光学纯度的紫草素和阿卡宁的制备方法转让专利
申请号 : CN201110209290.7
文献号 : CN102399139B
文献日 : 2014-01-15
发明人 : 李绍顺 , 王汝冰
申请人 : 上海交通大学
摘要 :
权利要求 :
1.一种光学纯度的紫草素和阿卡宁的制备方法,其特征在于:所述制备方法包括如下步骤:
第一步,以1,4,5,8-四甲氧基萘-2-甲醛为原料,通过与溴乙酸乙酯的金属有机化合物反应,制备3-羟基-3-(1,4,5,8-四甲氧基-2-萘基)丙酸乙酯;
第二步,将3-羟基-3-(1,4,5,8-四甲氧基-2-萘基)丙酸乙酯溶于有机溶剂或水,在碱性条件下,水解生成3-羟基-3-(1,4,5,8-四甲氧基-2-萘基)丙酸;
第三步,将3-羟基-3-(1,4,5,8-四甲氧基-2-萘基)丙酸溶于有机溶剂,加
入(S)-(-)-α-甲基苄胺,在催化剂作用下,缩合生成非对映异构体(R,S)-3-羟基-3-(1,4,5,8- 四 甲 氧 基-2- 萘 基 )-N-(1-苯 乙 基)- 丙 酰 胺 和(S,S)-3- 羟基-3-(1,4,5,8-四甲氧基-2-萘基)-N-(1-苯乙基)-丙酰胺,经硅胶柱层析将两种混合物分离;
第四步,分别将(R,S)-3-羟基-3-(1,4,5,8-四甲氧基-2-萘基)-N-(1-苯乙基)-丙酰胺和(S,S)-3-羟基-3-(1,4,5,8-四甲氧基-2-萘基)-N-(1-苯乙基)-丙酰胺溶于有机溶剂中,在催化剂作用下与叔丁基二甲基氯硅烷反应分别生成(R,S)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-(1,4,5,8-四甲氧基-2-萘基)-N-(1-苯乙基)-丙酰胺和(S,S)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-(1,4,5,8-四甲氧基-2-萘基)-N-(1-苯乙基)-丙酰胺;
第五步,分别将(R,S)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-(1,4,5,8-四甲氧基-2-萘基)-N-(1-苯乙基)-丙酰胺和(S,S)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-(1,4,5,8-四甲氧基-2-萘基)-N-(1-苯乙基)-丙酰胺溶于有机溶剂中,先在碱性催化剂作用下与五氯化磷反应数小时,然后加入醇,数小时后再加入水,反应完毕分别生成(R)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-(1,4,5,8-四甲氧基-2-萘基)-丙酸酯和(S)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-(1,4,5,8-四甲氧基-2-萘基)-丙酸酯;
第六步,分别将(R)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-(1,4,5,8-四甲氧基-2-萘基)-丙酸酯和(S)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-(1,4,5,8-四甲氧基-2-萘基)-丙酸酯溶于有机溶剂中,在氮气保护下加入还原剂,数小时后,淬灭反应,分别生成(R)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-(1,4,5,8-四甲氧基-2-萘基)-丙醛和(S)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-(1,4,5,8-四甲氧基-2-萘基)-丙醛;
第七步,分别将三苯基异丙基溴化鏻溶于有机溶剂中,冰浴冷却,在氮气保护下加入正丁基锂,搅拌后,加入(R)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-(1,4,5,8-四甲氧基-2-萘基)-丙醛和(S)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-(1,4,5,8-四甲氧基-2-萘基)-丙醛,继续搅拌,分别生成(R)-2-[1-(叔丁基二甲基硅氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-(1,4,5,8)-四甲氧基萘和(S)-2-[1-(叔丁基二甲基硅氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-(1,4,5,8)-四甲氧基萘;
