一种盐酸尼卡地平葡萄糖注射液

摘要

一种盐酸尼卡地平葡萄糖注射液，该注射液的原料组成为：盐酸尼卡地平1g，葡萄糖550g，半胱氨酸20-30mg，依地酸钙钠20-30mg注射用水加至10L。本发明提高了盐酸尼卡地平葡萄糖注射液的稳定性，延长其有效期，确保盐酸尼卡地平葡萄糖注射液在临床上使用的安全有效。

权利要求

1.一种盐酸尼卡地平葡萄糖注射液，该注射液的原料组成为：其制备方法为：按处方量称取盐酸尼卡地平、葡萄糖、半胱氨酸、依地酸钙钠，加入注射用水中，加热至50-70℃并搅拌使其全部溶解；用稀盐酸调pH值4.0，加注射用水至全量；

加入0.1％针用活性炭脱色30分钟，过滤脱炭，测pH值及含量；取样化验合格后，用0.2μm微孔滤膜精滤、灌装、轧盖，121℃8分钟灭菌，灭菌后30分钟内降低到室温25℃，即得。

2.权利要求1所述盐酸尼卡地平葡萄糖注射液，其特征在于注射液的原料组成为：

3.权利要求1所述盐酸尼卡地平葡萄糖注射液，其特征在于注射液的原料组成为：

4.权利要求1所述盐酸尼卡地平葡萄糖注射液，其特征在于注射液的原料组成为：

说明书

一种盐酸尼卡地平葡萄糖注射液

发明领域

[0001] 本发明涉及一种注射制剂，特别涉及一种盐酸尼卡地平注射液及其制备方法。

[0002] 盐酸尼卡地平作为二氢吡啶类的钙离子拮抗剂，临床上主要用于治疗心、脑血管疾病，有扩冠，改善心肌缺血，扩张外周血管，降低血压等功效。其主要制剂有片剂、粉针、散剂等剂型。欧洲专利对注射剂的应用已有报导。近年来美国、日本等制药厂家已经有盐酸尼卡地平注射液的生产。而沈阳中日合资企业(山之内)的该产品已占领我国部分市场。我国最近也已有盐酸尼卡地平注射液批产。

[0003] 这些为我们研制盐酸尼卡地平葡萄糖注射液提供了依据。美国Wyeth-Ayerst Laboratories生产的盐酸尼卡地平注射剂(规格2.5mg/ml，10ml/支，商品名Cardene IV)，使用方法：每支药液用240ml等渗液体稀释，配制成0.1mg/ml溶液供静脉滴注。日本(山之内)生产的佩尔地平注射剂(规格2ml∶2mg和10ml∶10mg，商品名Perdipine Injection)，使用方法：用生理盐水或5％葡萄糖注射液稀释配成1ml中含盐酸尼卡地平0.1-0.2mg的溶液后使用。

[0004] 尼卡地平具有起效快、疗效好、不良反应少等优点。但是尼卡地平对强光、高热稳定性差，在生产和储存过程中易产生分解产物。在我国研制稳定更好的、安全性更高的盐酸尼卡地平葡萄糖注射液，以减少用药时临时配制的麻烦和染菌机会，为抢救高血压危象病人赢得宝贵时间，同时提高临床用药安全性，将更有利于临床用于危重患者的使用。我厂参照国内外制剂处方，结合我国原辅料的来源、标准，对处方进行了筛选和优化(特别是抗氧剂)，致力于提供了一种稳定安全的盐酸尼卡地平葡萄糖注射液。以盐酸尼卡地平为主药，组成简单、合理、生产工艺可行的处方。

发明内容

[0005] 本发明的一个目的在于提供了一种稳定安全的盐酸尼卡地平葡萄糖注射液。

[0006] 本发明的另一个目的在于提供了一种稳定安全的盐酸尼卡地平葡萄糖注射液制备方法。

[0007] 本发明克服了盐酸尼卡地平对光、热敏感易降解、储存中易产生分解产物等技术难题，为临床用药提供了稳定安全的盐酸尼卡地平葡萄糖注射液。

[0008] 本发明目的是通过如下技术方案实现的：

[0009] 一种盐酸尼卡地平葡萄糖注射液，该注射液的原料组成为：

[0010]

[0011] 盐酸尼卡地平葡萄糖注射液制备方法为：

[0012] 按处方量称取盐酸尼卡地平、葡萄糖、半胱氨酸、依地酸钙钠，加入注射用水中，加热至50-70℃并搅拌使其全部溶解。用稀盐酸调pH值约4.0，加注射用水至全量。加入0.1％针用活性炭脱色30分钟。过滤脱炭，测pH值及含量；取样化验合格后，用0.2μm微孔滤膜精滤、灌装、轧盖，121℃8分钟灭菌，灭菌后30分钟内降低到室温25℃，即得。

