一种富马酸美托洛尔缓释片及其制备方法

摘要

一种富马酸美托洛尔缓释片及其制备方法，由主药是马酸美托洛尔95g；骨架材料羟丙基甲基纤维素100～300g；阻滞剂乙基纤维素或低渗透型丙烯酸树脂30～50g；湿润剂85％的乙醇100～300g；润滑剂硬脂酸镁2.68g～4.02g和助流剂滑石粉5.025～8.375g，制备总量为1000片服药间隔为24h的缓释片。主药先与阻滞剂再与骨架材料混匀；用湿润剂制软材、制粒，干燥，整粒，加润滑剂和助流剂压片，检验合格，即获得富马酸美托洛尔缓释片。服用后，药物缓慢释放，不仅减少每天服药次数，方便临床医生和患者用药，而且血药浓度平稳，不会产生“峰谷”现象，使毒副作用降至最低水平，病人顺应性好。

权利要求

1.一种富马酸美托洛尔缓释片的制备方法，其特征是由以下配比的原料制备总量为

1000片的缓释片：

主 药 ∶ 骨 架 材 料 ∶ 阻 滞 剂 ∶ 湿 润 剂 ∶ 润 滑 剂 ∶ 助 流 剂=95g∶200g∶40g∶200g∶3.35g∶6.70g；

所述的主药是富马酸美托洛尔；

所述的骨架材料设置为粘度规格为K100M的羟丙基甲基纤维素；

所述的阻滞剂设置为粘度为40～50mPa·s的乙基纤维素；

所述的湿润剂设置为85%的乙醇溶液；

所述的润滑剂设置为硬脂酸镁；

所述的助流剂设置为滑石粉；

所述的富马酸美托洛尔缓释片其特征是设置为服药间隔为24h的缓释片；

其制法共分几步：

⑴分别按所需重量称取主药，骨架材料，阻滞剂，湿润剂，润滑剂和助流剂；

⑵将主药与阻滞剂混合均匀，备用；

⑶将⑵步混匀料再与骨架材料混合均匀，用85%的乙醇溶液制备片剂颗粒软材；

⑷将⑶步颗粒软材，过20目筛制备颗粒，55～60℃干燥，过18目筛整粒；

⑸将⑷步制得颗粒，加润滑剂硬脂酸镁，助流剂滑石粉混合均匀备用；

⑹按照要求选择直径为10mm浅凹形冲模压片；

⑺按药用要求检验合格，即获得富马酸美托洛尔缓释片。

说明书

一种富马酸美托洛尔缓释片及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及富马酸美托洛尔缓释片及其制备方法，属于药物制剂领域。

背景技术

[0002] 富马酸美托洛尔缓释片，英文名称Metoprolol Fumarate Sustained Release tablets；化学名称(±)1-(异丙胺基)-3-[对-(2-甲氧乙基)-苯氧基]-2-丙醇富马酸盐。

[0003] 随着人口的老龄化，心血管病发病率急剧增加，长期困扰着人们。高血压、心绞痛、心律失常和心力衰竭(心衰)是临床上最常见的心血管疾病，发病率极高。

[0004] 经典理论认为，衰竭的心脏其收缩性降低，增加心肌收缩力对心衰病人有益，故正性肌力药物一直被视为心衰病人的有效治疗。目前正性肌力药物对急、慢性心衰的疗效尚有争议，认为慢性心衰时交感神经系统过度激活可造成心肌损害，使β受体密度进一步减量调节，从而降低心肌对正性肌力药物的敏感性。β-受体阻滞剂除常用于抗高血压、心肌梗塞和抗心律失常作用外，近年来抗心衰治疗日益受到关注。

[0005] 美托洛尔是瑞典Astra公司研制的一种新型、安全、有效的肾上腺素能β-受体阻滞剂，对心脏β1受体具有高选择性，对周围血管及支气管无明显影响，膜稳定作用也很弱。富马酸美托洛尔是目前欧美临床中常用的β-受体阻滞剂。

