一种苯并吖啶衍生物的制备方法及其作为抗癌药物的用途转让专利
申请号 : CN201110244787.2
文献号 : CN102351870A
文献日 : 2012-02-15
发明人 : 黄志纾 , 古练权 , 廖升荣 , 谭嘉恒 , 欧田苗 , 黄世亮
申请人 : 中山大学
摘要 :
本发明属于药物与化工领域，公开了一种苯并吖啶衍生物及其制备方法和作为抗癌药物的用途。该苯并吖啶衍生物的结构式为：其中R1，R2为CH3O或OCH2O；n=2或3；R3为NHR4或NR5；R4为C1-6的烷基、C3-6的环烷基、芳香烷烃基、芳环基和芳杂环基等；R5为C1-6的烷基、C3-6的环烷基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基等。本发明同时公开了该苯并吖啶衍生物的制备方法及其作为抗癌药物的用途，该苯并吖啶衍生物对c-myc原癌基因DNA的表达有很强的抑制作用，对多种癌细胞株具有显著的抑制作用，且对正常细胞毒性小，在制备抗癌药物上有着广阔的应用空间。
权利要求 :
1.一种苯并吖啶衍生物，其特征在于结构式为：
式中R1＝R2为CH3O或OCH2O；
n＝2或3；
R3为NHR4或NR5；
R4为C1-6的烷基、C3-6的环烷基、芳香烷烃基、芳环基或芳杂环基；
R5为C1-6的烷基、C3-6的环烷基、四氢吡咯基、哌啶基、N-甲基哌嗪基、哌嗪基或吗啉基。
2.一种苯并吖啶衍生物，其特征在于结构式为：
式中R1＝R2为CH3O或OCH2O；
n＝2或3；
R3为NHR4或NR5；
R4为C1-6的烷基、C3-6的环烷基、芳香烷烃基、芳环基或芳杂环基；
R5为C1-6的烷基、C3-6的环烷基、四氢吡咯基、哌啶基、N-甲基哌嗪基、哌嗪基或吗啉基。
3.一种如权利要求1或2所述的苯并吖啶衍生物的制备方法，其特征在于：其制备方法包括以下步骤：在AlCl3催化下，以硝基苯为溶剂，邻苯二甲醚与丁二酸酐在0～60℃温度下发生酰化反应，得到化合物 接着该化合物在(CH3CH2)3SiH和CF3CO2H回流条件下将其脱氧得到化合物 然后在多聚磷酸和CH2Cl2回流条件下关环，得到化合物 化合物再经40～48％的HBr水溶液，在回流条件下脱甲基得到化合物 最后在KF的催化下，以DMF为溶剂与CH2Br2在140℃反应得到化合物
同时，邻香兰素以二氯甲烷为溶剂，0℃下经过苯磺酰基保护得到化合物化合物接着用浓硝酸硝化得到 然后在丙酮/水的混合溶剂中，室温下用KMnO4氧化醛基、在醋酸/乙醇/水混合溶剂中经铁粉室温条件下还原硝基得到化合物化合物 或 与化合物 在POCl3回流条件
下关环反应，得到化合物 化合物接着在DMF/乙醇、DMF/甲醇、DMF/THF或DMF/乙酸乙酯的混合溶剂中，60℃条件下，用钯的含量为5～10％的钯碳(Pd/C)脱去分子中的氯原子，得到的脱氯中间产物在二氧六环/水或四氢呋喃/水的混合溶剂中，100℃条件下，用氢氧化钠或氢氧化钾将分子中的磺酸基水解成酚羟基，得到的酚羟基中间产物以乙腈、丙酮或DMF为溶剂，60℃条件下，与二溴烷烃反应得到化合物其中n为2或3，R1＝R2为CH3O或OCH2O；
当化合物以乙腈、丙酮或DMF为溶剂，在60～100℃条件下，溴原子直接被脂肪胺、脂肪环胺、芳香胺、四氢吡咯、哌啶、N-甲基哌嗪、吗啡啉或哌嗪取代时则得到目标化合物其中n＝2或3；R1＝R2为CH3O或OCH2O，R3为NHR4或NR5；R4为C1-6的烷基、C3-6的环烷基、芳香烷烃基、芳环基或芳杂环基；R5为C1-6的烷基、C3-6的环烷基、四氢吡咯基、哌啶基、N-甲基哌嗪基、哌嗪基或吗啉基；
当化合物 以甲苯为溶剂，室温条件下先经三氟甲基磺酸甲酯在N上甲基，然后以二氯甲烷或氯仿为溶剂再将溴原子用脂肪胺、脂肪环胺、芳香胺、四- -氢吡咯、哌啶、N-甲基哌嗪、吗啡啉或哌嗪取代且用阴离子交换树脂将OTf3 交换为Cl 则得到目标化合物 其中n＝2或3；R1＝R2为CH3O或OCH2O，R3为NHR4或NR5；R4为C1-6的烷基、C3-6的环烷基、芳香烷烃基、芳环基或芳杂环基；R5为C1-6的烷基、C3-6的环烷基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于所使用的AlCl3催化剂与邻苯二甲醚的摩尔比为2∶1～4∶1，丁二酸酐与邻苯二甲醚的摩尔比为1.5∶1～4∶1，反应温度为0～60℃，邻苯二甲醚的物质的量与溶剂的体积比为1∶50～1∶100，化合物与(CH3CH2)3SiH的摩尔比为2∶1～4∶1，化合物 的物质的量与CF3CO2H的体积比为1∶5～1∶10，化合物 的物质的量与40～48％的HBr水溶液的体积比为1∶5～1∶10，化合物 CH2Br2和KF三者的摩尔比为1∶1∶5～1∶1.2∶10，化合物的物质的量与溶剂的体积比为1∶20～1∶40。
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述化合物 KMnO4和Fe三者的摩尔比为1∶1.5∶5～1∶2∶10，水和丙酮的体积比为1∶3～1∶6；醋酸/乙醇/水的体积比为5∶5∶1～2∶2∶1。
6.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述化合物 或与化合物 的摩尔比为1∶1.5～1∶2.5，化合物的物质的量与POCl3的体积比为1∶5～1∶10。
7.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述化合物与钯含量为5～10％的钯碳(Pd/C)的质量比为1∶0.8～1∶1.2，所用的溶剂为混合溶剂DMF/EtOH、DMF/MeOH、DMF/THF或DMF/乙酸乙酯，混合溶剂中两种溶剂的体积比均为
20∶1～10∶1；得到的脱氯产物与NaOH或KOH的摩尔比为1∶5～1∶10，所用的溶剂为混合溶剂二氧六环/水或THF/水，混合溶剂中两种溶剂的体积比均为10∶1～5∶1；
得到磺酸基水解的产物与二溴烷烃的摩尔比为1∶5～1∶10，所用的溶剂为丙酮、乙腈或DMF；化合物 与脂肪胺、脂肪环胺、芳香胺、四氢吡咯、哌啶、N-甲基哌嗪、吗啡啉或哌嗪取代的摩尔比为1∶1.2～1∶10；所用的溶剂为DMF、丙酮或乙腈，化合物的物质的量与溶剂的体积比为1∶5～1∶10。
8.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述化合物与三氟甲基磺酸甲酯的摩尔比为1∶1.1～1∶2.0，化合物的物质的量与甲苯的体积的比为1∶8～1∶15；得到的甲基化产物与脂肪胺、脂肪环胺、芳香胺、四氢吡咯、哌啶、N-甲基哌嗪、吗啡啉或哌嗪的摩尔比为1∶1.2～1∶10，甲基化产物的物质的量与溶剂的体积比为1∶3～1∶8。
9.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于所获得的目标化合物经过柱层析或者重结晶得到纯品。
10.权利要求1或2所述的苯并吖啶衍生物在制备抗癌药物中的用途。
说明书 :
一种苯并吖啶衍生物的制备方法及其作为抗癌药物的用途
技术领域
[0001] 本发明属于药物与化工领域，涉及一种苯并吖啶衍生物及其制备方法，以及其在制备用于抗癌药物中的用途。
背景技术
[0002] 癌症是威胁人类健康和生命安全的主要疾病，据统计，全世界每年新增癌症患者达400 万人左右。抗癌药物的研究与开发一直是化学家和药物学家关注的热点。寻找高效、高选择性、毒副作用小的抗癌药物是药物研究开发的重要方向之一。以DNA为靶点设计合成抗癌药物，特别是针对具有重要生理意义的端粒DNA及c-myc等原癌基因DNA的特殊高级结构设计合成小分子抑制剂，是发展新型抗癌药物的重要方法。
[0003] 含有吖啶衍结构的生物碱是一类常见的生物碱，存在许多药物中间体中，是许多中药成分的主要结构单元。许多含有吖啶结构的生物碱具有抗病毒，抗疟疾，抗真菌和抗肿瘤等作用，因而被广泛关注和研究，成为许多科学研究者关注的首选结构之一。近年来对于吖啶生物碱用于靶向DNA抗癌作用的研究取得了较大的进步，一些以吖啶结构为主要骨架的小分子化合物，如BRACO-19，RHPS4等，在靶向DNA抗癌作用的研究方面已进行得较为深入，有望在不久的将来推向临床。尽管如此，靶向DNA抗癌药物的开发研究仍然还刚刚起步，因此有着深远的理论研究和现实意义，具有广泛的开发应用前景和潜在的巨大市场。
发明内容
[0004] 本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种毒性小、抗癌效果好的苯并吖啶衍生物。
[0005] 本发明的另一个目的在于提供该苯并吖啶衍生物的制备方法。
[0006] 本发明还有一个目的在于提供该苯并吖啶衍生物的应用。
[0007] 发明通过以下技术方案实现上述目的：发明提供了一种苯并吖啶衍生物的制备途径，其结构式为：
和
其中各基团可以为以下任一组合之一：
组合一：
式中R1=R2 =CH3O；
n=2或3；
R3为NHR4或NR5；
R4为C1-6的烷基、C3-6的环烷基、芳香烷烃基、芳环基或芳杂环基；
R5为C1-6的烷基、C3-6的环烷基、四氢吡咯基、哌啶基、N-甲基哌嗪基、哌嗪基或吗啉基。
和
其中各基团可以为以下任一组合之一：
组合一：
式中R1=R2 =CH3O；
n=2或3；
R3为NHR4或NR5；
R4为C1-6的烷基、C3-6的环烷基、芳香烷烃基、芳环基或芳杂环基；
R5为C1-6的烷基、C3-6的环烷基、四氢吡咯基、哌啶基、N-甲基哌嗪基、哌嗪基或吗啉基。
[0008] 组合二：式中R1=R2=OCH2O；其他的如同组合一；
本发明同时提供了该苯并吖啶衍生物的制备方法，其合成过程如下：
路线
一、i AlCl3/硝基苯，0 ~60 °C，3 h；ii 三乙基硅烷/三氟醋酸，回流，2 h；iii 多聚磷酸/二氯甲烷，回流，2 h；iv 48% HBr，回流，4 h；v CH2Br2，KF/DMF，140 °C，6 h.路线二、 i 1) KMnO4/丙酮，室温，2 h；2) Fe，醋酸/乙醇/水，室温，4 h。
本发明同时提供了该苯并吖啶衍生物的制备方法，其合成过程如下：
路线
一、i AlCl3/硝基苯，0 ~60 °C，3 h；ii 三乙基硅烷/三氟醋酸，回流，2 h；iii 多聚磷酸/二氯甲烷，回流，2 h；iv 48% HBr，回流，4 h；v CH2Br2，KF/DMF，140 °C，6 h.路线二、 i 1) KMnO4/丙酮，室温，2 h；2) Fe，醋酸/乙醇/水，室温，4 h。
[0009]路线三、 ix 三氯氧磷，回流，8 h；x 1) H2，10% Pd/C，DMF/乙醇，60 °C，3 h；2) NaOH, 二氧六环/水，100°C，2 h；3)二溴烷烃，K2CO3/乙腈，60 °C，3 h；xi 胺，K2CO3/乙腈，60 °C，3 h；xii 三氟甲基磺酸甲酯/甲苯，室温，1 h；xiii 1) 胺/二氯甲烷，cat. KI，2天；
2) 离子交换树脂。