第 八 步,分 别 将(R)-2-[1-( 叔 丁 基 二 甲 基 硅 氧 基)-4-甲 基-3-戊 烯基]-(1,4,5,8)-四甲氧基萘和(S)-2-[1-(叔丁基二甲基硅氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-(1,4,5,8)-四甲氧基萘溶于有机溶剂中,在催化剂作用下,脱去侧链羟基的保护基,分别得到(R)-2-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1,4,5,8-四甲氧基萘(Ⅱ-1)和(S)-2-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1,4,5,8-四甲氧基萘(Ⅱ-2);
第九步,分别将(R)-2-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1,4,5,8-四甲氧基萘(Ⅱ-1)和(S)-2-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1,4,5,8-四甲氧基萘(Ⅱ-2)溶于有机溶剂中,加入氧化剂硝酸铈铵CAN,氧化分别得到(R)-5,8-二甲氧基-2-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1,4-萘醌(Ⅲ-1)、(R)-5,8-二甲氧基-6-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1,4-萘醌(Ⅳ-1)、(S)-5,8-二甲氧基-2-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1,4-萘醌(Ⅲ-2)和(S)-5,8-二甲氧基-6-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1,4-萘醌(Ⅳ-2);
第十步,分别将(R)-5,8-二甲氧基-2-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1,4-萘醌(化合物Ⅲ-1)、(R)-5,8-二甲氧基-6-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1,4-萘醌(Ⅳ-1)、(S)-5,8-二甲氧基-2-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1,4-萘醌(Ⅲ-2)和(S)-5,8-二甲氧基-6-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1,4-萘醌(Ⅳ-2)溶于有机溶剂中,加入锌粉、乙酸酐,在催化剂吡啶或者4-二甲氨基吡啶作用下,分别生成(R)-2-(1-乙酰氧基-4-甲基-3-戊烯)-1,4-二乙酰氧基-5,8-二甲氧基萘(Ⅴ-1)、(R)-6-(1-乙酰氧基-4-甲基-3-戊烯)-1,4-二乙酰氧基-5,8-二甲氧基萘(Ⅵ-1)、(S)-2-(1-乙酰氧基-4-甲基-3-戊烯)-1,4-二乙酰氧基-5,8-二甲氧基萘(Ⅴ-2)、(S)-6-(1-乙酰氧基-4-甲基-3-戊烯)-1,4-二乙酰氧基-5,8-二甲氧基萘(Ⅵ-2);
第十一步,分别将(R)-2-(1-乙酰氧基-4-甲基-3-戊烯)-1,4-二乙酰氧基-5,8-二甲氧基萘(Ⅴ-1)、(R)-6-(1-乙酰氧基-4-甲基-3-戊烯)-1,4-二乙酰氧基-5,8-二甲氧基萘(Ⅵ-1)、(S)-2-(1-乙酰氧基-4-甲基-3-戊烯)-1,4-二乙酰氧基-5,8-二甲氧基萘(Ⅴ-2)、(S)-6-(1-乙酰氧基-4-甲基-3-戊烯)-1,4-二乙酰氧基-5,8-二甲氧基萘(Ⅵ-2)溶于有机溶剂中,加入氧化剂硝酸铈铵CAN,分别生成(R)-5,8-二乙酰基-6-(1-乙酰氧基-4-甲基-3-戊烯)-1,4-萘醌(Ⅶ-1)、(R)-5,8-二乙酰基-2-(1-乙酰氧基-4-甲基-3-戊烯)-1,4-萘醌(Ⅷ-1)、(S)-5,8-二乙酰基-6-(1-乙酰氧基-4-甲基-3-戊烯)-1,4-萘醌(Ⅶ-2)、(S)-5,8-二乙酰基-2-(1-乙酰氧基-4-甲基-3-戊烯)-1,4-萘醌(Ⅷ-2);
