华蟾益肝胶囊制造工艺

摘要

一种治疗肝炎肝病药品华蟾益肝胶囊的制造工艺。方选干蟾皮、虎杖、白花蛇舌草、黄芩、丹参、黄芪、白术、香附。将这些中药分别采用水提、醇提、挥发油提取等工艺，将提取液采用分离、浓缩、烘干等技术制成干品，加挥发油等材料，分步加工成微粒装入胶囊。本发明制造的药品按国家新药标准进行测试，其药效、毒理、质量均达到了新药标准。获国家药监局临床批件(2006L01147)后进行的I期临床试验结果表明，华蟾益肝胶囊人体生物等效性试验符合新药临床试验要求。临床初步应用华蟾益肝胶囊治疗乙型肝炎、丙型肝炎和肝硬化，疗效优于对照组。研究证明，本发明药品制造工艺与现有药品制造工艺相比技术先进，药品疗效明显。

权利要求

1.一种治疗肝炎肝病的药品制造工艺，其特征在于它由下述重量比的原料制成：干蟾皮0.05-0.25，虎杖0.05-0.25，白花蛇舌草0.01-0.20，黄芩0.01-0.20，黄芪0.10-0.30，丹参0.01-0.20，香附0.01-0.20，白术0.01-0.20；其制备工艺为：(1)取黄芩打碎，加沸水煎煮三次，每次1小时，合并煎液，滤过，将滤液加盐酸调pH至

1～2，80℃保温30分钟，放置过夜，滤过，取沉淀物低温干燥，粉碎成细粉备用；

(2)干蟾皮加水煎煮三次，每次1小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.02-1.05，加乙醇使醇浓度达60％，放置过夜，滤过备用；

(3)虎杖、白花蛇舌草、黄芪、丹参加60％的乙醇提取3次，每次2小时，提取液合并，滤过备用；

(4)香附、白术加水提取挥发油6小时，滤过，药渣加水煎煮1小时，滤过，滤液和提油后的水溶液合并，浓缩至相对密度为1.05-1.10，加乙醇使醇浓度达70％，放置过夜，滤过备用；

(5)上述干蟾皮醇沉液与虎杖、香附等药的醇提液合并，回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.30-1.35的稠膏，减压干燥，粉碎成细粉备用；

(6)挥发油用倍他环糊精包结，冷藏过夜，滤过，包结物低温干燥粉碎成细粉，和上述干膏粉合并，加入黄芩提取物和乳糖适量，混匀，干压制粒，制成胶囊或颗粒。

说明书

华蟾益肝胶囊制造工艺

一、技术领域

[0001] 本发明属于中医药技术领域，涉及一种治疗肝炎肝病药品的制造工艺。二、背景技术

[0002] 病毒性肝炎是一种传染性强，发病率高的严重危害人民群众身心健康的传染性疾病。有关资料显示：我国有1.2亿乙肝病毒携带者，乙型肝炎患者高达3000万人。国内报告一组1357例急性乙型肝炎病人，经2-8年随访，48例发展为慢性肝炎和肝硬化，分别为16.0％和2.0％，约0.6％发生肝癌。全国血清流行病学调查资料显示，我国一般人群抗-HCV阳性率为3.2％，丙型肝炎的流行率也较高。因此，研究防治乙型肝炎、丙型肝炎和肝病治疗药物是我国医药卫生事业一项十分紧迫的任务。

[0003] 目前治疗肝炎药物研究取得了一些进展，但至今没有理想的药物。因此，中医药仍是临床上治疗肝炎，尤其是慢性病毒性肝炎的主要方法和手段。

[0004] 概括肝炎的表现，中医学将其分别归属在“黄疸”、“胁痛”、“积聚”等疾病范畴，认为本病乃湿热病邪，内侵肝脾，导致肝失疏泄，脾失健运，虚实错杂的慢性病变过程。治则以清热解毒，疏肝活血，健脾利湿为法。

[0005] 华蟾素治疗乙型肝炎发现疗效较好，但注射时局部有刺激反应，应用欠方便，后改剂型为胶囊，并加入了舒肝活血、健脾利湿的中药，研制成了中药制剂华蟾益肝胶囊。