2) 离子交换树脂。
[0010] 其合成的特征步骤如下：（1）在AlCl3催化下，以硝基苯为溶剂，邻苯二甲醚与丁二酸酐在0~60°C温度下发生酰化反应，得到化合物 ，接着该化合物在(CH3CH2)3SiH和CF3CO2H回流条件下脱氧得到化合物 ，然后脱氧产物在多聚磷酸和CH2Cl2回流条件下关环，得到化合物 ，关环产物再经40~48%的HBr水溶液，在回流条件下脱甲基得到化合
物 ，最后脱甲基产物在KF的催化下，以DMF为溶剂与CH2Br2在140°C反应
得到化合物 ；
（2）邻香兰素以二氯甲烷为溶剂，0°C下经过苯磺酰基保护得到化合物
，化合物接着用浓硝酸硝化得到 ，然后在丙酮/水的混合溶
剂中，室温下用KMnO4氧化醛基、在醋酸/乙醇/水混合溶剂中经铁粉室温条件下还原硝基得到化合物 ；
（3）化合物 或 与化合物 在POCl3回流条
件下关环反应，得到化合物 ，得到的缩合化合物接着在DMF/乙
醇、DMF/甲醇、DMF/THF或DMF/乙酸乙酯的混合溶剂中，60°C条件下，用钯的含量为5~10% 的钯碳（Pd/C）脱去分子中的氯原子，得到的脱氯中间产物在二氧六环/水或四氢呋喃/水的混合溶剂中，100°C条件下，用氢氧化钠或氢氧化钾将分子中的磺酸基水解成酚羟基，得到的酚羟基中间产物以乙腈、丙酮或DMF为溶剂，60°C条件下，与二溴烷烃反应得到化合物 ，其中n为2或者3，R1=R2 为CH3O或OCH2O。
物 ，最后脱甲基产物在KF的催化下，以DMF为溶剂与CH2Br2在140°C反应
得到化合物 ；
（2）邻香兰素以二氯甲烷为溶剂，0°C下经过苯磺酰基保护得到化合物
，化合物接着用浓硝酸硝化得到 ，然后在丙酮/水的混合溶
剂中，室温下用KMnO4氧化醛基、在醋酸/乙醇/水混合溶剂中经铁粉室温条件下还原硝基得到化合物 ；
（3）化合物 或 与化合物 在POCl3回流条
件下关环反应，得到化合物 ，得到的缩合化合物接着在DMF/乙
醇、DMF/甲醇、DMF/THF或DMF/乙酸乙酯的混合溶剂中，60°C条件下，用钯的含量为5~10% 的钯碳（Pd/C）脱去分子中的氯原子，得到的脱氯中间产物在二氧六环/水或四氢呋喃/水的混合溶剂中，100°C条件下，用氢氧化钠或氢氧化钾将分子中的磺酸基水解成酚羟基，得到的酚羟基中间产物以乙腈、丙酮或DMF为溶剂，60°C条件下，与二溴烷烃反应得到化合物 ，其中n为2或者3，R1=R2 为CH3O或OCH2O。
[0011] 当化合物以乙腈、丙酮或DMF为溶剂，在60~100°C条件下，溴原子被脂肪胺、脂肪环胺、芳香胺、四氢吡咯、哌啶、N-甲基哌嗪、吗啡啉或哌嗪取代则得到目标化合物，其中n为2或者3；R1=R2 为CH3O或OCH2O，R3为NHR4或NR5；R4为C1-6的烷基、C3-6的环烷基、芳香烷烃基、芳环基或芳杂环基等；R5为C1-6的烷基、C3-6的环烷基、四氢吡咯基、哌啶基、N-甲基哌嗪基、哌嗪基或吗啉基等。最后通过柱层析或者重结晶得到目标产物（权利要求1所述的苯并吖啶衍生物）。
[0012] （4）如果化合物 以甲苯为溶剂，室温条件下先经三氟甲基磺酸甲酯在N上甲基，然后以二氯甲烷或氯仿为溶剂将溴原子用脂肪胺、脂肪环胺、芳香胺、四氢吡咯、哌啶、N-甲基哌嗪、吗啡啉或哌嗪取代且用阴离子交换树脂将-OTf3交换-
为 Cl则得到化合物 ，n=2或3；R1=R2 为CH3O或OCH2O，R3为NHR4
或NR5；R4为C1-6的烷基、C3-6的环烷基、芳香烷烃基、芳环基和芳杂环基等；R5为C1-6的烷基、C3-6的环烷基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基等，最后通过柱层析或者重结晶得到目标产物（权利要求2所述的苯并吖啶衍生物）。
为 Cl则得到化合物 ，n=2或3；R1=R2 为CH3O或OCH2O，R3为NHR4
或NR5；R4为C1-6的烷基、C3-6的环烷基、芳香烷烃基、芳环基和芳杂环基等；R5为C1-6的烷基、C3-6的环烷基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基等，最后通过柱层析或者重结晶得到目标产物（权利要求2所述的苯并吖啶衍生物）。
[0013] 在上述的制备过程中，所使用的AlCl3催化剂与邻苯二甲醚的摩尔比为2:1~4:1，丁二酸酐与邻苯二甲醚的摩尔比为1.5:1~4:1。反应温度为0~60°C，邻苯二甲醚的物质的量与溶剂的体积比为1:50~1:100。
[0014] 所述化合物 与(CH3CH2)3SiH的摩尔比为2:1~4:1，化合物物质的量与CF3CO2H的体积比为1:5~1:10。
[0015] 所述化合物 的物质的量与40~48%的HBr水溶液的体积比为1:5~1:10。
[0016] 所述化合物 、CH2Br2和KF三者的摩尔比为1:1:5~1:1.2:10。化合物的物质的量与溶剂的体积比为1:20~1:40。
[0017] 所述化合物 、KMnO4和Fe三者的摩尔比为1:1.5:5~1:2:10。水和丙酮的体积比为1:3~1:6；醋酸/乙醇/水的体积比为5:5:1~2:2:1。
[0018] 所述化合物 或 与化合物 的摩尔比为1:1.5~1:2.5，与POCl3的用量比为1:5~1：10（物质的量：体积）。
[0019] 所述化合物 与钯含量为5~10% 的钯碳（Pd/C）的质量比为1:0.8~1:1.2，与NaOH或KOH的摩尔比为1:5~1:10，所用的溶剂为混合溶剂二氧六环/水或THF/水，混合溶剂中两种溶剂的体积比均为10:1~5:1；得到磺酸基水解的产物与二溴烷烃的摩尔比为1:5~1:10；所用的溶剂为混合溶剂DMF/EtOH，DMF/MeOH，DMF/THF或DMF/乙酸乙酯；所述各种混合溶剂中两种溶剂的体积比均为20:1~10:1。
[0020] 所述化合物 与脂肪胺、脂肪环胺、芳香胺、四氢吡咯、哌啶、N-甲基哌嗪、吗啡啉或哌嗪的摩尔比为1:1.2~1:10；所用的溶剂为丙酮、DMF或乙腈，化合物的物质的量与溶剂的体积比为1:5~1:10。
[0021] 所述化合物 与三氟甲基磺酸甲酯（MeOTf3）的摩尔比为1:1.1~1:2.0；化合物 的物质的量与甲苯的体积的比
为1:8~1:15；得到的甲基化产物与脂肪胺、脂肪环胺、芳香胺、四氢吡咯、哌啶、N-甲基哌嗪、吗啡啉或哌嗪的摩尔比为1:1.2~1:10，甲基化产物的物质的量与溶剂的体积比为
1:3~1:8。
为1:8~1:15；得到的甲基化产物与脂肪胺、脂肪环胺、芳香胺、四氢吡咯、哌啶、N-甲基哌嗪、吗啡啉或哌嗪的摩尔比为1:1.2~1:10，甲基化产物的物质的量与溶剂的体积比为
1:3~1:8。
[0022] 本发明同时公开和保护了该苯并吖啶衍生物在制备抗癌药物上的用途；以及含有该苯并吖啶衍生物的抗癌药物。
[0023] 与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：（1）实验证明，本发明所公开的新型苯并吖啶衍生物与富含鸟嘌呤的c-myc原癌基因DNA具有很强的相互作用，显示对原癌基因c-myc的表达有很强的抑制作用，表现出显著的抗癌作用，可用于制备具有选择性抗癌药物。
[0024] （2）进一步实验证明，本发明涉及的苯并吖啶衍生物对多种癌细胞株具有较强的抑制作用，而对正常细胞毒性小，在制备抗癌药物上有着广阔的应用空间。
具体实施方式
[0025] 以下通过具体的实施例进一步说明本发明的技术方案。
[0026] 实施例一：化合物3的合成
0°C下，将2.65 mol AlCl3于0.5小时内分批加入到溶解在1.5 L硝基苯的邻苯二甲醚1中，然后将溶解在1 L硝基苯中的1.27 mol 丁二酸酐2于1小时内分次加入到上述溶液中，并在保温搅拌10分钟后，将反应体系转移至60°C的油浴中继续反应3小时。然后将反应液缓缓加入到碎冰中，将析出固体过滤，干燥，乙酸乙酯重结晶得到浅白色固体3。
0°C下，将2.65 mol AlCl3于0.5小时内分批加入到溶解在1.5 L硝基苯的邻苯二甲醚1中，然后将溶解在1 L硝基苯中的1.27 mol 丁二酸酐2于1小时内分次加入到上述溶液中，并在保温搅拌10分钟后，将反应体系转移至60°C的油浴中继续反应3小时。然后将反应液缓缓加入到碎冰中，将析出固体过滤，干燥，乙酸乙酯重结晶得到浅白色固体3。
[0027] 产率：24%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.61 (dd, J = 2 Hz, J = 2 Hz,1H), 7.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.92(s,
3H), 3.28 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.8 Hz, 2H); MM-ES + APCI m/z: -
237.1[M-H]。
3H), 3.28 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.8 Hz, 2H); MM-ES + APCI m/z: -
237.1[M-H]。
[0028] 实施例二：化合物4的合成将0.19 mol化合物3加入到140 mL三氟醋酸中，并加入0.78 mol的三乙基硅烷，反应体系回流2 h。反应完成后旋掉溶剂，将剩余物缓缓倒入到碎冰中，将析出的固体抽滤，干燥，得到浅白色的固体4。
[0029] 产率：97.7%；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.85 (3, 3H), 2.62 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.38 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.99-19.91 (m, 2H); MM-ES + APCI m/z: 223.1 -[M-H] 。
[0030] 实施例三：化合物5的合成将0.19 mol化合物4加入到50 mL二氯甲烷中，并加入210 g多聚磷酸，混合物体系回流2小时，旋掉溶剂，将剩余物缓缓加入到碎冰中，用饱和碳酸氢钠溶液调节溶液pH值至
7-8。将析出的固体抽滤，干燥，得到浅白色的固体5。
7-8。将析出的固体抽滤，干燥，得到浅白色的固体5。
[0031] 产率：93.3%；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.51 (s, 1H), 6.67 (s, 1H),3.93(s, 3H), 3.91(s, 3H), 2.89(t, J = 6 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 6.4 Hz, 2H),
13
