一种低胃肠道不良反应肠内营养制剂

摘要

本发明提供了一种低胃肠道不良反应肠内营养制剂其制备方法。该制剂是由高良姜水提取物和肠内营养制剂常用原料药：麦芽糊精、大米粉、玉米粉、大豆蛋白粉、乳清蛋白粉、玉米油、葵花籽油、矿物质混合物、维生素混合物等混合而成，其中高良姜水提取物所占份量比为1％-12％。高良姜具有散寒止痛、温中止呕的功效，能够明显改善及预防肠内营养制剂使用过程中出现或可能出现的恶心、呕吐、腹胀及腹泻等脾胃虚寒症状。临床试验研究表明，本发明疗效确切，可以明显降低胃肠道的不良反应发生率，患者依从性明显提高，可以明显提高肠内营养供能比例，具有良好的应用前景。

权利要求

1.一种低胃肠道不良反应肠内营养制剂，其特征在于它是由按质量百分比计算下述重量份的原料药制备而成的：麦芽糊精30～45％、大米粉5～15％、玉米粉5～15％、大豆蛋白粉5～15％、乳清蛋白粉5％～15％、玉米油10～20％、葵花籽油10～20％、矿物质混合物1.5～2.0％、维生素混合物0.2～0.5％、高良姜水提取物1～12％。

2.根据权利要求1所述的一种低胃肠道不良反应肠内营养制剂，其特征在于，下述原料药的重量份为：麦芽糊精30％、大米粉8％、玉米粉15％、大豆蛋白粉10％、乳清蛋白粉

10％、玉米油10％、葵花籽油12％、矿物质混合物1.5％、维生素混合物0.5％、高良姜水提取物3％。

3.根据权利要求1所述的一种低胃肠道不良反应肠内营养制剂，其特征在于，下述原料药的重量份为：麦芽糊精45％、大米粉6％、玉米粉10％、大豆蛋白粉8％、乳清蛋白粉

8％、玉米油10％、葵花籽油10％、矿物质混合物1.5％、维生素混合物0.5％、高良姜水提取物1％。

4.根据权利要求1所述的一种低胃肠道不良反应肠内营养制剂，其特征在于，下述原料药的重量份为：麦芽糊精38％、大米粉7％、玉米粉11％、大豆蛋白粉5％、乳清蛋白粉

10％、玉米油10％、葵花籽油12％、矿物质混合物1.5％、维生素混合物0.5％、高良姜水提取物5％。

5.根据权利要求1所述的一种低胃肠道不良反应肠内营养制剂，其特征在于，下述原料药的重量份为：麦芽糊精30％、大米粉10％、玉米粉10％、大豆蛋白粉8％、乳清蛋白粉

10％、玉米油10％、葵花籽油12.8％、矿物质混合物2％、维生素混合物0.2％、高良姜水提取物7％。

6.根据权利要求1所述的一种低胃肠道不良反应肠内营养制剂，其特征在于，下述原料药的重量份为：麦芽糊精32％、大米粉12％、玉米粉10％、大豆蛋白粉5％、乳清蛋白粉

6％、玉米油12.5％、葵花籽油12％、矿物质混合物1.2％、维生素混合物0.3％、高良姜水提取物9％。

7.根据权利要求1所述的一种低胃肠道不良反应肠内营养制剂，其特征在于，下述原料药的重量份为：麦芽糊精34％、大米粉9％、玉米粉5％、大豆蛋白粉10％、乳清蛋白粉

5％、玉米油10％、葵花籽油13％、矿物质混合物1.5％、维生素混合物0.5％、高良姜水提取物12％。

8.根据权利要求1-7任一项所述的一种低胃肠道不良反应肠内营养制剂，其特征在于：该制剂为混悬剂。

9.根据权利要求8所述的混悬剂的制备方法，其特征在于包括下列步骤：首先先加入麦芽糊精、矿物质混合物和维生素混合物行第一次二维预混匀；然其次加高良姜水提取物行第二次二维预混匀；第三加入大米粉、玉米粉、大豆蛋白粉、乳清蛋白粉、玉米油、葵花籽油行高效三维混合；最后过筛、溶解、分装，即得混悬液制剂。

