一种羟乙基淀粉注射液及其制备方法

摘要

本发明提供了一种羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液，其中，以羟乙基淀粉130/0.4为主要原料，并含有氯化钠、氯化钾、氯化钙、葡萄糖和醋酸钠成分。(1)注射液的配方合理，本发明的羟乙基淀粉130/0.4注射液的扩容时间和在体内停留时间优于现有技术的羟乙基淀粉注射液；(2)稳定性好，长期保存仍保证注射液性状、澄明度、羟乙基淀粉130/0.4含量及分子量的稳定；(3)扩容时间短起效快，在失血性休克治疗中能迅速起效；(4)更接近于人类内环境，有利于调节体液、电解质平衡，减少对肝、肾功能损害。

权利要求

1.一种羟乙基淀粉130/0.4注射液，其特征在于 注射液组成按每100ml注射液计： 羟乙基淀粉130/0.4 8g， 氯化钠 0.5g， 葡萄糖 0.05g，氯化钾 0.02g， 氯化钙 0.04g，醋酸钠 0.02mg， 注射用水补充至足量，其制备方法为： (1)称取处方量的羟乙基淀粉130/0.4、氯化钠、氯化钾、氯化钙、葡萄糖和醋酸钠，混合，加入注射用水完全溶解； (2)活性炭吸附：加入0.1％的针用活性炭脱色，煮沸保温20分钟，调pH值到

6.5-7.0；

(3)精滤：用直径0.45μm微孔滤膜；灌装；于115℃灭菌30分钟；灯检、包装；得注射液。

2.一种羟乙基淀粉130/0.4注射液，其特征在于 注射液组成按每100ml注射液计： 羟乙基淀粉130/0.4 10g， 氯化钠 1.0g， 葡萄糖 0.1g，氯化钾 0.03g，氯化钙 0.03g，醋酸钠 0.01mg， 注射用水补充至足量，其制备方法为： (1)称取处方量的羟乙基淀粉130/0.4、氯化钠、氯化钾、氯化钙、葡萄糖和醋酸钠，混合，加入注射用水完全溶解； (2)活性炭吸附：加入0.1％的针用活性炭脱色，煮沸保温20分钟，调pH值到

6.5-7.0；

(3)精滤：用直径0.45μm微孔滤膜；灌装；于115℃灭菌30分钟；灯检、包装；得注射液。

3.一种羟乙基淀粉130/0.4注射液，其特征在于 注射液组成按每100ml注射液计： 羟乙基淀粉130/0.4 9g， 氯化钠 0.5g， 葡萄糖 0.1g，氯化钾 0.02g， 氯化钙 0.02g，醋酸钠 0.01mg， 注射用水补充至足量，其制备方法为： (1)称取处方量的羟乙基淀粉130/0.4、氯化钠、氯化钾、氯化钙、葡萄糖和醋酸钠，混合，加入注射用水完全溶解； (2)活性炭吸附：加入0.1％的针用活性炭脱色，煮沸保温20分钟，调pH值到

6.5-7.0；

(3)精滤：用直径0.45μm微孔滤膜；灌装；于115℃灭菌30分钟；灯检、包装；得注射液。

4.一种羟乙基淀粉130/0.4注射液，其特征在于 注射液组成按每100ml注射液计： 羟乙基淀粉130/0.4 10g， 氯化钠 0.5g， 葡萄糖 0.05g，氯化钾 0.03g， 氯化钙 0.02g，醋酸钠 0.02mg， 注射用水补充至足量，其制备方法为： (1)称取处方量的羟乙基淀粉130/0.4、氯化钠、氯化钾、氯化钙、葡萄糖和醋酸钠，混合，加入注射用水完全溶解； (2)活性炭吸附：加入0.1％的针用活性炭脱色，煮沸保温20分钟，调pH值到

6.5-7.0；

(3)精滤：用直径0.45μm微孔滤膜；灌装；于115℃灭菌30分钟；灯检、包装；得注射液。

5.权利要求1-4中任意一项所述的羟乙基淀粉130/0.4注射液在制备用于治疗失血性休克的药物中的应用。

说明书

一种羟乙基淀粉注射液及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种用作血浆代用品的羟乙基淀粉注射液及其制备方法和应用，尤其是提供一种羟乙基淀粉(130/0.4)注射液。属于医药领域。

