盐酸托烷司琼化合物转让专利
申请号 : CN201110242323.8
文献号 : CN102351857A
文献日 : 2012-02-15
发明人 : 严洁 , 黄欣
申请人 : 天津市汉康医药生物技术有限公司
摘要 :
本发明属于医药技术领域，具体涉及盐酸托烷司琼化合物及其制备方法，本发明还涉及含有上述化合物盐酸托烷司琼的注射剂在制造治疗恶心和呕吐的药物中的应用。
权利要求 :
1.通式（Ⅰ）的盐酸托烷司琼化合物， （Ⅰ）其特征在于：用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下列
2θ衍射角，D值和相对强度，谱线号 2θ（度） 晶面间距（d） I/I0
1 19.140 4.6332 100
2 23.220 3.8275 2
3 28.120 3.1707 8
4 29.100 3.0661 11
5 32.200 2.7776 16
6 33.960 2.6376 79
7 38.720 2.3236 45
8 40.880 2.2057 1
9 47.400 1.9164 1
10 48.120 1.8894 2
11 48.860 1.8625 11
12 49.520 1.8392 1
2θ衍射角的误差为0.2。
2.权利要求1所述盐酸托烷司琼化合物的制备方法，通过将盐酸托烷司琼在丙酮—水溶液中加热溶解，自然冷却至室温，再保温一段时间得到。
3.根据权利要求2的方法，其特征在于包括下列步骤：盐酸托烷司琼加入6-9倍丙酮—水=9-6：1-4的混合液中，加热至60℃-65℃，保温30分钟，趁热过滤，自然冷却至室温，再保温1-3小时，析出结晶，过滤，经干燥得到。
4.一种含有权利要求1所述盐酸托烷司琼化合物与一种或多种药学上可接受的载体组成的组合物。
5.权利所要求4所述的组合物，其特征在于该组合物用于制备注射剂。
6.权利要求1所述盐酸托烷司琼在制造治疗恶心和呕吐药物中的应用。
说明书 :
盐酸托烷司琼化合物
技术领域
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及盐酸托烷司琼化合物及其制备方法，本发明还涉及使用这种晶体制造治疗恶心和呕吐的药物。
背景技术
[0002] 目前，化疗和放疗仍然是抗肿瘤的主要手段，但是由于其会引起恶心、呕吐，往往导致患者的治疗不能有效进行。化疗和放疗引起恶心、呕吐的机理，是因为放疗、化疗作用于胃肠道的粘膜组织，使胃肠的类嗜铬细胞释放多巴胺及5-羟色胺(5-HT)，这些神经递质与5-HT3受体结合，通过神经反射作用于呕吐中枢而引起恶心、呕吐。故5-HT是引起呕吐的重要化学递质，其基本结构是吲哚环。研究表明，托烷司琼与5-HT3受体的亲和力最强，能极有效地竞争外周及中枢的5-HT3受体，从而阻断呕吐的神经反射，具有能选择性地阻断5-HT3受体的作用。单剂量给药，药效持久，无耐受，在每个放疗、化疗疗程中可重复使用，没有锥体外系反应。采用推荐剂量，可安全用于老年，肝、肾功能不全病人及两岁以上儿童。托烷司琼有针剂和胶囊两种剂型，口服几乎完全吸收(>95％),血药达峰值时间为3小时。绝对生物利用度取决于剂量，当剂量为5 mg时，为6O％左右。其消除半衰期口服为8.6-41.9小时，静注为7.3-30.3小时。经尿或胆汁排出，代谢物经尿和粪排出的比例为5：1 因此，每日给药1次，能够维持疗效达24小时之久。在化疗第1天，化疗药物输注前半小时，静脉缓慢滴注5 mg，就能良好控制恶心、呕吐。托烷司琼的副作用少，仅个别有一过性头痛或便秘、疲劳及胃肠功能紊乱，这些症状不影响药物的继续使用。
[0003] 盐酸托烷司琼(tropisetron hydrochloride)为一止吐新药，为吲哚甲酸衍生物，结构式如下：盐酸托烷司琼结构式
盐酸托烷司琼由诺华公司研制开发，1992年在荷兰上市，商品名为Navoban(呕必停)，是一种高选择性5-羟色胺3(5一HT3)受体拮抗药，适用于预防和治疗儿童及成人癌症化疗、放疗和手术后引发的恶心和呕吐，现已在全球数十个国家上市。与同类药物比较,本品具有疗效确切、耐受性好、副反应小,且使用方便等优点。盐酸托烷司琼已在大中型医院得到广泛应用。