说明书

一种低胃肠道不良反应肠内营养制剂

技术领域

[0001] 本发明涉及食品领域，尤其是涉及一种低胃肠道不良反应肠内营养制剂组成及其制备方法。

背景技术

[0002] 作为20世纪重大发展之一的临床营养支持治疗，对于改善住院患者尤其是重症患者生存状况同时减少感染并发症的发生、节省住院费用和缩短住院时间具有重要意义。 [0003] 而大量的研究表明成年住院患者中营养不良的发生率可达29％-69％，而在重症患者中营养不良发生率高达40％[1]。尤其是应激期内危重症患者代谢率增加，瘦体组织(lean body mass，LBM)急剧消耗，损伤内脏功能，组织修复能力和免疫功能明显下降[2]。因此，营养不良是增加住院患者死亡率、延长住院时间以及影响治疗效果的重要因素。 [0004] 与肠外营养相比，肠内营养具有费用低、符合营养消化生理特点、低感染与低代谢并发症等优点，已经被医护人员广泛接受，因此我国著名的外科兼临床营养专家黎介寿院士说：“当胃肠道允许时，尽可能用肠内营养”。

[0005] 但是，肠内营养有胃肠道不良反应高发生率的不足，特别是腹泻的发生率达20％-40％[3]，严重制约着肠内营养的应用，使营养的需求转向价格不菲、多并发症的静脉营养。因此，减少肠内营养所出现的不良反应已成为广泛应用肠内营养迫切需要解决的问题。

[0006] 开发低胃肠道不良反应肠内营养制剂对于降低医疗费用、提高患者依从性、减少消化道并发症、提高肠内营养在住院患者尤其是重症患者中的供能比例具有良好的开发和应用前景。

发明内容

[0007] 为了减少肠内营养胃肠道不良反应，提高肠内营养在营养支持中的供能比例，发掘传统的祖国医学在消化系统疾病的治疗作用的明显优势，结合广东徐闻县是我国高良姜道地性最强和最集中的产区的特点，利用广东地道的、可食药两用的中药“高良姜”研发的肠内营养制剂具有疗效确切，低胃肠道不良反应。

[0008] 本发明制剂系根据中山大学附属第一医院中医科秦鉴教授多年临床使用经验并结合现代药理学研究与肠内营养制剂联合制备而成。

[0009] 高良姜属于广东省道地药材，属于卫生部公布的《既是食品又是药品的物品名单》，味辛性热，功效为散寒止痛、温中止呕，能够明显改善及预防肠内营养制剂使用过程中出现或可能出现的恶心、呕吐、腹胀及腹泻等脾胃虚寒症状。

[0010] 现代研究证明高良姜具有以下药理作用：

[0011] 1、止呕作用 通过小鼠镇痛和家鸽止呕药效指标模型，对高良姜不同化学部位(即水提液、醇提液、挥发油、水提醋酸乙酯萃取物、醇提醋酸乙酯萃取物)进行了筛选，结果显示各部位均具有镇痛、止呕双重药理作用。药理药效学追踪试验证明，提取物中的高良姜素和山柰素是镇痛止吐的主要有效成分[15]。同时，Min等[15]研究发现高良姜水提物对由酒精引起的小鼠胃损伤有明显的治愈作用。

[0012] 2、抗溃疡作用 高良姜水提物及醚提物呈剂量依赖性抑制水浸应激型小鼠胃溃疡和盐酸致大鼠胃溃疡的形成。日本学者报告高良姜丙酮提取物呈剂量依赖性地抑制盐酸-乙醇性溃疡、氢氧化钠性溃疡和氨水性溃疡的形成，证实了高良姜具有抗溃疡作用[16]。

[0013] 3、抗腹泻作用 对于蓖麻油引起的小鼠腹泻，高良姜两种提取物都能明显减少其腹泻次数[17，18]；对番泻叶引起的小鼠腹泻，高良姜水提物能明显减少腹泻次数[17，18]。

[0014] 综上所述，从中医性味归经功效、现代药理学药效学角度及临床初步实践， 都证明在肠内营养制剂中加入高良姜的提取物，研制出高胃肠道耐受性的肠内营养制剂，可以有效地预防胃寒、恶心呕吐、腹胀、腹痛、腹泻等不良反应的产生。

[0015] 本发明是由高良姜水提取物和下述重量份(按质量百分比计算)的原料药制备而成的：

[0016] 麦芽糊精30～45％、大米粉5～15％、玉米粉5～15％、大豆蛋白粉5～15％、乳清蛋白粉5％～15％、玉米油10～20％、葵花籽油10～20％、矿物质混合物1.5～2.0％、维生素混合物0.2～0.5％、高良姜水提取物1～12％。