第十二步,将(R)-5,8-二乙酰基-6-(1-乙酰氧基-4-甲基-3-戊烯)-1,4-萘醌(Ⅶ-1)和(R)-5,8-二乙酰基-2-(1-乙酰氧基-4-甲基-3-戊烯)-1,4-萘醌(Ⅷ-1)混合溶于有机溶剂或水中,在碱性条件下水解,生成光学纯度≥99%ee的紫草素(Ⅰ-1);
将(S)-5,8-二乙酰基-6-(1-乙酰氧基-4-甲基-3-戊烯)-1,4-萘醌(Ⅶ-2)和(S)-5,8-二乙酰基-2-(1-乙酰氧基-4-甲基-3-戊烯)-1,4-萘醌(Ⅷ-2)混合溶于有机溶剂中,在碱性条件下水解,生成光学纯度≥99%ee的阿卡宁(Ⅰ-2);
以上所涉及的化合物结构式如下所示:
2.根据权利要求1所述的光学纯度的紫草素和阿卡宁的制备方法,其特征在于:所述第一步中,反应使用有机溶剂,该有机溶剂是乙醚、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯中的一种或者几种混合;反应温度为0℃~110℃。
3.根据权利要求1所述的光学纯度的紫草素和阿卡宁的制备方法,其特征在于:所述第二步中,有机溶剂是乙醇、甲醇、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺这些与水互溶的溶剂中的一种或者几种;该步骤反应温度为0℃~100℃。
4.根据权利要求1所述的光学纯度的紫草素和阿卡宁的制备方法,其特征在于:所述第三步中,所使用的有机溶剂是N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯中的一种或者几种混合,所使用的催化剂为二环己基碳二亚胺、三乙胺、吡啶中的一种或者几种;该步骤反应温度为0℃~100℃;所用的(S)-(-)-α-甲基苄胺为对映体过量在98%以上的(S)-α-甲基苄胺,缩合后生成的非对映异构体能通过普通柱层析或者重结晶的方法容易分离。
5.根据权利要求1所述的光学纯度的紫草素和阿卡宁的制备方法,其特征在于:所述第四步中,所使用的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酰三胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮中的一种或者几种混合;所使用的催化剂为咪唑、吡啶、4-二甲氨基吡啶中的一种;该步骤反应温度在0℃~100℃。
6.根据权利要求1所述的光学纯度的紫草素和阿卡宁的制备方法,其特征在于:所述第五步中,所使用的有机溶剂为2~20个碳原子的醚、烷烃、氯代烷烃、酮、腈、酰胺中的一种,或者它们各种比例的混合物;所用的醇为甲醇、乙醇、丙醇或者异丙醇;所用的碱为吡啶、4-二甲氨基吡啶、苯胺、N,N-二甲基苯胺中的一种;反应过程中的PH值在1~4。
7.根据权利要求1所述的光学纯度的紫草素和阿卡宁的制备方法,其特征在于:所述第六步中,所用的还原剂为二异丙基氢化铝;所用的有机溶剂为乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷或者甲苯;该步骤反应所用的温度为-78℃~0℃。
8.根据权利要求1所述的光学纯度的紫草素和阿卡宁的制备方法,其特征在于:所述第七步中,所用的有机溶剂为乙醚、甲苯、二氯甲烷或者三氯甲烷;该步骤反应所用的温度为-78℃~25℃。
9.根据权利要求1所述的光学纯度的紫草素和阿卡宁的制备方法,其特征在于:所述的第八步中,所用的有机溶剂为四氢呋喃、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或几种;所用的催化剂为四丁基氟化铵、三氟化硼乙醚、氟化氢吡啶、过氧化叔丁醇中的一种或者几种混合;
所述第九步、第十一步中,所用的有机溶剂为乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或者几种混合;所用的氧化剂为硝酸铈铵、氧化高银、戴斯-马丁试剂中的一种;步骤反应所用的温度为0℃~50℃。
10.根据权利要求1所述的光学纯度的紫草素和阿卡宁的制备方法,其特征在于:所述第十步中,所用的有机溶剂乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、三乙胺、乙酸酐中的一种或者几种混合;所用的催化剂为4‐二甲氨基吡啶、吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺中的一种;该步骤反应所用的温度为0℃~55℃;
所述第十二步中,所用的有机溶剂为乙醇、甲醇、乙腈异丙醇中的一种或者几种混合;