[0006] 1、对高血压的作用：在美国对1609例高血压病患者用美托洛尔治疗，1652例用噻嗪类利尿剂作对照，结果证明前者死亡率明显低于后者，24小时动态血压检测201例高血压患者，美托洛尔与尼群地平、甲吲洛尔和依那普利比较，美托洛尔降低收缩压和舒张压幅度最大，且在使收缩压降值＞24kPa(180mmHg)的频率方面最有效。对高血压治疗的总有效率为91.4％。

[0007] 2、对急性心梗的作用：一般采用先静脉给药而后再进行口服治疗，如急性心梗发作后几小时内静脉给药，可减轻疼痛，减少心肌耗氧量，缩小梗塞面积，并降低心室颤动的发生，防止猝死。总结全世界27项随机实验，27000例患者的资料证明，在发病早期应用美托洛尔，2周内死亡率降低35％，3个月后降低36％，42天内的猝死及再梗塞率均显著减少。

[0008] 3、抗心律失常作用：美托洛尔对心律失常有独特的作用，属II类抗心律失常药，对室性和室上性心律失常均有效。对室性和室上性心动过速减少50％，且明显减少住院期间的室颤发生率。对阵发性室上性心动过速病人，用5-10mg美托洛尔治疗，结果心动周期明显延长，平均心律下降10.9％，房室结有效不应期及功能不应期用药后均明显延长。心肌梗塞发生后用美托洛尔治疗，室性心律失常发生率减少75％。

[0009] 4、抗心衰的作用：近年来Hjalmarson等报道[1，2]，用琥珀酸美托洛尔每日一次给药的长效控释制剂100mg/d和酒石酸美托洛尔每次50mg，每日两次给药，对3991心衰病人的死亡率、住院时间、症状、生活质量和血液动力学进行了长达1年的随机双盲对比试验，研究结果证明，用该两种制剂长期治疗产生显著的功能改善，二者的血液动力学参数无显著性差异。最近一种新的25mg的控释沟槽片已在美国上市，对二级心衰病人的起始剂量是一日一次25mg，对严重心衰病人起始剂量为一日一次12.5mg，如果剂量能耐受可每两周增加一倍达到病人的最高耐受剂量或达到200mg。

[0010] 国内外研究现状：美托洛尔是瑞典Astra公司开发的特异性β-受体阻断剂，对[1]心脏β1-肾上腺素能受体具有高选择性 ，本品不仅可减慢心率，减少心输出量，降低收缩压，而且立位及卧位均可降低血压，可减慢房室传导，使窦性心率减慢，深受临床欢迎，2000年统计，在国内100种畅销药品中位居第24位。Astra公司最初推出的产品是美托洛尔的酒石酸盐，由于该盐在体内有不良的血液动力学反应，现在欧美市场已多用美托洛尔的富[3] [4]
马酸盐和琥珀酸盐，其原料药已收载于美国药典 及欧洲药典 。

[0011] 富马酸美托洛尔临床常用的是95mg/片、190mg/片、285mg/片三种规格，我国尚无富马酸美托洛尔的原料药和制剂生产。根据国内条件并参考国外的临床用药规格，我们研制了95mg/片的缓释制剂。

发明内容

[0012] 本申请的发明目的是研制服药间隔为24h的富马酸美托洛尔缓释片。

[0013] 本申请的发明目的是通过如下技术方案实施的：

[0014] 研制一种富马酸美托洛尔缓释片，其特征是由以下配比的原料制备总量为1000片的缓释片：

[0015] 主药∶骨架材料∶阻滞剂∶湿润剂∶润滑剂∶助流剂＝95g∶100～300g∶30～50g∶100～300g∶2.68g～4.02g∶5.025～8.375g；