[0017] 上述原料药的重量份配比优选：

[0018] 麦芽糊精30％、大米粉8％、玉米粉15％、大豆蛋白粉10％、乳清蛋白粉10％、玉米油10％、葵花籽油12％、矿物质混合物1.5％、维生素混合物0.5％、高良姜水提取物3％ [0019] 上述原料药的重量份配比还优选：

[0020] 麦芽糊精45％、大米粉6％、玉米粉10％、大豆蛋白粉8％、乳清蛋白粉8％、玉米油10％、葵花籽油10％、矿物质混合物1.5％、维生素混合物0.5％、高良姜水提取物1％ [0021] 上述原料药的重量份配比还优选：

[0022] 麦芽糊精38％、大米粉7％、玉米粉11％、大豆蛋白粉5％、乳清蛋白粉10％、玉米油10％、葵花籽油12％、矿物质混合物1.5％、维生素混合物0.5％、高良姜水提取物5％ [0023] 上述原料药的重量份配比还优选：

[0024] 麦芽糊精30％、大米粉10％、玉米粉10％、大豆蛋白粉8％、乳清蛋白粉10％、玉米油10％、葵花籽油12.8％、矿物质混合物2％、维生素混合物0.2％、高良姜水提取物7％ [0025] 实验例：本发明医用食品的临床试验资料

[0026] 为验证本发明新型低胃肠道不良反应肠内营养制剂的疗效，我们采取按3∶2随机、单盲、平行对照方法，完成本发明医用食品联合肠内营养使用患者64例，新型肠内营养组(治疗组)39例，常规整蛋白肠内营养组(对照组)25例。治疗组消化道不良反应发生率6％；对照组消化道不良反应发生率20％。经统计学分析，两组间临床疗效有显著性差异，治疗组发生消化道症状严重程度明显低于对照组，在研究过程中，治疗组未发现因严重不良反应而中止试验者。

[0027] (一)纳入标准：1、年龄18-80岁；2、神志清楚；3、能够进行有效地沟通；4、有营养风险(标准见附1)；5、可接受肠内营养住院时间≥4天；6、签署知情同意书。 [0028] (二)排除标准：患有致命性疾病、住院24h内病情无法稳定、不能进行肠内营养(消化道出血和肠梗阻)、胰腺炎、患有致腹泻的疾病(溃疡性结肠炎、克隆恩病、肠缺血以及传染性结肠炎)、纳入前72h之内出现腹泻、改变胃肠道动力的治疗(降胆固醇药、促动力药、抗腹泻药、致泻药)、白蛋白血症52g/dL、糖尿病、免疫抑制状态(使用类固醇激素、接受骨髓和器官移植者、白细胞或中性粒细胞减少症、血液系统恶心肿瘤以及艾滋病) [0029] (三)研究方法

[0030] 64例患者按照3∶2随机、单盲、对照原则分为新型肠内营养组和常规整蛋白型肠内营养组，所有患者均以鼻胃管途径行肠内营养。使用剂量为整蛋白型肠内营养制剂干粉300g-500g(本项目的原有制剂500g可完全满足全身营养需要)。

[0031] 观察患者腹泻、恶心以及呕吐发生例数和严重程度。所有患者完成肠内营养后再进行NRS-2002营养风险评分。

[0032] 观察指标：腹泻按照Hart and Dobb制定的评分标准(见附2)；恶心评分采用国际惯例，使用视觉模拟评分法(visual analogue scale，VAS)，让受试者根据自我感觉在视觉尺上所拉出的相应分数值(0-10)来评分。1分：读数0为无恶心；2分：0＜读数≤3为轻度恶心；3分：3＜读数≤7；4分：读数＞7为重度恶心。呕吐与重度恶心评分同，为读数10而评分4分表示；呕吐与重度恶心评分相同。

[0033] 附1：NRS-2002营养风险评分标准：

[0034] (1)营养状况评分：

[0035] 营养状况正常评O分；三个月内体重丢失＞5％或入院前一周食物摄入量为正常需要量的50％-75％，为轻度营养状况受损，评1分；二个月内体重丢失＞5％或入院前一周食物摄入为正常需要量的25％-50％，为中度营养状况受损，评2分；身高体重指数(Body Mass Index，BMI)＜18.5％且一般情况差，或一个月内体重丢失＞5％(或3个月内体重丢失＞15％)或入院前一周食物摄入量不及正常需要量的25％，为重度营养状况受损，评3分。