2.15-2.09 (m, 2H); C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 197.10, 153.51, 147.96, 139.27,
125.79, 110.22, 108.57, 55.98, 38.50, 29.44, 23.61。
13
2.15-2.09 (m, 2H); C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 197.10, 153.51, 147.96, 139.27,
125.79, 110.22, 108.57, 55.98, 38.50, 29.44, 23.61。
[0032] 实施例四：化合物6的合成将0.19 mol化合物5加入到500 mL的48% HBr中，反应体系回流4小时，静放冷却至室温。析出晶体过滤，干燥，得到暗褐色的晶体6。
[0033] 产率：84.8%；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.67 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 2.85 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 6.4 Hz, 2H), -2.12-2.06 (m, 2H); MM-ES + APCI m/z: 177.1 [M-H]。
[0034] 实施例五：化合物7的合成将0.14 mol化合物6, 1.24 mol KF和0.17 mol 二溴甲烷加入到300 mL DMF, 于
145 ℃在密闭体系反应6小时。反应完成后，抽滤去掉固体残渣。旋掉溶剂后水洗剩余物，乙酸乙酯提取水层3次，酯层干燥，200-300目硅胶柱层析得到白色固体7。
1
145 ℃在密闭体系反应6小时。反应完成后，抽滤去掉固体残渣。旋掉溶剂后水洗剩余物，乙酸乙酯提取水层3次，酯层干燥，200-300目硅胶柱层析得到白色固体7。
1
[0035] 产率：54%；H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.45 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.99 (s, 2H), 2.86 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.11-2.05 (m, 2H),13
C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 196.53, 151.99, 146.91, 141.35, 127.47, 107.91,
106.23, 101.52, 38.61, 30.02, 23.46。
C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 196.53, 151.99, 146.91, 141.35, 127.47, 107.91,
106.23, 101.52, 38.61, 30.02, 23.46。
[0036] 实施例六：化合物9的合成室温条件下，向溶解在300 mL丙酮的0.22 mol化合物8（合成见Press, J. B.et al, J. Heterocyclic. Chem. 1986, 23, 1821）中，分次加入溶解在100 mL水中的0.33 mol KMnO4。反应体系搅拌2小时后，向其中加入20 mL的异丙醇，反应体系继续搅拌1 h。然后将反应体系通过硅藻土抽滤，旋掉溶剂，得到的白色固体直接用于下一步。
[0037] 将白色固体溶解在体积比为2:2:1且总体积为500 mL的醋酸/乙醇/水混合溶剂中。将3.4 mol的Fe粉分批加入到反应体系中，室温搅拌4小时，析出的白色固体抽滤，并将其溶解在100 mL 5 M 的NaOH溶液中，将所得的溶液经硅藻土抽滤，滤液用稀盐酸调pH值至5-6，析出的白色固体抽滤，得到化合物9。
[0038] 产率：41.7%；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.89 (d, J =7.6 Hz, 2H), 7.65 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.92 (d, J =8.8 Hz, 1H), 6.59 (d,13
J = 9.2 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ: 167.31, 143.96,
142.16, 136.34, 136.26, 134.35, 129.21, 128.10, 118.54, 115.50, 110.79, +
56.07; MM-ES + APCI m/z 324 [M+H] 。
J = 9.2 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ: 167.31, 143.96,
142.16, 136.34, 136.26, 134.35, 129.21, 128.10, 118.54, 115.50, 110.79, +
56.07; MM-ES + APCI m/z 324 [M+H] 。
[0039] 实施例七：化合物11的合成将9.7 mmol化合物5和15.5 mmol化合物9加入到30 mL的三氯氧磷中回流8小时。
待反应体系冷至室温后，将其缓缓加入到碎冰中，将析出的固体抽滤，干燥，200-300目硅胶柱层析得到淡黄色的固体 11。
待反应体系冷至室温后，将其缓缓加入到碎冰中，将析出的固体抽滤，干燥，200-300目硅胶柱层析得到淡黄色的固体 11。
[0040] 产率：49%；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.20 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.88 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.66 (t, J =7.6 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.96 (s,13
3H), 3.43 (s, 3H), 3.27 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.95 (t, J =7.6 Hz, 2H); C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 151.51, 151.03, 150.38, 148.51, 143.17, 137.86, 135.89,
133.55, 132.57, 130.99, 130.80, 129.99, 128.60, 128.49, 126.06, 121.49,
115.89, 110.42, 108.73, 56.18, 55.98, 55.96, 27.01, 26.08; MM-ES + APCI m/z +
512.1 [M+H] 。
3H), 3.43 (s, 3H), 3.27 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.95 (t, J =7.6 Hz, 2H); C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 151.51, 151.03, 150.38, 148.51, 143.17, 137.86, 135.89,
133.55, 132.57, 130.99, 130.80, 129.99, 128.60, 128.49, 126.06, 121.49,
115.89, 110.42, 108.73, 56.18, 55.98, 55.96, 27.01, 26.08; MM-ES + APCI m/z +
512.1 [M+H] 。
[0041] 实施例八：化合物10的合成方法同实施例七，所不同的是用化合物7代替化合物5，得淡黄色固体10。
产率：64%；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.08 (d, J =8.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H),
7.87 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.66 (t, J =7.6 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 2H),
7.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.01 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.24 (t, J =7.6 Hz, 2H), 2.91 (t, J =7.6 Hz, 2H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ:151.39,
150.35, 149.35, 147.31, 143.15, 137.83, 135.78, 134.19, 133.57, 130.87,
130.76, 130.12, 128.61, 128.49, 127.63, 121.50, 115.86, 107.78, 106.15,
101.25, 55.91, 27.48, 26.02; MM-ES + APCI m/z 496.0 [M+H]+ 。
产率：64%；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.08 (d, J =8.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H),
7.87 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.66 (t, J =7.6 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 2H),
7.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.01 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.24 (t, J =7.6 Hz, 2H), 2.91 (t, J =7.6 Hz, 2H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ:151.39,