[0016] 所述的主药是富马酸美托洛尔；

[0017] 所述的骨架材料设置为粘度规格为K15～100M的羟丙基甲基纤维素；

[0018] 所述的阻滞剂设置为粘度为30～60mPa·s的乙基纤维素或低渗透型丙烯酸树脂；

[0019] 所述的湿润剂设置为85％的乙醇溶液；

[0020] 所述的润滑剂设置为硬脂酸镁；

[0021] 所述的助流剂设置为滑石粉；

[0022] 所述的富马酸美托洛尔缓释片其特征是设置为服药间隔为24h的缓释片。

[0023] 另一种富马酸美托洛尔缓释片，是由以下配比的原料制备总量为1000片的缓释片：

[0024] 主 药 ∶ 骨 架 材 料 ∶ 阻 滞 剂 ∶ 湿 润 剂 ∶ 润 滑 剂 ∶ 助 流 剂 ＝95g∶200g∶40g∶200g∶3.35g∶6.70g；

[0025] 所述的主药是富马酸美托洛尔；

[0026] 所述的骨架材料设置为粘度规格为K100M的羟丙基甲基纤维素；

[0027] 所述的阻滞剂设置为粘度为40～50mPa·s的乙基纤维素；

[0028] 所述的湿润剂设置为85％的乙醇溶液；

[0029] 所述的润滑剂设置为硬脂酸镁；

[0030] 所述的助流剂设置为滑石粉；

[0031] 所述的富马酸美托洛尔缓释片其特征是设置为服药间隔为24h的缓释片。

[0032] 上述的一种富马酸美托洛尔缓释片的制备方法，其特征是制法共分几步：

[0033] (1)分别按所需重量称取主药，骨架材料，阻滞剂，湿润剂，润滑剂和助流剂；

[0034] (2)将主药与阻滞剂混合均匀，备用；

[0035] (3)将(2)步混匀料再与骨架材料混合均匀，用85％的乙醇溶液制备片剂颗粒软材；

[0036] (4)将(3)步颗粒软材，过20目筛制备颗粒，55～60℃干燥，过18目筛整粒；

[0037] (5)将(4)步制得颗粒，加润滑剂硬脂酸镁，助流剂滑石粉混合均匀备用；

[0038] (6)按照要求选择直径为10mm浅凹形冲模压片；

[0039] (7)按药用要求检验合格，即获得富马酸美托洛尔缓释片。

[0040] 本发明的优点

[0041] 根据患者的需要、临床用药情况及该药物的动力学特点，研制含药95mg的富马酸美托洛尔缓释片，24小时用药1次，服用后，药物缓慢释放，不仅减少每天服药次数，方便临床医生和患者用药，而且血药浓度平稳，不会产生“峰谷”现象，使毒副作用降至最低水平，病人顺应性好。

附图说明

[0042] 图1是本发明的工艺流程示意图；

[0043] 图2是三批富马酸美托洛尔缓释片释药曲线示意图。

[0044] 图1中，数字代表操作工序，其中：1称料；2分别过筛；3混料；4加湿润剂；5制备软材；6软材过筛；7制粒；8干燥；9整粒；10加润滑剂和助流剂；11再次混合；12测颗粒含量；13压片；14质检；15合格后包装；16成品入库。

[0045] 字母代表主药和其它辅料，其中，A主药；B骨架材料；C阻滞剂；D湿润剂；E润滑剂；F助流剂。

[0046] 图2中显示，纵座标是释药速率(％)，横座标是释药时间(h)，三批样品的三根释药速率曲线分别为：

[0047] 带菱形块的曲线是批号020103的释药速率曲线；

[0048] 带矩形块的曲线是批号020104的释药速率曲线；

[0049] 带三角形块的曲线是批号020105的释药速率曲线。

[0050] 结果显示：三批样品释放重现性及每一批样品释放均一性均良好，三根曲线几乎完全重合。说明本发明富马酸美托洛尔缓释片制备工艺稳定，三个主要时间点的释放度符合规定要求(1小时释放10％～30％；6小时释放50％～70％；16小时释放75％以上)。

