一种替米考星胶束制剂及其制备方法

摘要

本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种替米考星胶束制剂及其制备方法。替米考星3~5份、药学上可接受的载体材料5.0~15.5份、PBS缓冲液52~68份、附加剂0~8份和pH调节剂，pH调节剂调pH5~7。本发明运用泊洛沙姆188为主要胶束组份，泊洛沙姆188是一种两亲性嵌段共聚物，在水溶液中可自发形成疏水段向内聚集，亲水段向外地胶束。由于形成的胶束粒径较小，对炎性部位有更强的滞留能力，且对热稳定，不易氧化。本发明替米考星胶束制剂包封率及载药率高。

权利要求

1.一种替米考星胶束制剂，其特征在于以重量份计，其组成为：替米考星3~5份、药学上可接受的载体材料5.0~15.5份、PBS缓冲液52~68份、附加剂0~8份和pH调节剂，pH调节剂调pH 5~7; 所述药学上可接受的载体材料为泊洛沙姆188, 所述附加剂为葡萄糖, 所述pH调节剂为柠檬酸。

2.一种如权利要求1所述的替米考星胶束制剂的制备方法，其特征在于步骤如下：将药学上可接受的载体材料加入有机溶剂溶解，水浴中减压蒸去有机溶剂后成膜，加入含有替米考星和附加剂的PBS缓冲液，搅拌水化，用pH调节剂调节pH，然后滤膜过滤即得。

3.如权利要求2所述的替米考星胶束制剂的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为乙酸乙酯、无水乙醇或乙腈。

4.如权利要求3所述的替米考星胶束制剂的制备方法，其特征在于：水浴温度为

45~55℃，水化时间为2~3h。

5.如权利要求4所述的替米考星胶束制剂的制备方法，其特征在于：滤膜孔径为0.45微米。

说明书

一种替米考星胶束制剂及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种替米考星胶束制剂及其制备方法。

背景技术

[0002] 替米考星（Tilmicosin）是英国Elanco公司20世纪80年代开发的一种动物专用大环内酯类抗生素，90年代在我国批准上市。其为白色或淡黄色结晶粉末，在甲醇、乙腈、丙酮中易溶，在乙醇中溶解，在正已烷中几乎不溶。

[0003] 替米考星具有特殊的抗菌活性和药物学特征，并且对革兰氏阳性菌和部分革兰氏阴性、霉形体、螺旋体等均有抑制作用，尤其对胸膜肺炎放线菌、溶血性巴氏杆菌、多杀性巴氏杆菌以及畜禽支原体具有比泰乐菌素更轻的抗菌活性；其药动学已在奶牛、奶山羊、绵羊、猪、鸡等动物进行过研究，无论是内服还是皮下注射给药，均具有组织穿透力良好，吸收速度迅速，消除半衰期长，表观分布容积大，乳中、肺中药物浓度高且消除缓慢的特性。常用于牛、羊、猪、鸡等动物感染性疾病，特别是畜禽呼吸道疾病，放线杆菌性胸模肺炎、巴氏杆菌、支原体感染和乳房炎的临床治疗。

[0004] 目前，国内外已有对替米考星饮水剂、片剂和普通注射剂的相关报道。兰州兽药研究所曾对国产替米考星饮水剂的药效进行研究。选用健康鸡180只，随机分为6组，1-5组鸡用1个最小致死量的禽源多杀性巴氏杆菌C48-2菌液（含菌量约为6个/ml），取0.6ml经胸肌注射接种后2h，1-4组鸡开始饮用加药水连续给药5d，试验继续观察至接种后第15d，1-3组分别给替米考星饮用剂100mg/L、200mg/L、300mg/L，第4组给泰乐菌素饮水剂500mg/L，第5组只接种不给药，第6组不接种也不给药。结果表明该对人工感染引起的鸡巴氏杆菌有良好的治疗作用，可降低死亡率，提高存活率，减少人工感染引起的病理损伤；连续使用
3-5d后，替米考星高、中剂量治疗组与泰乐菌素治疗组对鸡均有明显的增重效果，但两者增重效果差异效果不显著。采用连续饮水给药建议使用剂量为200mg/L。替米考星与泰乐菌素相比具有用量少，抗感染显著的优点。

