g，加入乙醚和四氢呋喃的混合溶剂800ml，搅拌至全部溶解，加入0. 3倍活性碳脱色30min，过滤，得到澄清溶液，将澄清溶液移入压力容器中，在将压力容器内的压强控制在1. 5Mpa、搅拌器的转速控制在25rmp，在此条件下滴加3200ml 苯，滴加时间为lOmin，滴加完后放压至常压，降温至5°C，静置2h，过滤，用乙醇洗涤3次，减压干燥，即得白色微晶粉末状掊丙酯化合物，收率为92. 5 %，采用高效液相色谱分析，纯度为99. 9%。该晶体筛分后粒径范围为75〜250ym，mp :140〜142°C。

[0037] 采用美国Perkin-Elmer公司PE 2400II元素分析仪，元素分析（％ )计算值为： C(56. 60)，H(5. 70)，0(37. 70)；元素分析(% )测定值:C(56. 56)，H(5. 68)，0(37. 76)。

[0038] 使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图（见图1)中特征峰在2 θ处 8.2°、9·8°、13·3°、14·8°、16·9°、21·3°、22·0°、23·3°、24·6°、25·9°、30.1°、32. 0° ,33. 0° ,34. 7° 显示。

[0039] 实施例2

[0040] 本发明提供的掊丙酯化合物的制备方法：将乙醚和四氢呋喃的体积比为4 ： 1配制成混合溶剂，取掊丙酯原料药100g，加入乙醚和四氢呋喃的混合溶剂800ml，搅拌至全部溶解，加入0. 3倍活性碳脱色30min，过滤，得到澄清溶液，将澄清溶液移入压力容器中，在将压力容器内的压强控制在IMpa、搅拌器的转速控制在IOrmp，在此条件下滴加MOOml苯， 滴加时间为lOmin，滴加完后放压至常压，降温至0°C，静置lh，过滤，用乙醇洗涤3次，减压干燥，即得白色微晶粉末状掊丙酯化合物，收率为91. 8 %，采用高效液相色谱分析，纯度为 99.9%。该晶体筛分后粒径范围为75〜250 μ m，mp :140〜142°C。

[0041] 采用美国Perkin-Elmer公司PE 2400II元素分析仪，元素分析（％ )计算值为： C(56. 60)，H(5. 70)，0(37. 70)；元素分析(% )测定值:C(56. 58)，H(5. 67)，0(37. 75)。

[0042] 使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱图与实施例1的一致。

[0043] 实施例3

[0044] 本发明提供的掊丙酯化合物的制备方法：将乙醚和四氢呋喃的体积比为3. 5 ： 1 配制成混合溶剂，取掊丙酯原料药100g，加入乙醚和四氢呋喃的混合溶剂800ml，搅拌至全部溶解，加入0. 3倍活性碳脱色30min，过滤，得到澄清溶液，将澄清溶液移入压力容器中，在将压力容器内的压强控制在1.5Mpa、搅拌器的转速控制在15rmp，在此条件下滴加 3000ml苯，滴加时间为lOmin，滴加完后放压至常压，降温至3°C，静置2h，过滤，用乙醇洗涤 3次，减压干燥，即得白色微晶粉末状掊丙酯化合物，收率为92. 1 %，采用高效液相色谱分析，纯度为99. 9%。该晶体筛分后粒径范围为75〜250 μ m，mp :140〜142°C。

[0045] 采用美国Perkin-Elmer公司PE 2400II元素分析仪，元素分析（％ )计算值为： C(56. 60)，H(5. 70)，0(37. 70)；元素分析(% )测定值:C(56. 58)，H(5. 66)，0(37. 76)。

[0046] 使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱图与实施例1的一致。

[0047] 实施例4

[0048] 掊丙酯药物组合物粉针的制备：在无菌条件下称取掊丙酯60g、无菌甘露醇60g， 将掊丙酯化合物和无菌甘露醇置于固体粉末混合机中均勻混合，所得原料转入无菌制剂车间，精密计量分装成1000瓶，加塞、轧盖、包装入库并送检。

[0049] 实施例5

[0050] 掊丙酯药物组合物粉针的制备：在无菌条件下称取掊丙酯120g、无菌右旋糖酐 60g,将掊丙酯化合物和无菌甘露醇置于固体粉末混合机中均勻混合，所得原料转入无菌制剂车间，精密计量分装成1000瓶，加塞、轧盖、包装入库并送检。

[0051] 实施例6

[0052] 掊丙酯药物组合物粉针的制备：在无菌条件下称取掊丙酯180g、无菌环糊精 270g，将掊丙酯化合物和无菌甘露醇置于固体粉末混合机中均勻混合，所得原料转入无菌制剂车间，精密计量分装成1000瓶，加塞、轧盖、包装入库并送检。

[0053] 实施例7

[0054] 掊丙酯药物组合物水针的制备：称取掊丙酯化合物180g、氯化钠2. 2^g，将其溶解于200L注射用水中，搅拌均勻后再补加注射用水50L，搅拌均勻。向澄明溶液中加入0. 3 倍活性碳脱色30min，用0. 45 μ m微孔滤膜过滤脱碳、0. 2 μ m滤膜一次除菌过滤及0. 2 μ m滤膜二次终端除菌过滤，所得滤液按每支250ml分装于西林瓶中，垫膜、加塞、轧盖。

[0055] 实施例8

[0056] 掊丙酯药物组合物水针的制备：称取掊丙酯化合物120g、葡萄糖12. ^g，将其溶解于200L注射用水中，搅拌均勻后再补加注射用水50L，搅拌均勻。向澄明溶液中加入0. 3 倍活性碳脱色30min，用0. 45 μ m微孔滤膜过滤脱碳、0. 2 μ m滤膜一次除菌过滤及0. 2 μ m 滤膜二次终端除菌过滤，所得滤液按每支250ml分装于西林瓶中，垫膜、加塞、轧盖。