具体实施方式

[0051] 实施例1

[0052] 一、由以下配比的原料制备总量为1000片，服药间隔为24h的缓释片：

[0053] 主 药 ∶ 骨 架 材 料 ∶ 阻 滞 剂 ∶ 湿 润 剂 ∶ 润 滑 剂 ∶ 助 流 剂 ＝95g∶300g∶50g∶300g∶4.02g∶8.375g；

[0054] *除主药外，其他原料统称“辅料”，下同。

[0055] 所述的主药是富马酸美托洛尔，山东齐都药业有限公司提供。

[0056] 所述的骨架材料规格为粘度K15～100M的羟丙基甲基纤维素(英文：Hydroxypropyl Methyl Cellulose简称：HPMC)，市售商品，美国陶氏化学公司制造(粘度K15～100M，换算成法定剂量单位后，粘度K15M相当于法定计量单位13～18mPa·s；粘度K100M相当于法定计量单位80～120mPa·s。)

[0057] 所述的阻滞剂为粘度为40～50mPa·s的乙基纤维素(英文名称Ethyl cellulose ethoce，简称EC)，市售商品，美国陶氏化学公司制造；

[0058] 所述的湿润剂为85％的乙醇溶液，无水乙醇市售商品，上海化学试剂厂制造，配成85％(v/v)的乙醇溶液使用；

[0059] 所述的润滑剂为硬脂酸镁市售商品，山东省阿华制药有限公司制造；

[0060] 所述的助流剂为滑石粉市售商品，山东省阿华制药有限公司制造；

[0061] 主药和辅料中，药品或制造商为药厂的，质量规格符合2010版中国药典或国外相应药典；其余化工产品质量规格符合同期化工产品的规格。

[0062] 二、其制备方法，共分下述几步：

[0063] (1)分别按所需重量称取主药和其他原料；富马酸美托洛尔过100目筛，HPMC过120目筛，EC过80目筛，备用；

[0064] (2)将主药与阻滞剂混合均匀，备用；

[0065] (3)将(2)步混匀料再与骨架材料混合均匀，用85％的乙醇溶液制备片剂颗粒软材，备用；

[0066] (4)将(3)步颗粒软材，过20目筛制备颗粒，5560℃干燥，过18目筛整粒；

[0067] (5)将(4)步制得颗粒，加润滑剂硬脂酸镁，助流剂滑石粉混合均匀备用；

[0068] (6)按照要求选择直径为10mm浅凹形冲模压片；

[0069] (7)按药用要求检验合格，即获得富马酸美托洛尔缓释片。

[0070] 三、检测

[0071] 释放度测定

[0072] 参照《中国药典》，采用转蓝法，释放介质为900ml蒸馏水、温度为37℃±0.5℃、转速为100r/min，检测波长为274nm。分别于1、6、16h取样5ml(同时补加同温度蒸馏水5ml)，用0.8μm微孔滤膜过滤，取续滤液作为供试品溶液，另精密称取经60℃减压干燥至恒重的对照品适量，精密称定，用蒸馏水制成约100μg/ml的溶液作为对照液。取上述两种溶液，照紫外分光光度法于274nm波长处测定吸收度，用吸收度比值法求得含量，计算各时间点的累积释放百分率。

[0073]

[0074] 考察指标

[0075] 参照中国药典2000年版二部附录，缓、控释制剂指导原则，对富马酸美托洛尔缓释片的第1h、6和16h释放度的综合要求为考察指标，设X1、X2、X3分别为三个时间点的累积释放百分率，其释药范围及最佳释放点如下：

[0076]

[0077] 选择多指标正交试验综合评分法，即将多指标分析转化为以实验得分为指标的单指标分析。

[0078] 数据处理

[0079] 释放度测定结果：

[0080] 释放度测定结果

[0081]