150.35, 149.35, 147.31, 143.15, 137.83, 135.78, 134.19, 133.57, 130.87,
130.76, 130.12, 128.61, 128.49, 127.63, 121.50, 115.86, 107.78, 106.15,
101.25, 55.91, 27.48, 26.02; MM-ES + APCI m/z 496.0 [M+H]+ 。
[0042] 实施例九：化合物12的合成将2 mmol化合物10溶于总体积为50ml DMF/乙醇（V/V=46:4）中，往其中加入1 g 10% Pd/C，氢气饱和，保温60°C，反应3小时。将反应液通过硅藻土抽滤，旋掉溶剂，向其中加入30 mL二氧六环，并加入2 mL 5 M 的NaOH溶液，回流2小时后，旋掉溶剂，溶液pH调至
6-7，室温放置，析出晶体抽滤，干燥，将所得的产物加入到30 mL无水乙腈中，并加入828 mg无水K2CO3，0.87 mL 1,2-二溴乙烷。反应体系于60°C搅拌3小时。待反应完成后，旋掉溶剂，水洗，二氯甲烷萃取，干燥，200-300目硅胶柱层析得到淡黄色固体12。
1
6-7，室温放置，析出晶体抽滤，干燥，将所得的产物加入到30 mL无水乙腈中，并加入828 mg无水K2CO3，0.87 mL 1,2-二溴乙烷。反应体系于60°C搅拌3小时。待反应完成后，旋掉溶剂，水洗，二氯甲烷萃取，干燥，200-300目硅胶柱层析得到淡黄色固体12。
1
[0043] 产率：30%；H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.31 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.00 (s, 2H), 4.50 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.73 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 7.6 +Hz, 2H), 2.91 (t, J = 7.6 Hz, 2H); MM-ES + APCI m/z 428.0 [M+H] 。
[0044] 实施例十：化合物13的合成方法同实施例九，所不同的是用1,3-二溴丙烷代替1,2-二溴乙烷，得淡黄色固体13。
[0045] 产率：35%；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.74 (s, 1H), 8.55 (d, J = 9.6 Hz,1H), 8.09 (s, 1H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.14 (s, 2H), 4.36 (t, J = 5.6, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.78 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 7.6 Hz, +
2H), 3.00 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.45-2.39 (m, 2H); MM-ES + APCI m/z 442.1 [M+H] 。
2H), 3.00 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.45-2.39 (m, 2H); MM-ES + APCI m/z 442.1 [M+H] 。
[0046] 实施例十一：化合物14的合成方法同实施例10，所不同的是用化合物11代替化合物10，得淡黄色固体14。 产率：57.6%；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.17 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.28 (t, J = 6.0 Hz,
2H), 4.06 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.78 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.45-2.39 (m, 2H); MM-ES + APCI m/z 458.1 [M+H]+。
2H), 4.06 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.78 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.45-2.39 (m, 2H); MM-ES + APCI m/z 458.1 [M+H]+。
[0047] 实施例十二：化合物15a的合成
将0.14 mmol化合物12，0.42 mmol无水K2CO3和1.4 mmol二乙胺加入到20 mL乙腈中，反应混合物在60°C搅拌6 h。待反应完成后，旋掉溶剂，水洗剩余物，二氯甲烷提取，干燥，200-300目硅胶柱层析得灰白色固体15a。
1
将0.14 mmol化合物12，0.42 mmol无水K2CO3和1.4 mmol二乙胺加入到20 mL乙腈中，反应混合物在60°C搅拌6 h。待反应完成后，旋掉溶剂，水洗剩余物，二氯甲烷提取，干燥，200-300目硅胶柱层析得灰白色固体15a。
1
[0048] 产率：30%；H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.26 (s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.83 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.00 (s, 2H), 4.25 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.09 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.9013
(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.73 (s, 4H), 1.12 (t, J = 6.8 Hz, 6H); C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 151.61, 148.66, 148.02, 147.19, 143.37, 140.82, 134.21, 129.94,
128.97, 127.67, 125.21, 123.41, 116.84, 107.97, 105.95, 101.07, 71.49, 56.74, +
52.84, 47.44, 29.26, 28.55, 11.72; HRMS m/z: 421.2122 [M+H] 。
(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.73 (s, 4H), 1.12 (t, J = 6.8 Hz, 6H); C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 151.61, 148.66, 148.02, 147.19, 143.37, 140.82, 134.21, 129.94,
128.97, 127.67, 125.21, 123.41, 116.84, 107.97, 105.95, 101.07, 71.49, 56.74, +
52.84, 47.44, 29.26, 28.55, 11.72; HRMS m/z: 421.2122 [M+H] 。
[0049] 实施例十三：化合物15b的合成方法同实施例十二，所不同的是用四氢吡咯代替二乙胺，得灰白色色固体15b。 产率：46.7%；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.20 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.78 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.21 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.02 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.92 (s, 2H),
2.84 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.62 (s, 4H), 1.80 (s, 4H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 151.62, 148.70, 148.18, 147.24, 143.48, 140.96, 134.21, 129.92, 129.06,
127.72, 125.30, 123.58, 117.04, 107.97, 106.01, 101.07, 72.09, 56.85, 55.95,
54.52, 29.30, 28.61, 23.61; HRMS m/z: 419.1969 [M+H]+ 。
2.84 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.62 (s, 4H), 1.80 (s, 4H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 151.62, 148.70, 148.18, 147.24, 143.48, 140.96, 134.21, 129.92, 129.06,
127.72, 125.30, 123.58, 117.04, 107.97, 106.01, 101.07, 72.09, 56.85, 55.95,
54.52, 29.30, 28.61, 23.61; HRMS m/z: 419.1969 [M+H]+ 。
[0050] 实施例十四：化合物16a的合成方法同实施例十二，所不同的是用化合物13代替12，得灰白色固体16a。
1
产率：90.2%；H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.16 (s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.83 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.99 (s, 2H), 4.19 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.09 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.67 (q, J = 7.2 Hz 4H), 2.12-2.05 (m, 2H),