[0005] 替米考星饮水剂、片剂、普通注射剂等和大多数传统制剂一样，其药物的释放均按一级动力学进行，血液中药物浓度起伏变化大，常出现“峰谷”现象，其最低中毒浓度底，且有效血液浓度维持时间短，往往需要多次重复给药才能达到有效治疗目的和减少副作用，增加成本，并且有的剂型重复给药对动物的刺激较大，应激反应明显，不利于动物的健康生长。

[0006] 替米考星注射液的安全性问题，如牛皮下注射，每1kg体重50mg可引起心肌毒性，150mg可致死；猪肌内注射，每1kg体重10mg引起呼吸加快、呕吐和惊厥，20mg可使大部分试验猪死亡，因此限制了替米考星注射液的应用，而目前多数兽药企业开发了替米考星的纳米乳、脂质体制剂从而解决了注射液的安全性问题，但脂质体在制备时常用磷脂、胆固醇等，这些辅料有不耐热，易氧化变质的缺点，从而难以长期放置。而专利CN101422435A，将制备成的脂质体制剂进行了冻干处理，虽然解决了脂质体制剂不稳定的缺点，但却增加了工业化的成本，在兽用市场难以推广。

[0007] 泊洛沙姆是聚氧乙烯和聚氧丙烯醚嵌段共聚物，能在水溶液中自组成胶束载体系统，近十年来受到药学专家及学者的广泛关注。聚合胶束已在药物释放、基因载体方面和诊断制剂等很多方面得到广泛地应用研究。与其他药物载体相比，聚合物胶束尤其独特的优势：具有耐稀释性，结构稳定；具有避免肾脏代谢，阻碍血浆中多种成分的调理作用，减少网状内皮组织系统的吞噬，延长体循环时间，提高抗癌药物化疗指数的特性；载药胶束具有低粒径，可以躲避网状内皮系统RES和单核巨噬细胞系统MPS的清除，赋予胶束长循环的性能。

发明内容

[0008] 本发明的目的在于提供一种替米考星胶束制剂及其制备方法。

[0009] 为实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：

[0010] 一种替米考星胶束制剂，以重量份计，其组成为：替米考星3~5份、药学上可接受的载体材料5.0~15.5份、PBS缓冲液52~68份、附加剂0~8份和和pH调节剂，pH调节剂调pH 5~7。

[0011] 为取得高的包封率，药学上可接受的载体材料优选泊洛沙姆188。

[0012] 所述附加剂以及pH调节剂均为常规选择。附加剂优选葡萄糖，pH调节剂优选柠檬酸。

[0013] 所述PBS缓冲液为本领域通用缓冲液，1L、pH7.4的PBS配方：磷酸二氢钾(KH2PO4)：0.27g、磷酸氢二钠(Na2HPO4)：1.42g、氯化钠(NaCl)：8g、氯化钾(KCl)0.2g，加去离子水约800mL充分搅拌溶解，然后加入浓盐酸调pH至7.4，最后定容到1L，高温高压灭菌后室温保存。

[0014] 一种替米考星胶束制剂的制备方法，步骤如下：将药学上可接受的载体材料加入有机溶剂溶解，水浴中减压蒸去有机溶剂后成膜，加入含有替米考星和附加剂的PBS缓冲液，搅拌水化，用pH调节剂调节pH，然后滤膜过滤即得。

[0015] 较好地，所述有机溶剂为乙酸乙酯、无水乙醇或乙腈。

[0016] 优选地，水浴温度为45~55℃，水化时间为2~3h。

[0017] 优选地，滤膜孔径为0.45微米。

[0018] 本发明运用泊洛沙姆188为主要胶束组份，泊洛沙姆188是一种两亲性嵌段共聚物，在水溶液中可自发形成疏水段向内聚集，亲水段向外地胶束。由于形成的胶束粒径较小，对炎性部位有更强的滞留能力，且对热稳定，不易氧化。本发明替米考星胶束制剂包封率及载药率高。

具体实施方式

[0019] 实施例1

[0020] 一种替米考星胶束制剂，其组成为：替米考星3g、泊洛沙姆188 5g、PBS缓冲液52g、葡萄糖3.0g和柠檬酸0.7g。

[0021] 制备方法如下：

[0022] （1）将泊洛沙姆188置于茄形瓶中，加入溶解量的乙酸乙酯溶解，于45℃水浴中减压蒸去有机溶剂后成膜。