[0082] 采用直观分析法，重点考察三个时间点的累积释放百分率：

[0083] (1)1小时的累积释放百分率(X1)以20％为标准

[0084] (2)6小时的累积释放百分率(X2)以60％为标准

[0085] (3)16小时的累积释放量百分率(X3)以80％为标准

[0086] 通常我们采用“加权评分法”，即根据各个指标的重要程度来确定相应指标的“权”。然后，计算出每次试验结果的总分。

[0087] 得分＝第1个指标值×第1个指标的权+第2个指标值×第2个指标的权+------

[0088] 权的确定是综合评分的关键，我们将第一个指标的权定为1，第二个指标的权定为1，第三个指标的权定为0.5。得分越低，表明与所选定的标准越接近，计算结果见下表：

[0089] 正交试验结果分析

[0090]

[0091]

[0092] 极差R反应各因素对指标影响的程度，极差R越大，影响程度越大。

[0093] *上表中的A、B、C、D分别指羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、85％乙醇溶液、硬脂酸镁。

[0094] 本发明富马酸美托洛尔缓释片重现性与均一性考察

[0095] 以正交试验设计优化的最佳处方，按上述制备工艺，分别制备三批富马酸美托洛尔缓释片，每批6片按释放度测定方法操作，检查批与批之间的重现性及同批样品各取样时间点的均一性，考察制备工艺的稳定性。三批富马酸美托洛尔缓释片的释药百分率数据见下表及附图2释放曲线。

[0096] 三批富马酸美托洛尔缓释片的释药百分率数据(n＝6)

[0097]

[0098] 经检测，三批富马酸美托洛尔缓释片的释药百分率达到预期效果。

[0099] 实施例2

[0100] 由以下配比的原料制备总量为1000片，服药间隔为24h的缓释片：

[0101] 主 药 ∶ 骨 架 材 料 ∶ 阻 滞 剂 ∶ 湿 润 剂 ∶ 润 滑 剂 ∶ 助 流 剂 ＝95g∶100g∶30g∶100g∶2.68g∶5.025g；

[0102] 除配量变化外，原料，辅料，制备方法和检测结果均与实施例1等同或接近。

[0103] 实施例3

[0104] 由以下配比的原料制备总量为1000片，服药间隔为24h的缓释片：

[0105] 主 药 ∶ 骨 架 材 料 ∶ 阻 滞 剂 ∶ 湿 润 剂 ∶ 润 滑 剂 ∶ 助 流 剂 ＝95g∶200g∶40g∶200g∶3.35g∶6.70g；

[0106] 骨架材料设置为粘度规格为K100M的羟丙基甲基纤维素；

[0107] 其余除配量变化外，原料，辅料，制备方法和检测结果均与实施例1等同或接近。

[0108] 实施例4

[0109] 由以下配比的原料制备总量为1000片，服药间隔为24h的缓释片：

[0110] 主 药 ∶ 骨 架 材 料 ∶ 阻 滞 剂 ∶ 湿 润 剂 ∶ 润 滑 剂 ∶ 助 流 剂 ＝95g∶150g∶35g∶150g∶3.02g∶5.86g；

[0111] 骨架材料设置为粘度规格为K100M的羟丙基甲基纤维素；

[0112] 其余除配量变化外，原料，辅料，制备方法和检测结果均与实施例1等同或接近。

[0113] 实施例5

[0114] 由以下配比的原料制备总量为1000片，服药间隔为24h的缓释片：

[0115] 主 药 ∶ 骨 架 材 料 ∶ 阻 滞 剂 ∶ 湿 润 剂 ∶ 润 滑 剂 ∶ 助 流 剂 ＝95g∶250g∶45g∶250g∶3.7g∶7.5g；

[0116] 骨架材料设置为粘度规格为K100M的羟丙基甲基纤维素；

[0117] 其余除配量变化外，原料，辅料，制备方法和检测结果均与实施例1等同或接近。

[0118] 参考文献

[0119] [1]Hjalmarson A.et al：JAMA 20008(10)：1295～1302

[0120] [2]Kukin ML.et al：J Am Coll Cardiol 200035(1)：45～50

[0121] [3]United States Pharmacopoeia，24，2000，1100～1101

[0122] [4]European Pharmacopoeia Supplement 2000，952～954