[0013] (1)pH值范围的确定：

[0014] 据文献报道及稳定性考察证实，盐酸尼卡地平注射液对光、热敏感，光照或加热时间长，注射液颜色变深。并且盐酸尼卡地平注射液随pH值升高，稳定性降低。对本品pH范围进行了考察。pH值的确定方法：按处方分别配制不同pH值的盐酸尼卡地平葡萄糖注射液，置于80℃烘箱中10天，结果见表。

[0015] 表1盐酸尼卡地平葡萄糖注射液pH值范围考察结果

[0016]

[0017]

[0018] 由上表考察结果可知，在pH 4.0附近，盐酸尼卡地平最为稳定，pH值过高过低都导致稳定性降低，因此确定本品pH值约为4.0。

[0019] (2)等渗调节剂的选择：

[0020] 选用生产和临床常用的葡萄糖，因其稳定性好，易于配制和测定。

[0021] 渗透压测定：仪器：渗透压测定计，型号：FM-5-J(上海医科大学仪器厂生产)[0022] 测定结果：本品渗透压为294mosm/L(渗透压等渗范围280-310mosm/L，等渗压298mosm/L)

[0023] (3)抗氧剂选择：

[0024] 盐酸尼卡地平注射液对光、热敏感，为了减少盐酸尼卡地平的分解，提高注射液的稳定性，对抗氧剂的种类及用量进行优选。注射液中常用的抗氧剂有半胱氨酸、亚硫酸氢钠、依地酸钙钠。具体选用上述三种常用抗氧剂进行试验，在实验中我们偶然发现：半胱氨酸和依地酸钙钠两者以1∶1的比例合用时可以起很好抗氧化作用，明显的提高注射液的稳定性。

[0025] 表2不同抗氧剂制备的样品

[0026]

[0027] 表3 R1、R2、R2的长期稳定性实验

[0028]

[0029]

[0030] 结论：单独使用亚硫酸钠和半胱氨酸的样品分别在24个月、18个月时有关物质超标，不符合规定，有效期分别为1.5年和1年。而使用半胱氨酸和依地酸钙钠的组合抗氧剂的样品有效期为3年，且长期稳定性试验中有关物质增加很少，体现出很好的质量。

[0031] (4)活性炭用量及吸附时间：

[0032] a、用量活性炭用量0.1％，脱色30分钟，含量降低1-2％，活性炭用量0.2％，含量下降5-7％，产品澄明度和热原等检查均符合要求，故选用活性炭用量0.1％。

[0033] b、脱色时间经考察用0.1％活性炭脱色30分钟、2小时、4小时、8小时，盐酸尼卡地平含量基本无变化。

[0034] (5)灭菌条件的筛选：

[0035] 分别选择115℃30分钟、121℃8分钟、超滤灭菌三种条件进行实验，实验结果证明，115℃30分钟和121℃8分钟的条件灭菌效果都能达到要求，对盐酸尼卡地平葡萄糖注射液含量及有关杂质的影响也较小，考虑到生产中的经济效益，因此我们选择121℃8分钟的灭菌条件。

[0036] (6)灭菌后冷却速度

[0037] 试验中发现制剂经湿热灭菌后，制剂的降温速率直接影响盐酸尼卡地平葡萄糖注射液的稳定性。制剂在121℃8分钟灭菌后，通过采用不同温度的水控制制剂降温速率后得到表4，灭菌后30分钟内降低到室温25℃是最优选的。

[0038] 表4制剂降至25℃所需时间与有关物质含量的研究结果

[0039]制剂降至25℃所需时间(min) 制剂有关物质含量(％)
5 0.19
10 0.21
15 0.24
30 0.28
45 0.31
60 0.47
75 0.87
90 1.22

[0040] 本发明的盐酸尼卡地平葡萄糖注射液，在保证盐酸尼卡地平溶解性的前提下，与现有技术相比具有优良的稳定性和临床用药安全性。具体实施例

[0041] 下面将描述本发明的实施例1-5，但是本发明的内容完全不限于这些实施例，实施例1-5仅是本发明技术方案的处方中辅料及配比的最优选技术方案，所述优选的实施例不能做为本发明的限制。

[0042] (一)盐酸尼卡地平葡萄糖注射液的制备

[0043] 实施例1盐酸尼卡地平葡萄糖注射液的制备

[0044] 盐酸尼卡地平葡萄糖注射液的原料组成为：

[0045]