13
1.11 (t, J = 7.2 Hz, 6H); C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 151.59, 148.69, 148.04,
147.22, 143.51, 140.98, 134.18, 129.90, 128.99, 127.42, 125.16, 123.41,
117.13, 107.95, 105.98, 101.06, 72.18, 56.84, 49.79, 46.92, 29.28, 28.56, +
27.71, 11.41; HRMS m/z: 435.2279 [M+H] 。
1
产率：90.2%；H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.16 (s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.83 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.99 (s, 2H), 4.19 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.09 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.67 (q, J = 7.2 Hz 4H), 2.12-2.05 (m, 2H),
13
1.11 (t, J = 7.2 Hz, 6H); C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 151.59, 148.69, 148.04,
147.22, 143.51, 140.98, 134.18, 129.90, 128.99, 127.42, 125.16, 123.41,
117.13, 107.95, 105.98, 101.06, 72.18, 56.84, 49.79, 46.92, 29.28, 28.56, +
27.71, 11.41; HRMS m/z: 435.2279 [M+H] 。
[0051] 实施例十五：化合物17a的合成方法同实施例十四，所不同的是用14代替13，得会灰白色固体17a。
[0052] 产率34.2%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.14 (s, 1H), 8.06 (s, 1H),7.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.20 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.11 (t, J = 6.8 Hz,
2H), 2.99-2.92 (m, 4H), 2.82-2.77 (m, 4H), 2.16 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.19 (t,
13
J = 7.2 Hz, 6H); C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 151.73, 150.30, 148.39, 147.93,
143.41, 140.67, 132.64, 130.14, 127.37, 127.35, 125.22, 123.26, 116.79,
110.63, 108.34, 71.70, 56.73, 56.11, 55.93, 49.66, 46.82, 29.37, 28.03, +
26.95, 10.67; ESI-HRMS m/z: calcd for C27H34N2O4 [M+H] 451.2591, found 451.2596。
2H), 2.99-2.92 (m, 4H), 2.82-2.77 (m, 4H), 2.16 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.19 (t,
13
J = 7.2 Hz, 6H); C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 151.73, 150.30, 148.39, 147.93,
143.41, 140.67, 132.64, 130.14, 127.37, 127.35, 125.22, 123.26, 116.79,
110.63, 108.34, 71.70, 56.73, 56.11, 55.93, 49.66, 46.82, 29.37, 28.03, +
26.95, 10.67; ESI-HRMS m/z: calcd for C27H34N2O4 [M+H] 451.2591, found 451.2596。
[0053] 实施例十六：化合物17c的合成方法同实施例十四，所不同的是用14代替13，同时用哌啶代替二乙胺，得会白色固体
17c。
产率：40%；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.15 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.20 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.99 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.12 (t, J = 7.2 Hz, 2H),
2.94 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.68 (s, 2H), 2.49 (s, 4H), 2.13 (s, 2H), 1.66 (s,
4H), 1.48 (s, 2H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 151.71, 150.33, 148.45, 148.05,
143.54, 140.96, 132.58, 130.03, 127.52, 127.49, 125.16, 123.42, 117.05,
110.70, 108.46, 72.06, 56.86, 56.15, 56.04, 55.97, 54.21, 29.41, 28.09,
27.49, 25.58, 24.18; HRMS m/z: 463.2588 [M+H]+ 。
17c。
产率：40%；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.15 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.20 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.99 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.12 (t, J = 7.2 Hz, 2H),
2.94 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.68 (s, 2H), 2.49 (s, 4H), 2.13 (s, 2H), 1.66 (s,
4H), 1.48 (s, 2H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 151.71, 150.33, 148.45, 148.05,
143.54, 140.96, 132.58, 130.03, 127.52, 127.49, 125.16, 123.42, 117.05,
110.70, 108.46, 72.06, 56.86, 56.15, 56.04, 55.97, 54.21, 29.41, 28.09,
27.49, 25.58, 24.18; HRMS m/z: 463.2588 [M+H]+ 。
[0054] 实施例十七：化合物18的合成将0.94 mmol化合物12溶解在无水甲苯中，室温条件下，滴加1.15 mmol三氟甲磺酸甲酯，5 分钟后有大量淡黄色固体析出。反应混合物继续搅拌1 h，将固体抽滤，无水乙醇洗涤，干燥得淡黄色固体化合物18。
1
产率：91%；H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.04 (s, 1H), 8.31 (d, J = 9.2 Hz,
1H), 7.87(d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.16 (s, 2H), 4.74 (s, 3H), 4.65 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.75 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.10 +
(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H); MM-ES + APCI m/z 442.1 [M-OTf3] 。
1
产率：91%；H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.04 (s, 1H), 8.31 (d, J = 9.2 Hz,
1H), 7.87(d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.16 (s, 2H), 4.74 (s, 3H), 4.65 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.75 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.10 +
(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H); MM-ES + APCI m/z 442.1 [M-OTf3] 。
[0055] 实施例十八：化合物19的合成方法同实施例十七，所不同的是用化合物13代替12，得淡黄色固体19。
1
产率：64%；H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.80 (s, 1H), 8.28 (d, J = 9.2 Hz,