[0006] 本发明的任务是提供一种治疗乙型肝炎、丙型肝炎和肝病疗效较高，服用方便，副作用小，成本较低的中药制剂，从而克服现有药品的不足。三、发明内容

[0007] 本发明的任务是以如下方案实现的。

[0008] 它是由下述重量比的原料制成：

[0009] 干蟾皮0.05-0.25，虎杖0.05-0.25，白花蛇舌草0.01-0.20，黄芩0.01-0.20，黄芪0.10-0.30，丹参0.01-0.20，香附0.01-0.20，白术0.01-0.20。

[0010] 本发明药品制备工艺为：

[0011] 1.取黄芩打碎，加沸水煎煮三次，每次1小时，合并煎液，滤过，将滤液加盐酸调PH至1～2，保温30分钟，放置过夜，滤过，取沉淀物低温干燥，粉碎成细粉备用；

[0012] 2.干蟾皮加水煎煮三次，每次1小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.02-1.05，加乙醇使醇浓度达60％，放置过夜，滤过备用；

[0013] 3.虎杖、白花蛇舌草、黄芪、丹参加60％的乙醇提取3次，每次2小时，提取液合并，滤过备用；

[0014] 4.香附、白术加水提取挥发油6小时，滤过，药渣加水煎煮1小时，滤过，滤液和提油后的水溶液合并，浓缩至相对密度为1.05-1.10，加乙醇使醇浓度达70％，放置过夜，滤过备用；

[0015] 5.上述干蟾皮醇沉液、虎杖、香附等药醇提液合并，回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.30-1.35的稠膏，减压干燥，粉碎成细粉备用；

[0016] 6.挥发油用倍他环糊精包结，冷藏过夜，滤过，包结物低温干燥，粉碎成细粉，和上述干膏粉合并，加入黄芩提取物和乳糖适量，混匀，干压制粒，装胶囊，制成胶囊。四、具体实施方式

[0017] 本发明药品经中国中医科学院中药所、中国医学科学院生物技术研究所等研究机构按国家新药标准进行测试，其药效、毒理、质量均达到了新药标准。已获国家药监局临床批件(2006L01147)。

[0018] (一)主要药效学试验：

[0019] 1.华蟾益肝胶囊在2.2.15细胞培养内对乙型肝炎病毒的抑制作用结果提示：华蟾益肝胶囊对细胞培养液内HBV-DNA有显著抑制作用，并对细胞HBsAg的分泌也有抑制作用。

[0020] 2.华蟾益肝胶囊在鸭体内对鸭乙型肝炎病毒感染的治疗效果提示：华蟾益肝胶囊在2.0-4.0g/kg组，每天2次10天对鸭乙型肝炎病毒感染配对分析有抑制作用。

[0021] 3.华蟾益肝胶囊对四氯化碳急性肝损伤的保肝降酶作用结果提示：华蟾益肝胶囊对四氯化碳急性肝损伤有一定的保肝降酶作用。

[0022] 4.华蟾益肝胶囊对D-半乳糖胺(D-GlaN)急性肝损伤的保肝降酶作用结果提示：华蟾益肝胶囊对D-半乳糖胺急性肝损伤小鼠具有明显的保肝降酶作用。

[0023] 5.华蟾益肝胶囊抗大鼠免疫性肝纤维化实验研究结果提示：华蟾益肝胶囊对猪血清诱导的大鼠慢性免疫性肝纤维化具有明显的预防和治疗作用。

[0024] 6.华蟾益肝胶囊对小鼠脾脏B淋巴细胞转化的影响试验提示：华蟾益肝胶囊具有明显的增强体液免疫作用。

[0025] 7.华蟾益肝胶囊对小鼠脾脏T淋巴细胞转化的影响结果提示：华蟾益肝胶囊具有明显的增强细胞免疫功能的作用。

[0026] 8.华蟾益肝胶囊对小鼠网状内皮系统(RES)吞噬功能的影响试验提示：该药对非特异性免疫功能也有一定的增强作用。

[0027] (二)临床前毒理学研究

[0028] 1.急性毒性实验：昆明种小鼠，按体重随机分为对照组和华蟾益肝胶囊组，每组20只，雌雄各半。观察14天。结果表明：华蟾益肝胶囊的最大给药量为181.63g生药/Kg，小鼠一般状况良好，未见异常反应，小鼠无一死亡，华蟾益肝胶囊的小鼠最大给药量相当于临床用量的550倍。