[0046] 盐酸尼卡地平葡萄糖注射液制备方法为：

[0047] 按处方量称取盐酸尼卡地平、葡萄糖、半胱氨酸、依地酸钙钠，加入注射用水中，加热至50-70℃并搅拌使其全部溶解。用稀盐酸调pH值约4.0，加注射用水至全量。加入0.1％针用活性炭脱色30分钟。过滤脱炭，测pH值及含量；取样化验合格后，用0.2μm微孔滤膜精滤、灌装、轧盖，121℃8分钟灭菌，灭菌后30分钟内降低到室温25℃，即得。

[0048] 实施例2盐酸尼卡地平葡萄糖注射液的制备

[0049] 盐酸尼卡地平葡萄糖注射液的原料组成为：

[0050]

[0051] 盐酸尼卡地平葡萄糖注射液制备方法为：

[0052] 按处方量称取盐酸尼卡地平、葡萄糖、半胱氨酸、依地酸钙钠，加入注射用水中，加热至50-70℃并搅拌使其全部溶解。用稀盐酸调pH值约4.0，加注射用水至全量。加入0.1％针用活性炭脱色30分钟。过滤脱炭，测pH值及含量；取样化验合格后，用0.2μm微孔滤膜精滤、灌装、轧盖，121℃8分钟灭菌，灭菌后30分钟内降低到室温25℃，即得。

[0053] 实施例3盐酸尼卡地平葡萄糖注射液的制备

[0054] 一种盐酸尼卡地平葡萄糖注射液，该注射液的原料组成为：

[0055]

[0056] 盐酸尼卡地平葡萄糖注射液制备方法为：

[0057] 按处方量称取盐酸尼卡地平、葡萄糖、半胱氨酸、依地酸钙钠，加入注射用水中，加热至50-70℃并搅拌使其全部溶解。用稀盐酸调pH值约4.0，加注射用水至全量。加入0.1％针用活性炭脱色30分钟。过滤脱炭，测pH值及含量；取样化验合格后，用0.2μm微孔滤膜精滤、灌装、轧盖，121℃8分钟灭菌，灭菌后30分钟内降低到室温25℃，即得。

[0058] 实施例4盐酸尼卡地平葡萄糖注射液的制备

[0059] 一种盐酸尼卡地平葡萄糖注射液，该注射液的原料组成为：

[0060]

[0061] 盐酸尼卡地平葡萄糖注射液制备方法为：

[0062] 按处方量称取盐酸尼卡地平、葡萄糖、半胱氨酸、依地酸钙钠，加入注射用水中，加热至50-70℃并搅拌使其全部溶解。用稀盐酸调pH值约4.0，加注射用水至全量。加入0.1％针用活性炭脱色30分钟。过滤脱炭，测pH值及含量；取样化验合格后，用0.2μm微孔滤膜精滤、灌装、轧盖，121℃8分钟灭菌，灭菌后30分钟内降低到室温25℃，即得。

[0063] 实施例5盐酸尼卡地平葡萄糖注射液的制备

[0064] 一种盐酸尼卡地平葡萄糖注射液，该注射液的原料组成为：

[0065]

[0066] 盐酸尼卡地平葡萄糖注射液制备方法为：

[0067] 按处方量称取盐酸尼卡地平、葡萄糖、半胱氨酸、依地酸钙钠，加入注射用水中，加热至50-70℃并搅拌使其全部溶解。用稀盐酸调pH值约4.0，加注射用水至全量。加入0.1％针用活性炭脱色30分钟。过滤脱炭，测pH值及含量；取样化验合格后，用0.2μm微孔滤膜精滤、灌装、轧盖，121℃8分钟灭菌，灭菌后30分钟内降低到室温25℃，即得。

[0068] (二)盐酸尼卡地平葡萄糖注射液的稳定性试验

[0069] 依照本发明制备的盐酸尼卡地平葡萄糖注射液，按照药典关于稳定性的实验指导原则，进行稳定性加速试验。取实施例1-5的样品，放入恒温恒湿箱中，控制在40℃和相对湿度75％的条件下，分别于0、1、2、3、6个月的几个时间点取样，按考察项目观察测定。同时取市售品盐酸尼卡地平注射液(100ml：盐酸尼卡地平10mg与葡萄糖5.5g注射剂)加以对照考察。

[0070] 表5加速稳定性试验结果(0月)

[0071]

[0072] 表6加速稳定性试验结果(1月)

[0073]

[0074] 表7加速稳定性试验结果(2月)

[0075]

[0076] 表8加速稳定性试验结果(3月)

[0077]

[0078] 表9加速稳定性试验结果(6月)

[0079]