背景技术

[0002] 自20世纪30年代，明胶胶体代血浆问世以来，至今已有近80年的历史。第一次世界大战期间发明了人工合成的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，二战中又出现了微生物合成的右旋醣酐(Dextran)，70年代中期美国研制出羟乙基淀粉(HydroxyethylStarch，HES)，我国由中国协和医科大学、中国医学科学院输血及血液研究所，于1958年和1967年分别研究成功右旋醣酐和羟乙基淀粉，并在国内迅速形成产业化，这对我国预防和治疗低血容量和休克患者发挥了重大作用，挽救了难以计数的生命。在临床上，羟乙基淀粉常用做容量治疗，静脉给药后，可迅速增加血容量，常用于救治因大出血，烧伤或其他外伤引起的休克或出血症，能防止回流血容量引起的循环障碍造成的各器官血流量、氧供量减少而出现的器官功能衰竭。几十年的实验研究与临床应用实践表明，从临床应用安全和血浆扩容量效果评价，羟乙基淀粉已成为世人用于治疗失血性和各种原因引起的休克病人的首选药品--血浆代用品。国外报导自1978年至1992年15年间，临床使用明胶、右旋醣酐、羟乙基淀粉三种血浆代用品数量比较，至1992年羟乙基淀粉用量是前二种10倍以上；在安全性方面，以临床最为忧心的过敏反应看，也是羟乙基淀粉为最低(0.054％)，只相当于明胶的1/6，右旋醣酐的1/4.7，甚至比人白蛋白还低一倍；再加上原料来自天然玉米，既容易得到又价廉物美，而且工艺相对较简，便于推广生产。另由于羟乙基淀粉的化学组成和结构类似于人体肝醣原，在血管内循环易于代谢，绝大部分从尿中排出，因而在器官内几乎无积蓄，广大临床工作者都乐于采用。

[0003] 在国外，羟乙基淀粉氯化钠注射液在不同国家，其临床上所选品种有所不同，在美国市场上羟乙基淀粉平均分子量是480KD万，主要由美国杜邦公司(DuPont)生产，商品各为HESPan，该产品在美国应用广泛，其血容量扩充大，持久而有效。6％(480/0.7)的作用时间平均为24h，性能上的缺陷是其对凝血系统有影响和在体内畜积，及其价格昂贵($43/500ml 6％480/0.7)因而限制了它在临床上的应用。在欧洲市场上，德国费森尤斯卡比公司(Fresenius kabi)于1982年开发成功了商品名为贺斯(HAES)200/0.5羟乙基淀粉产品，该产品占据欧洲市场70％以上，并于1999年被准进入中国市场，该产品平均分子量200KD，取代度0.43-0.55，用于血浆代用品，扩容强度大，6％HES扩容效力为100％，扩容有效时间4-8小时，半衰期为3-4小时，过敏发生率低，是欧洲血浆代用品市场上的主导产品，最近费森尤斯卡比公司又推出新一代羟乙基淀粉产品Voluven其平均分子量为130KD，取代度为0.4，他们认为更低的分子量和低摩尔置换度，能进一步提高产品安全性和有效性。
通过对羟乙基淀粉化学结构特点与生理功能之间关系的研究表明，羟乙基淀粉平均分子量越大其扩容强度越大，分子量大小决定扩容效力，置换度大小决定其血循环内半衰期长短，纵观国外羟乙基淀粉发展可以看出，羟乙基淀粉正从高分子量高摩尔置换度向着中低分子量和低置换度产品发展。国产羟乙基淀粉40或20产品(706代血浆)，由于分子量较低，而置换度又偏高(0.8-1.2)，血浆扩容效果较差，血循环内半衰期较短，抗失血性休克功能较低，在国内临床主要用于改善血流动学、治疗循环或微循环障碍患者。

[0004] 羟乙基淀粉是第三代人造胶体，是由高分子量支链淀粉经降解、羟乙基化并进一步加工处理后制成。按分子量划分，有低分子量羟乙基淀粉(Mw40000-7000D)、中分子量羟乙基淀粉(Mw1300000-2000000D)和高分子量羟乙基淀粉(Mw4500000-4800000D)。按取代程度划分，有低取代级羟乙基淀粉(Ms0.3-0.5)和高取代级羟乙基淀粉(Ms0.6-0.7)。目前中国市场上常用的主要是羟乙基淀粉200/0.5，属中分子量的羟乙基淀粉，该品上世纪90年代初由德国费森尤斯公司研制成功(商品名：贺斯HES)，并陆续在一些国家上市，尤其在欧洲应用最为广泛。1998年贺斯进入中国市场，受到临床医生的欢迎。成为现在市场上的主导产品。但是单一的羟乙基淀粉200/0.5制剂尚不能满足临床需求。