[0057] 实施例9

[0058] 掊丙酯药物组合物水针的制备：称取掊丙酯化合物120g、葡萄糖12. ^g，亚硫酸氢钠25g，将其溶解于200L注射用水中，搅拌均勻后再补加注射用水50L，搅拌均勻。向澄明溶液中加入0. 3倍活性碳脱色30min，用0. 45 μ m微孔滤膜过滤脱碳、0. 2 μ m滤膜一次除菌过滤及0. 2 μ m滤膜二次终端除菌过滤，所得滤液按每支250ml分装于西林瓶中，垫膜、加 ^^、车 L ο

[0059] 实施例10

[0060] 掊丙酯药物组合物水针的制备：称取掊丙酯化合物120g、葡萄糖12. ^g，亚硫酸氢钠25g，依地酸二钠125g，将其溶解于200L注射用水中，搅拌均勻后再补加注射用水50L， 搅拌均勻。向澄明溶液中加入0. 3倍活性碳脱色30min，用0. 45 μ m微孔滤膜过滤脱碳、 0. 2 μ m滤膜一次除菌过滤及0. 2 μ m滤膜二次终端除菌过滤，所得滤液按每支250ml分装于西林瓶中，垫膜、加塞、轧盖。

[0061] 实验例1

[0062] 本试验例检测了本发明所提供的掊丙酯药物组合物中掊丙酯及有关物质的含量

[0063] 表1掊丙酯化合物的含量及有关物质的检验结果

[0064]

[0065] 实验例2

[0066] 本试验例按0T-42方法测定了本发明所提供的掊丙酯化合物和市售的掊丙酯在水中的溶解度。市售的掊丙酯（原料药）的生产商为广州汉方现代中药研究开发有限公司ο

[0067] 表2不同的掊丙酯的溶解度

[0068]

[0069] 由该实验例可知，与现有技术的掊丙酯相比，本发明的重结晶方法得到的掊丙酯化合物在水中具有非常好的溶解度。

[0070] 实验例3

[0071] 复溶性试验

[0072] 样品1为本发明实施例4制备的掊丙酯粉针，规格为60mg;样品2为市售的掊丙酯粉针，产自吉林省辉南辉发制药股份有限公司，规格为60mg ；样品3为采用专利 CN03157176. X实施例1制备的掊丙酯粉针，规格为60mg。

[0073] 分别于15°C和25°C的环境温度下测定三种样品的重新溶解时间，测定时在每瓶中加入生理盐水5ml，振摇使完全溶解后，考察重新溶解时间以及溶解后的性状。

[0074] 表3复溶时间及性状

[0075]

[0076] 由该实验例可知，与现有技术的掊丙酯相比，本发明制备的掊丙酯化合物在水中的溶解度高，溶解速率快，溶解时不需要加入助溶剂或其它助溶手段，使用方便，大大提高了患者的用药安全。

[0077] 本发明其他实施例制备的粉针也进行了相同的实验，并得到相类似的实验结果， 但篇幅所限，本发明不再一一列举。

[0078] 实验例4

[0079] 加速实验

[0080] 本试验按照中国药典2005版第二部附录XIX C药物稳定性试验指导原则进行，样品模拟市售包装，于温度40°C 士 2°C，相对湿度75%的条件下放置6个月。在试验期间第 1、3、6个月末分别取样，对样品的性状、溶液的澄清度与颜色、酸度、可见异物、不溶性微粒、 细菌内毒素、无菌、有关物质总量和标示含量进行考察。结果见表4。

[0081] 样品1为本发明实施例4制备的掊丙酯粉针；样品2为本发明实施例5制备的掊丙酯粉针；样品3为本发明实施例6制备的掊丙酯粉针；样品4为本发明实施例7制备的掊丙酯水针，样品5为本发明实施例9制备的掊丙酯水针。

[0082] 表4加速试验检查结果

[0083]

[0085] 由加速试验结果可知，本品经加速试验6个月考察，有关物质略有增加，含量略有降低，其余各项指标未发生明显变化，均在规定范围内，粉针的复溶性良好，水针外观澄明、 未出现油析现象。表明利用本发明的掊丙酯化合物制备的制剂的稳定性能良好。

[0086] 对本发明其它实施例所制备的掊丙酯制剂也进行了相同的试验，其获得的结果相似。

[0087] 实验例5

[0088] 制剂的稳定性比较

[0089] 本试验按照中国药典2005版第二部附录XIX C药物稳定性试验指导原则进行，样品1为本发明实施例4制备的掊丙酯粉针，规格为60mg ；样品2为采用专利CN03157176. X实施例1制备的掊丙酯粉针，规格为60mg ；样品3为本发明实施例7制备的掊丙酯水针；样品4为采用专利CN03127652. 0实施例1制备的掊丙酯水针，规格为180mg。样品1_4均模拟市售包装，于温度40°C 士 2°C，相对湿度75%的条件下放置12个月，进行加速试验。在试验期间第6、12个月末分别取样，对各稳定性重点考察项目进行检验。结果见表5。

[0090] 表5加速试验检查结果

[0091]

[0093] 由加速试验结果可知，本品经加速试验12个月考察，有关物质略有增加，含量略有降低，其余各项指标未发生明显变化，均在规定范围内。而对比药品则发生了显著的变化，以上实验说明，用本发明制备的制剂的稳定性要高于现有技术中的药物。

[0094] 本发明其他实施例制备的制剂也进行了相同的实验，得到的结果与样品1与样品 3的试验结果相类似，但篇幅所限，本发明不再一一列举。