1H), 7.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.15 (s, 2H), 4.73 (s, 3H), 4.38 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.76 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.46-2.40 (m, 2H); MM-ES + APCI +
m/z 456.1 [M-OTf3] 。
1
产率：64%；H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.80 (s, 1H), 8.28 (d, J = 9.2 Hz,
1H), 7.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.15 (s, 2H), 4.73 (s, 3H), 4.38 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.76 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.46-2.40 (m, 2H); MM-ES + APCI +
m/z 456.1 [M-OTf3] 。
[0056] 实施例十九：化合物20的合成方法同实施例十七，所不同的是用14代替12，得淡黄色固体20。
1
产率：50%；H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.77 (s, 1H), 8.27 (d, J = 9.6 Hz,
1H), 7.82 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.79 (s, 3H), 4.37 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.03 (s, 6H), 3.76 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.45-2.40 (m, 2H); MM-ES + APCI +
m/z 472.1 [M-OTf3] 。
1
产率：50%；H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.77 (s, 1H), 8.27 (d, J = 9.6 Hz,
1H), 7.82 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.79 (s, 3H), 4.37 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.03 (s, 6H), 3.76 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.45-2.40 (m, 2H); MM-ES + APCI +
m/z 472.1 [M-OTf3] 。
[0057] 实施例二十：化合物21b的合成将0.37 mmol的化合物18，0.6 mmol四氢吡咯及1.11 mmol无水K2CO3加入到20 mL二氯甲烷中，并加入催化量的KI，反应体系于室温条件下搅拌2天。然后将反应体系水洗，- -
干燥，先用200~300目硅胶柱层析，然后用阴离子交换树脂将 OTf3交换为 Cl，再用200~300目Al2O3柱层析，得淡黄色固体21b。
1
产率：31.6%；H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.02 (s, 1H), 8.71 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.14 (s, 2H),
4.95 (s, 3H), 4.34 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.03 (t, J = 8.0 Hz,
13
2H), 2.93-2.88 (m, 4H), 2.61 (s, 4H), 1.82 (s, 4H); C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 153.08, 152.48, 150.66, 147.62, 141.23, 141.01, 135.99, 134.99, 133.43,
123.96, 121.76, 119.64, 117.00, 111.09, 109.00, 102.69, 72.44, 56.72, 55.63, +
54.20, 46.53, 29.06, 28.84, 23.56; HRMS m/z: 433.2125 [M-Cl] 。
干燥，先用200~300目硅胶柱层析，然后用阴离子交换树脂将 OTf3交换为 Cl，再用200~300目Al2O3柱层析，得淡黄色固体21b。
1
产率：31.6%；H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.02 (s, 1H), 8.71 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.14 (s, 2H),
4.95 (s, 3H), 4.34 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.03 (t, J = 8.0 Hz,
13
2H), 2.93-2.88 (m, 4H), 2.61 (s, 4H), 1.82 (s, 4H); C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 153.08, 152.48, 150.66, 147.62, 141.23, 141.01, 135.99, 134.99, 133.43,
123.96, 121.76, 119.64, 117.00, 111.09, 109.00, 102.69, 72.44, 56.72, 55.63, +
54.20, 46.53, 29.06, 28.84, 23.56; HRMS m/z: 433.2125 [M-Cl] 。
[0058] 实施例二十一：化合物22a的合成方法同实施例二十，所不同的是用19代替18，并用二乙胺代替四氢吡咯，得淡黄色固体22a。
1
产率：25%；H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.79 (s, 1H), 8.71 (d, J = 9.6 Hz,
1H), 7.92 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.14 (s, 2H),
4.96 (s, 3H), 4.27 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.06 (t, J = 7.2 Hz,
2H), 2.92 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.59 (q, J = 7.2
13
Hz, 4H), 2.08-1.99 (m, 2H), 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 6H); C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 153.12, 152.54, 150.46, 147.66, 141.43, 141.01, 135.31, 135.14, 133.59,
123.64, 121.94, 119.64, 116.92, 111.14, 109.00, 102.71, 73.00, 56.74, 49.36, +
46.81, 46.75, 29.11, 28.83, 27.88, 11.55; HRMS m/z: 449.2432 [M-Cl] 。
1
产率：25%；H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.79 (s, 1H), 8.71 (d, J = 9.6 Hz,
1H), 7.92 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.14 (s, 2H),
4.96 (s, 3H), 4.27 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.06 (t, J = 7.2 Hz,
2H), 2.92 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.59 (q, J = 7.2
13
Hz, 4H), 2.08-1.99 (m, 2H), 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 6H); C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 153.12, 152.54, 150.46, 147.66, 141.43, 141.01, 135.31, 135.14, 133.59,
123.64, 121.94, 119.64, 116.92, 111.14, 109.00, 102.71, 73.00, 56.74, 49.36, +
46.81, 46.75, 29.11, 28.83, 27.88, 11.55; HRMS m/z: 449.2432 [M-Cl] 。
[0059] 实施例二十二：化合物22b的合成方法同实施例二十一，所不同的是用四氢吡咯代替二乙胺，得淡黄色固体22b。
1
产率：37.5%；H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (s, 1H), 8.30 (d, J = 9.6 Hz,
1H), 7.84 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.15 (s, 2H), 4.75 (s, 3H), 4.33 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.08 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.62 (s, 4H), 2.17-2.09 (m,
13