[0005] 在临床上，羟乙基淀粉被广泛应用于人造血浆代用品。CN1650885A中公布了一种注射用羟乙基淀粉及其制备方法。CN1235833A、CN1195527A公布了羟乙基淀粉的注射液，由羟乙基淀粉和氯化钠组成，但其使用时，存在容易引起高氯性代谢性酸中毒的不足。

发明内容

[0006] 为提高临床使用的安全性和有效性，本发明旨在提供一种更符合人体内环境，具有稳定可靠的容量效应和持续时间，能迅整有效的扩容并改善低血容量休克病人的病情。本发明的羟乙基淀粉130/0.4注射液具有良好的稳定性，临床使用更加安全、有效。

[0007] 本发明技术方案如下：

[0008] 一种羟乙基淀粉130/0.4注射液，以羟乙基淀粉作为血浆扩容剂是以重均分子量为130,000道尔顿，摩尔取代级为0.4(130/0.4)的羟乙基淀粉为主要原料，并含有氯化钠、氯化钾、氯化钙、葡萄糖和醋酸钠成分。

[0009] 本发明所述羟乙基淀粉130/0.4注射液的实施方案，所述的羟乙基淀粉注射液，其中每100ml注射液中含：羟乙基淀粉130/0.48-10g，氯化钠0.5-1.0g，葡萄糖0.05-0.1g，氯化钾0.02-0.04g，氯化钙0.02-0.04g，醋酸钠0.01-0.02mg，余量为注射用水。

[0010] 作为本发明的优选实施方案，所述的羟乙基淀粉130/0.4注射液，其中每100ml注射液中含：羟乙基淀粉130/0.4 8g，氯化钠0.5g，葡萄糖0.1g，氯化钾0.02g，氯化钙0.02g，醋酸钠0.01mg，余量为注射用水。本发明所述的羟乙基淀粉注射液人pH值为5-7，优选的为6.5-7。

[0011] 本发明所述羟乙基淀粉130/0.4注射液的制备方法：

[0012] (1)称取处方量的羟乙基淀粉130/0.4、氯化钠、氯化钾、氯化钙、葡萄糖和醋酸钠，混合，加入注射用水完全溶解；

[0013] (2)活性炭吸附：加入0.1％的针用活性炭脱色，煮沸保温20分钟，调pH值到5.0-7.0；

[0014] (3)精滤：用直径0.45um微孔滤膜；灌装；于115℃灭菌30分钟；灯检、包装；得注射液。

[0015] 上述所述的羟乙基淀粉注射液，可用作人造血浆代用品。如用于治疗低血容量休克，例如失出血性休克、感染性休克、烧伤及创伤性休克；或者减少手术血用量，如急性等容血液稀释，治性血液性稀释等。

[0016] 本发明所述的羟乙基淀粉130/0.4注射液含有接近于正常生理水平的钠、钾、钙，更符合人体内环境的需求。此外，本发明所述的羟乙基淀粉130/0.4注射液中还含有葡萄糖，有助于给病人提供能量，减少蛋白质消耗。另外，本发明的羟乙基淀粉130/0.4注射液+ -中还含有醋酸。水中醋酸钠离解成Na 和C3H5O3。醋酸根阴离子为碱性，通过肝脏同时除去醋酸和氢离子。在肝脏中，醋酸被代谢为糖元，最终被氧化代谢，转化成二氧化碳和水。当醋酸正常产生和利用，不会引起醋酸代谢紊乱，醋酸根阴离子可以作为碳酸氢根的替代源。

[0017] 本发明的羟乙基淀粉130/0.4注射液，其Cl-水平比0.9％氯化钠注射液更接近于2+ + 3-
正常生理范围，并含有接近生理水平Ca 、K、Na+、C3H5O 、葡萄糖等电解质，扩容作用与其氯化钠注射液相当，并且更有利于改善低血容量休克病人的水电解质平衡。

[0018] 本发明代血浆注射液中使用的羟乙基淀粉130/0.4，属于一种中分子量羟乙基淀粉，其分子量为130000左右道尔顿，而且分子分布更加集中，比现有使用报道的200/0.5羟乙基淀粉的分子量进一步降低，羟乙基的取代级从0.5降低到0.4，并且可以将取代方式从C2与C5(或C6)之比由5∶1增至9∶1，有利于获得更好的效果。在此基础上，同时又与醋酸钠及多种电解质成分优化组合共同组成的复方注射液，使其能达到“理想胶体溶液”的目标。其不但可以提供稳定可靠的容量效应和持续时间，而且更符合人血液的内环境，对血液系统的影响和扩血容作用也均优于羟乙基淀粉200/0.5醋酸钠林格注射液等代血浆，可以有更加理想的综合疗效，也更加方便临床的使用。