[0036] (2)疾病严重程度评分：

[0037] 1分：慢性疾病患者因出现并发症或急性发作而住院治疗。病人虚弱但不需卧床。蛋白质需要量略有增加，但可以通过口服补充来弥补。如髓关节骨折、慢性疾病有并发症者、肝硬化、COPD、血液透析、糖尿病、一般肿瘤患者；2分：患者需要卧床，蛋白质需要量相应增加，但大多数人仍可以通过营养支持得到恢复。如腹部大手术、脑卒中、重度肺炎、血液恶性肿瘤；3分：患者在加强病房中需要机械通气支持或升血压药物，蛋白质需要量增加而且不能被营养支持所弥补，但是通过营养支持可能使蛋白质分解减少。如颅脑损伤、骨髓移植、APACHE评分大于10分的ICU患者。

[0038] (3)年龄评分：

[0039] 年龄≥70岁，评1分。营养风险总评分(NRS评分)为上述三项评分相加，即营养状况评分+疾病严重程度评分+年龄评分，总分为O-7分。根据Kondrup等的研究及欧洲营养学会的指南，NRS评分＜3分为没有营养风险，而NRS评分里3分为有营养风险。 [0040] 附2：Hart and Dobb腹泻评分标准：

[0041]

[0042] *按照Hart and Dobb制定

[0043] 腹泻的诊断标准为积分≥12分

[0044] (四)统计学处理与资料总结

[0045] 临床试验结束后，所有临床资料用SPSS软件进行统计分析。对两组治疗后临床总疗效、临床症状等进行统计分析、比较，最后客观评价本发明配合肠内营养的疗效及其安全性。

[0046] 统计方法：分类资料用X2检验，等级资料用两样本比较Wilcoxon秩和检验(校正)，两样本均数比较用t检验或Wilcoxon秩和检验，自身前后比较用配对t检验或Wilcoxon配对秩和检验，所有的统计检验均采用双侧检验，P值小于或等于0.05将被认为所检验的差别有统计意义。

[0047] (五)结果

[0048] 1、一般资料

[0049] 本研究共有受试者64例，新型肠内营养组(治疗组)39例，常规整蛋白肠 内营养组(对照组)25例。

[0050] 2、一般情况比较

[0051] 新型肠内营养组患者住院天数较常规营养组患者明显缩短，而且达到患者所需热量的天数明显缩短，表明新型肠内营养可以明显提高肠内营养供能比例，改善患者营养状态，同时减少住院天数。

[0052] 表1两组受试者的一般情况

[0053]

[0054] NS：差异无显著性意义

[0055] 3、胃肠道耐受性情况

[0056] 新型肠内营养组受试者能够较好耐受肠内营养，无一例因胃肠道不耐受中止试验，胃肠道不良反应发生率为6％，而常规肠内营养组胃肠道不良反应发生率高达20％，有2例因严重的腹泻、恶心、呕吐等不适而中止常规肠内营养，新型肠内营养组胃肠道耐受性明显高于常规肠内营养组。

[0057] 表2腹泻发生情况比较

[0058]

[0059] 表3恶心、呕吐情况比较

[0060]

[0061] 4、疗效评价

[0062] 新型肠内营养制剂与常规肠内营养制剂比较，可以明显改善受试者胃肠道对肠内营养制剂的耐受性，缩短患者的住院天数，改善患者营养状态及预后。

[0063] 5、讨论

[0064] 本发明联合肠内营养对于减少胃肠道不良反应发生率，提高肠内营养供能比例，迅速提高胃肠道消化吸收能力，迅速改善患者营养状态。实施例

[0065] 麦芽糊精30、矿物质混合物1.5、维生素混合物0.5，第一次二维预混匀；加高良姜水提取物3，行第二次二维预混匀；然后加入大米粉8、玉米粉15、大豆蛋白粉10、乳清蛋白粉10、玉米油10、葵花籽油12行高效三维混合。过筛、溶解、分装，即得本发明的混悬液制剂。

[0066] 上述原料药的重量份配比还优选：

[0067] 麦芽糊精32％、大米粉12％、玉米粉10％、大豆蛋白粉5％、乳清蛋白粉6％、玉米油12.5％、葵花籽油12％、矿物质混合物1.2％、维生素混合物0.3％、高良姜水提取物9％ [0068] 上述原料药的重量份配比还优选：

[0069] 麦芽糊精34％、大米粉9％、玉米粉5％、大豆蛋白粉10％、乳清蛋白粉5％、玉米油10％、葵花籽油13％、矿物质混合物1.5％、维生素混合物0.5％、高良姜水提取物12％ [0070] 本发明的混悬剂可按如下制备方法制成：

[0071]