2H), 1.83 (s, 4H); C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 153.17, 152.56, 150.48, 147.67,
141.43, 141.09, 135.49, 135.13, 133.71, 123.69, 121.87, 119.66, 116.81,
111.11, 109.02, 102.73, 72.60, 56.76, 54.17, 52.75, 46.64, 29.45, 29.08, +
28.85, 23.46; HRMS m/z: 447.2275 [M-Cl] 。
1
产率：37.5%；H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (s, 1H), 8.30 (d, J = 9.6 Hz,
1H), 7.84 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.15 (s, 2H), 4.75 (s, 3H), 4.33 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.08 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.62 (s, 4H), 2.17-2.09 (m,
13
2H), 1.83 (s, 4H); C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 153.17, 152.56, 150.48, 147.67,
141.43, 141.09, 135.49, 135.13, 133.71, 123.69, 121.87, 119.66, 116.81,
111.11, 109.02, 102.73, 72.60, 56.76, 54.17, 52.75, 46.64, 29.45, 29.08, +
28.85, 23.46; HRMS m/z: 447.2275 [M-Cl] 。
[0060] 实施例二十三：化合物22c的合成方法同实施例二十一，所不同的是用哌啶代替二乙胺，得淡黄色固体22c。
1
产率：18.4%；H NMR (400 MHz, D2O) δ: 8.41 (s, 1H), 7.85 (d, J = 9.6 Hz,
1H), 7.70 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.04 (s, 2H), 4.39 (s, 3H), 3.97 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.89 (t, J = 7.6 Hz, 2H),
2.78 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.41-2.33 (m, 6H), 1.86-1.79 (m, 2H), 1.49-1.44 (m,
13
4H), 1.35 (s, 2H); C NMR (101 MHz, D2O) δ: 153.81, 151.99, 150.02, 146.75,
142.44, 140.56, 134.87, 134.56, 134.47, 123.20, 120.85, 119.49, 115.14,
110.11, 109.09, 102.73, 73.45, 56.41, 55.12, 53.61, 44.71, 28.45, 27.94, +
26.17, 24.67, 23.30; HRMS m/z: 461.2432 [M-Cl] 。
1
产率：18.4%；H NMR (400 MHz, D2O) δ: 8.41 (s, 1H), 7.85 (d, J = 9.6 Hz,
1H), 7.70 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.04 (s, 2H), 4.39 (s, 3H), 3.97 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.89 (t, J = 7.6 Hz, 2H),
2.78 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.41-2.33 (m, 6H), 1.86-1.79 (m, 2H), 1.49-1.44 (m,
13
4H), 1.35 (s, 2H); C NMR (101 MHz, D2O) δ: 153.81, 151.99, 150.02, 146.75,
142.44, 140.56, 134.87, 134.56, 134.47, 123.20, 120.85, 119.49, 115.14,
110.11, 109.09, 102.73, 73.45, 56.41, 55.12, 53.61, 44.71, 28.45, 27.94, +
26.17, 24.67, 23.30; HRMS m/z: 461.2432 [M-Cl] 。
[0061] 实施例二十四：化合物22d的合成方法同实施例二十一，所不同的是用N-甲基哌嗪代替二乙胺，得淡黄色固体22d。
1
产率：16%；H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.75 (s, 1H), 8.64 (d, J = 9.6 Hz,
1H), 7.91 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.14 (s, 2H), 4.93 (s, 3H), 4.28 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.07 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.55 (s, 4H), 2.32 (s, 3H),
13
2.1-2.04 (m, 6H); C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 153.24, 152.58, 150.44, 147.69,
141.34, 141.07, 135.18, 135.16, 133.67, 123.64, 121.88, 119.66, 116.80,
111.14, 109.02, 102.73, 72.64, 56.75, 54.85, 54.82, 52.95, 46.60, 45.82, +
29.18, 28.83, 27.55; HRMS m/z: 476.2541 [M-Cl] 。
1
产率：16%；H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.75 (s, 1H), 8.64 (d, J = 9.6 Hz,
1H), 7.91 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.14 (s, 2H), 4.93 (s, 3H), 4.28 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.07 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.55 (s, 4H), 2.32 (s, 3H),
13
2.1-2.04 (m, 6H); C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 153.24, 152.58, 150.44, 147.69,
141.34, 141.07, 135.18, 135.16, 133.67, 123.64, 121.88, 119.66, 116.80,
111.14, 109.02, 102.73, 72.64, 56.75, 54.85, 54.82, 52.95, 46.60, 45.82, +
29.18, 28.83, 27.55; HRMS m/z: 476.2541 [M-Cl] 。
[0062] 实施例二十五：化合物22e的合成方法同实施例二十一，所不同的是用环己胺代替二乙胺，且将环己胺与化合物19的摩尔比提高至10:1。得黄色固体22e。
1
产率：51.6%；H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.79 (s, 1H), 8.69 (d, J = 9.6 Hz,
1H), 7.92 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.14 (s, 2H), 4.94 (s, 3H), 4.30 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.07 ( t, J = 7.2 Hz, 2H),
2.94-2.89 (m, 4H), 2.52-2.45 (m, 1H), 2.10-2.05 (m, 2H), 1.93 (d, J = 10.4 Hz,
13
2H), 1.73 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.31-1.21 (m, 4H), 1.14-1.06 (m, 2H); C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 153.17, 152.51, 150.40, 147.60, 141.37, 141.18, 135.48,
135.05, 133.81, 123.64, 121.81, 119.59, 116.75, 111.03, 109.03, 102.70,
72.76, 56.98, 56.75, 46.61, 43.36, 32.92, 30.44, 29.03, 28.81, 25.92, 24.98; +
HRMS m/z: 475.2589 [M-Cl] 。
1
产率：51.6%；H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.79 (s, 1H), 8.69 (d, J = 9.6 Hz,
1H), 7.92 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.14 (s, 2H), 4.94 (s, 3H), 4.30 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.07 ( t, J = 7.2 Hz, 2H),
2.94-2.89 (m, 4H), 2.52-2.45 (m, 1H), 2.10-2.05 (m, 2H), 1.93 (d, J = 10.4 Hz,