盐酸托烷司琼由诺华公司研制开发，1992年在荷兰上市，商品名为Navoban(呕必停)，是一种高选择性5-羟色胺3(5一HT3)受体拮抗药，适用于预防和治疗儿童及成人癌症化疗、放疗和手术后引发的恶心和呕吐，现已在全球数十个国家上市。与同类药物比较,本品具有疗效确切、耐受性好、副反应小,且使用方便等优点。盐酸托烷司琼已在大中型医院得到广泛应用。
[0004] 盐酸托烷司琼有多种制备方法，因制备方法尤其是精制方法不同，纯度也有所不同。
[0005] 在研究过程中，重复文献的方法，得到的盐酸托烷司琼杂质个数较多，杂质总量较高，且制得的盐酸托烷司琼在高湿度条件下吸湿增重明显。本发明得到的盐酸托烷司琼具有的优点：纯度高，最大杂质小于1‰；稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显。
发明内容
[0006] 本发明的一个目的，公开了一种盐酸托烷司琼化合物。
[0007] 本发明的另一个目的，公开了盐酸托烷司琼化合物的制备方法。
[0008] 本发明的又一个目的，公开了包含盐酸托烷司琼化合物的药物组合物。
[0009] 本发明还公开了盐酸托烷司琼晶体在制造治疗恶心和呕吐药物中的应用。
[0010] 现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
[0011] 本发明提供了一种盐酸托烷司琼（式Ⅰ所示）化合物，该盐酸托烷司琼晶体，采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：Cu Ka靶，管电压40KV，管电流100mA。X射线粉末衍射特征吸收峰（2θ）和D值如下，谱线号 2θ（度） 晶面间距（d） I/I0
1 19.140 4.6332 100
2 23.220 3.8275 2
3 28.120 3.1707 8
4 29.100 3.0661 11
5 32.200 2.7776 16
6 33.960 2.6376 79
7 38.720 2.3236 45
8 40.880 2.2057 1
9 47.400 1.9164 1
10 48.120 1.8894 2
11 48.860 1.8625 11
12 49.520 1.8392 1
见图1。
本发明中2θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。
1 19.140 4.6332 100
2 23.220 3.8275 2
3 28.120 3.1707 8
4 29.100 3.0661 11
5 32.200 2.7776 16
6 33.960 2.6376 79
7 38.720 2.3236 45
8 40.880 2.2057 1
9 47.400 1.9164 1
10 48.120 1.8894 2
11 48.860 1.8625 11
12 49.520 1.8392 1
见图1。
本发明中2θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。
[0012] 熔点测定：根据中华人民共和国药典（2010版，二部）附录ⅥC第一法测定熔点，测得的熔点为280.1℃-281.1℃。
[0013] 本发明的另外一个目的，公开了盐酸托烷司琼晶体的制备方法，通过将盐酸托烷司琼在丙酮—水溶液中加热溶解，自然冷却至室温，再保温一段时间得到。
[0014] 其特征在于包括下列步骤：盐酸托烷司琼加入6-9倍（重量—体积比）丙酮—水=9-6：1-4的混合液中，加热至60℃-65℃，保温30分钟，趁热过滤，自然冷却至室温，再保温1-3小时，析出结晶，过滤，经干燥得到高纯度上述盐酸托烷司琼晶体。
[0015] 该方法重复性好，放大到中试规模，含量和晶型均能很好重现。
[0016] 所用盐酸托烷司琼，根据文献US4789673(1988)提供的方法合成，合成的盐酸托烷司琼的化学结构经核磁共振谱、元素分析证明化学结构是正确的。
[0017] 本发明的又一个目的，提供了包含盐酸托烷司琼晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的盐酸托烷司琼的组合物。
[0018] 本发明的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明晶体与制剂学上可接受的液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备注射剂。