[0019] 因此，采用本品治疗低血容量休克病人时，与现有的扩容剂相比，可以补充血容量和多种电解质成分以调节体液、电解质及酸碱平衡。同时，对肾功能的损害作用较小，不会产生高氯性代谢性酸中毒，临床使用更加安全，提高临床使用的安全性和有效性。而且可节约临床用血，在很大程度上解决了血源紧张问题，减少了异体输血的并发症，还大大提高了容量治疗的有效性和安全性，并由此对疾病的预后和转归产生有益的影响。

[0020] 本发明与现有技术相比最突出的优点在于：(1)注射液的配方合理，本发明的羟乙基淀粉130/0.4注射液的扩容时间和在体内停留时间优于现有技术的羟乙基淀粉注射液；(2)稳定性好，长期保存仍保证注射液性状、澄明度、羟乙基淀粉130/0.4含量及分子量的稳定；(3)扩容时间短起效快，在失血性休克治疗中能迅速起效；(4)更接近于人类内环境，有利于调节体液、电解质平衡，减少对肝、肾功能损害。

[0021] 以下通过实施例的具体实施方式再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。

[0022] 发明实施例

[0023] 实施例1

[0024] 注射液组成(按每100ml注射液计)：

[0025]

[0026] (1)称取处方量的羟乙基淀粉130/0.4、氯化钠、氯化钾、氯化钙、葡萄糖和醋酸钠，混合，加入注射用水完全溶解；

[0027] (2)活性炭吸附：加入0.1％的针用活性炭脱色，煮沸保温20分钟，调pH值到6.5-7.0；

[0028] (3)精滤：用直径0.45um微孔滤膜；灌装；于115℃灭菌30分钟；灯检、包装；得注射液。

[0029] 实施例2

[0030] 注射液组成(按每100ml注射液计)：

[0031]

[0032] 制备方法同实施例1。

[0033] 实施例3

[0034] 注射液组成(按每100ml注射液计)：

[0035]

[0036] 制备方法同实施例1。

[0037] 实施例4

[0038] 注射液组成(按每100ml注射液计)：

[0039]

[0040] 制备方法同实施例1。

[0041] 制剂学考察

[0042] (一)冻融试验

[0043] 冻融试验中，选择实施例1-4的样品分别于-10℃和40℃加速条件下各放置两天，而后检查溶液澄清度、澄明度和主药(羟乙基淀粉(130/0.4))含量，结果见表1。

[0044] 表1 冻融循环试验结果

[0045]

[0046] 由结果可知，冻融试验前后，溶液澄清度、澄明度和分子量几乎无变化。冻融试验后，可见本发明的羟乙基淀粉130/0.4注射液，。

[0047] (二)加速稳定性试验

[0048] 长期稳定性试中，选择实施例1-4的样品，参照中国药典附录XIXC原料药药物制剂稳定性试验指导原则进行，每个样品，取三批，在温度为40℃±2℃，相对湿度为75％±5％条件下放置6个月，分别于1、2、3、6月取样考察样品的性状、微生物限定、可见异物、主药(羟乙基淀粉(130/0.4))含量、pH值。结果如下：

[0049] 表2 加速稳定性试验结果(1月)

[0050]

[0051] 表3 加速稳定性试验结果(2月)

[0052]

[0053] 表4 加速稳定性试验结果(3月)

[0054]

[0055] 表5 加速稳定性试验结果(6月)

[0056]

[0057] (三)药效学及扩容效果试验

[0058] 选用实施例1-4的羟乙基淀粉(130/0.4)注射液作为样品，在大鼠失血性休克模型中试验证明本发明有益效果。给药30分钟后，测定平均动脉压升高值。

[0059] 表 6实施例1-4的羟乙基淀粉(130/0.4)注射液对平均动脉压升高值[0060]实施例 1 2 3 4
平均动脉压 85 90 87 88
升高值mmHg

[0061] 可见实施例1-4的羟乙基淀粉(130/0.4)注射液在失血性休克治疗中能迅速起效。

[0062] 健康志愿者出血500ml后输注500ml样品，样品选自实施例1-4的羟乙基淀粉(130/0.4)注射液，可对失血产生容量替代作用。测定羟乙基淀粉(130/0.4)体内停留时