13
2H), 1.73 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.31-1.21 (m, 4H), 1.14-1.06 (m, 2H); C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 153.17, 152.51, 150.40, 147.60, 141.37, 141.18, 135.48,
135.05, 133.81, 123.64, 121.81, 119.59, 116.75, 111.03, 109.03, 102.70,
72.76, 56.98, 56.75, 46.61, 43.36, 32.92, 30.44, 29.03, 28.81, 25.92, 24.98; +
HRMS m/z: 475.2589 [M-Cl] 。
[0063] 实施例二十六：化合物22f的合成方法同实施例二十一，所不同的是用苄胺代替二乙胺，且将苄胺与化合物19的摩尔比提高至10:1。得黄色固体22f。
1
产率：16%；H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.81 (s, 1H), 8.71 (d, J = 9.6 Hz,
1H), 7.90 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.37 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.14 (s, 2H),
4.96 (s, 3H), 4.32 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.02-2.98
13
(m, 2H), 2.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.90-2.87 (m, 2H); C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 153.38, 152.58, 150.41, 147.66, 141.60, 141.39, 138.95, 135.66, 135.17,
133.95, 128.48, 128.46, 127.28, 123.77, 121.87, 119.70, 116.24, 110.96,
109.07, 102.72, 72.70, 56.80, 53.72, 46.25, 45. 95, 30.04, 29.03, 28.85; HRMS +
m/z: 483.2279 [M-Cl] 。
1
产率：16%；H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.81 (s, 1H), 8.71 (d, J = 9.6 Hz,
1H), 7.90 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.37 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.14 (s, 2H),
4.96 (s, 3H), 4.32 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.02-2.98
13
(m, 2H), 2.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.90-2.87 (m, 2H); C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 153.38, 152.58, 150.41, 147.66, 141.60, 141.39, 138.95, 135.66, 135.17,
133.95, 128.48, 128.46, 127.28, 123.77, 121.87, 119.70, 116.24, 110.96,
109.07, 102.72, 72.70, 56.80, 53.72, 46.25, 45. 95, 30.04, 29.03, 28.85; HRMS +
m/z: 483.2279 [M-Cl] 。
[0064] 实施例二十七：化合物23b的合成方法同实施例二十一，所不同的是用化合物20代替18，且用四氢吡咯代替二乙胺，得黄色固体23b。
[0065] 产率26.3%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.79 (s, 1H), 8.22 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.76 (s, 3H),4.31 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.01 (s, 6H), 3.08 (t, J = 6.8 Hz, 2H),
2.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.61 (s, 4H), 2.14-2.07 (m,
13
2H), 1.82 (s, 4H); C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 154.01, 153.70, 150.37, 148.53,
141.69, 139.10, 135.41, 135.12, 133.92, 123.72, 121.37, 118.59, 115.68,
113.83, 111.05, 72.77, 57.02, 56.71, 56.37, 54.21, 52.79, 45.57, 29.53, +
29.12, 28.25, 23.46; ESI-HRMS m/z: calcd for C28H35N2O4 [M-Cl]463.2591, found
463.2585。
2.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.61 (s, 4H), 2.14-2.07 (m,
13
2H), 1.82 (s, 4H); C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 154.01, 153.70, 150.37, 148.53,
141.69, 139.10, 135.41, 135.12, 133.92, 123.72, 121.37, 118.59, 115.68,
113.83, 111.05, 72.77, 57.02, 56.71, 56.37, 54.21, 52.79, 45.57, 29.53, +
29.12, 28.25, 23.46; ESI-HRMS m/z: calcd for C28H35N2O4 [M-Cl]463.2591, found
463.2585。
[0066] 实施例二十八：化合物23c的合成方法同实施例二十一，所不同的是用化合物20代替18，且用哌啶代替二乙胺，得黄色固体23c。
[0067] 产率为44.3%：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.71 (s, 1H), 8.54 (d, J =9.6 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.83 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.12 (s,
3H), 4.27 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.14 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.07 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.44
13
(s, 4H), 2.10-2.03 (m, 2H), 1.64-1.58 (m, 4H), 1.48-1.43 (m, 2H); C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 153.98, 153.64, 150.33, 148.75, 141.55, 138.39, 135.42,
134.83, 133.78, 123.71, 121.63, 118.90, 116.72, 114.99, 110.81, 72.90, 57.93,
56.74, 56.32, 55.63, 54.66, 46.73, 29.20, 28.37, 27.71, 25.93, 24.34; HRMS m/+
z: 477.2743 [M-Cl] 。
3H), 4.27 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.14 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.07 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.44
13
(s, 4H), 2.10-2.03 (m, 2H), 1.64-1.58 (m, 4H), 1.48-1.43 (m, 2H); C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 153.98, 153.64, 150.33, 148.75, 141.55, 138.39, 135.42,
134.83, 133.78, 123.71, 121.63, 118.90, 116.72, 114.99, 110.81, 72.90, 57.93,
56.74, 56.32, 55.63, 54.66, 46.73, 29.20, 28.37, 27.71, 25.93, 24.34; HRMS m/+
z: 477.2743 [M-Cl] 。
[0068] 实施例二十九: 本专利所述苯并吖啶衍生物对C-myc 启动子DNA扩增的抑制作用选择部分具有代表性的化合物，采用PCR-stop方法进行无细胞体系的C-myc启动子DNA聚合酶链扩增抑制实验。将一定量的rTaq聚合酶，核苷酸dNTP与待测药物混合后，进行PCR反应，结果利用荧光凝胶成像仪进行检测，结果如表1所示。结果表明，本专利所述的化合物在体外对rTaq聚合酶有明显抑制作用。因此本发明的新型苯并吖啶衍生物可用于制备以C-myc启动子DNA为靶点的抗癌药物。
[0069] 表1 化合物对C-myc 启动子DNA扩增抑制的作用的IC50（μM）实施例三十: 本专利所述苯并吖啶衍生物对肿瘤细胞生长的抑制作用