[0019] 药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份（本发明晶体）的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，活性化合物的量范围为组合物的1％～30％（重量）。
[0020] 本发明还提供了盐酸托烷司琼晶体在制造治疗恶心和呕吐药物中的应用。
[0021] 经小鼠试验，本发明得到的盐酸托烷司琼晶体与文献US4789673(1988)得到的晶体（熔点：283℃-285℃）毒性相当；经动物（鸽子）止吐试验，本发明得到的盐酸托烷司琼晶体与文献US4789673(1988)得到的晶体（熔点：283℃-285℃）等效。
[0022] 稳定性试验发明人对本发明的晶型的化学稳定性进行了研究，考察条件为高温（60℃±2℃）、强光照射（4500Lx±500lx），高湿（92.5%,RH）考察指标为外观，含量及有关物质。 [0023] 结果：在强光、高温、高湿条件下从0—10天，外观，有关物质、含量没有改变，说明化学稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。
[0024] 在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下, 文献US4789673(1988)得到的盐酸托烷司琼晶体中水分的测定：结果：在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下，文献US4789673(1988)得到的盐酸托烷司琼晶体有吸湿增重。
[0025] 说明书附图：图1，盐酸托烷司琼化合物的X射线衍射图；
图2，盐酸托烷司琼化合物的IR图；
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
图2，盐酸托烷司琼化合物的IR图；
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
[0026] 本发明中所用的盐酸托烷司琼(tropisetron hydrochloride)根据文献US4789673(1988)提供的方法合成，粗品用无水乙醇或95%乙醇精制1次，得白色结晶，熔点：283℃-285℃，纯度99.56%(HPLC归一化法)；再用无水乙醇或95%乙醇精制1次，得白色结晶，虽然熔点仍为283℃-285℃，但纯度提高至99.92%(HPLC归一化法)。它的化学结构经核磁共振谱、元素分析确证。
[0027] 其中元素分析结果如下：实测值（计算值），C:63.64(63.55),H:6.60(6.63),N:8.73(8.81),
Cl:11.05(11.11)；
证明化学结构是正确的。
Cl:11.05(11.11)；
证明化学结构是正确的。
[0028] 用卡尔费休法测得的水分为0.28%。
[0029] 实施例1在装有搅拌、温度计、冷凝器的1000ml反应瓶中，加入80克盐酸托烷司琼（1次精制品）和560ml的丙酮—水（8：2）混合液，开动搅拌，加热升温至60℃-65℃，待全部溶清，保温30分钟，趁热过滤。滤液自然冷却至室温，再保温2小时，析出结晶，过滤，经干燥即得高纯度盐酸托烷司琼晶体，熔点：280.1℃-281.1℃，纯度99.96%(HPLC归一化法)，溶剂残留检测符合要求。
[0030] 元素分析结果：实测值（计算值），C:63.64(63.57),H:6.60(6.62),N:8.73(8.72),
Cl:11.05(11.01)；
该结晶的X射线衍射图见图1。仪器型号和测定条件：日本理学D/max 2500型衍射仪； °
CuKa 40Kv 100mA; 2θ扫描范围：0－50 ；
该结晶的红外光谱图见图2，测定时用KBr压片。
Cl:11.05(11.01)；
该结晶的X射线衍射图见图1。仪器型号和测定条件：日本理学D/max 2500型衍射仪； °
CuKa 40Kv 100mA; 2θ扫描范围：0－50 ；
该结晶的红外光谱图见图2，测定时用KBr压片。
[0031] 实施例2使用标准、常规技术制备含有本发明盐酸托烷司琼化合物的注射液，规格：
5mg/5ml/支。
5mg/5ml/支。