[0029] 2.长期毒性实验：对华蟾益肝胶囊进行6个月的大鼠长期毒性实验。均未发现动物出现外观改变及异常反应，血液学、肝功能、肾功能、尿液、心电图、重要脏器系数等检测亦未显示明显改变。病理检验结果：对照组和华蟾益肝胶囊高、中、低剂量组动物脏器组织均未见因药物引起的病理形态学改变。

[0030] (三)临床初步研究：

[0031] 1.辽宁中医药大学附属第二医院药物临床研究机构根据国家食品药品监督管理局2006L01147号批文的要求，按照国家GCP规定和伦理学要求及华蟾益肝胶囊的组成、药效学、毒理学研究资料，对华蟾益肝胶囊进行I期临床试验。结果符合新药I期临床试验要求。

[0032] 2.临沂科林肝胆医院采用华蟾益肝胶囊治疗慢性丙型肝炎16例，总有效率81.25％，高于对照组的69.23％。HCVRNA转阴率治疗组62.50％(10/16)，对照组46.15％(6/13)。

[0033] 3.临沂科林肝胆医院治疗肝炎肝硬化患者32例，对照组31例，均为乙型肝炎病毒感染。治疗组应用华蟾益肝胶囊，每次4粒，一日3次，连续服用3个月。对照组口服心肝宝5粒，每日3次，连续服用3个月。两组患者ALT超过正常值者，均加用甘草甜素静脉5
滴注；HBVDNA＞10 者加用阿德福韦酯，共联用3月。结果治疗组有效率81.25％(26/32)。
而对照组有效率54.84％(17/31)。两组差异显著P＜0.01。

[0034] 临床和实验研究证明，本发明药品是治疗乙型肝炎、丙型肝炎较为理想的药品。本发明药品与现有药品相比疗效明显、服用方便，副作用小、药品来源广，生产成本较低。

[0035] 实施例一

[0036] (一)处方

[0037] 蟾皮4.0g，虎杖4.5g，白花蛇草3.5g，黄苓3.0g，黄芪5.5g，丹参3.5g，白术3.0g，香附(醋制)3.0g。

[0038] (二)制法

[0039] 1.黄芩的提取

[0040] 黄芩加水煎煮三次，每次1小时，合并煎液，滤过。将滤过的水煎液加盐酸调PH值至2，保温30分钟，放置12小时，滤过。滤液沉淀，取沉淀物，烘干粉碎成细粉。

[0041] 2.蟾皮的提取

[0042] 蟾皮浸泡后，加热煎煮三次，每次一小时，滤过。煎液浓缩至相对密度为1.10-1.15放冷，加乙醇使含醇量达60％，冷藏滤过。保存乙醇液备用。

[0043] 3.虎杖、白花蛇舌草、黄苓、丹参的提取

[0044] 上述四种药材，以70％乙醇提取三次，合并提取液。将提取液(乙醇液)保存备用。

[0045] 4.香附、白术的提取

[0046] 采用水蒸气蒸馏法提取挥发油8小时；将水溶液和挥发油保留备用；将药楂加水再煎煮1小时；浓缩至相对密度为1.10-1.15的浸膏，加乙醇，使含醇量达到60％，冷藏、滤过。保存乙醇液备用。

[0047] 5.乙醇液合并浓缩

[0048] 将蟾皮乙醇液、虎杖等乙醇液，、香附等乙醇液合并，回收乙醇并浓缩成稠膏，相对密度为1.30-1.35(50℃)。将稠膏干燥、粉碎成细粉备用。

[0049] 6.挥发油的混入

[0050] 挥发油加95％乙醇少量溶解；将黄芩、蟾皮、浸膏粉混匀；将挥发油溶液喷入细粉中，混匀、闷2小时后装胶囊。

[0051] 典型病例一

[0052] 刘某，男，28岁。2006年6月13日因有肝病10余年，乏力、纳差半月余来院就诊。查体：面色发黄，巩膜无黄染，心肺正常，肝脾肋下未触及，肝区叩击痛阳性。化验：HBsAg、
5
HBeAg、Anti-HBc均阳性，ALT 66IU/L，AST 55 IU/L；HBVDNA 2.91×10copies/ml。以慢性