所用的碱为氢氧根、碳酸根和金属离子构成的无机碱或者三乙胺、吡啶中的一种;该步骤反应所用的温度为0℃~100℃。
说明书 :
光学纯度的紫草素和阿卡宁的制备方法
技术领域
背景技术
1998,37(6),839-841)从中间体1,8:4,5-双(亚甲基二氧基)萘出发,经溴代后,与Weinreb氨基化合物反应直接引入六元碳侧链得羰基衍生物,最后经不对称还原、去保护基得到紫草素和阿卡宁。该路线虽然步骤少,光学纯度较高(98%ee),收率尚可(10.3%)。但反应使用的Weinreb氨基化合物N-甲氧基-N-甲基-4-甲基-3-已烯酰胺不易得,不对称还原试剂二异蒎烯基硼烷氯化物DIP-Cl价格昂贵,而且电氧化脱保护基难以放大,不适合大规模制备。我们之前发明了一条不对称全合成方法制备高光学纯度紫草素的方法(中国专利:申请号201110087137.1),反应路线较短,反应总收率及光学纯度均较高,具有较好的应用前景。
发明内容
附图说明
具体实施方式
压浓缩,得到0.92mol3-羟基-3-(1,4,5,8-四甲氧基-2-萘)丙酸乙酯,收率92%。H-NMR(
300MHz,CDCl3):δ1.27(t,J=8.1,3H,-CH2CO2CH2CH3),2.7-2.9(m,2H,-CH2CO2CH2CH3),3.78(s,3H,ArOCH3),3.90(s,3H,ArOCH3),3.94(s,3H,ArOCH3),3.96(s,3H,ArOCH3),4.20(dd,J1=6.
9,J2=13.8,2H,-CH2CO2CH2CH3),5.61(m,1H,-CHOHCH2-),6.82(s,2H,ArH),7.08(s,1H,ArH)。
的纯化,直接用于下一步反应。H-NMR(300MHz,CDCl3):δ2.90(m,2H,-CH2CO2H),3.76(s,3H,ArOCH3),3.90(s,9H,3×ArOCH3),5.65(m,1H,-CHOHCH2-),6.81(s,2H,ArH),7.04(s,1H,ArH)。
(4-1),收率40%。[α] D=1.975;H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.45(d,J=6.9,3H,-NHCHCH3-Ar),2.55-2.75(m,2H,-CH2CO-),3.76(s,3H,ArOCH3),3.88(s,6H,2×ArOCH3),3.92(s,3H,ArOCH3),5.07(t,J=6.9,1H,-NHCHCH3-Ar),5.53(s,1H,-CHOHCONH-),6.12(s,1H,-CHOHCONH-),6.81(s,2H,ArH),7.11(m,3H,ArH),7.18(s,3H,ArH)。得到0.55mol(S,S)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-(1,4,5,8-四甲氧基-2-萘)-N-(1-苯乙基)-丙酰胺(4-2),收率47%。
20 1
[α] D=-39.8;H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.33(d,J=6.9,3H,-NHCHCH3-Ar),2.54-2.70(m,2H,-CH2CO-),3.67(s,3H,ArOCH3),3.84(s,3H,ArOCH3),3.88(s,6H,2×ArOCH3),5.04(t,J=6.9,1H,-NHCHCH3-Ar),5.47(s,1H,-CHOHCONH-),6.06(s,1H,-CHOHCONH-),6.76(s,2H,ArH),7.06(m,3H,ArH),7.23(s,5H,ArH)。
1
基)-3-(1,4,5,8-四甲氧基-2-萘)-N-(1-苯乙基)-丙酰胺(5-1),收率95%。H-NMR(30
0MHz,CDCl3):δ-0.10(s,3H,CH3Si-),0.06(s,3H,CH3Si-),0.89(s,9H,t-Bu-Si-),1.45(d,J=6.9,3H,-NHCHCH3-Ar),2.55-2.75(m,2H,-CH2CO-),3.76(s,3H,ArOCH3),3.88(s,6H,2×ArOCH3),3.92(s,3H,ArOCH3),5.07(t,J=6.9,1H,-NHCHCH3-Ar),5.53(s,1H,-CHOHCONH-),6.
12(s,1H,-CHOHCONH-),6.81(s,2H,ArH),7.11(m,3H,ArH),7.18(s,3H,ArH)。
1
基-2-萘)丙酸酯(6-1),收率86%。H-NMR(300MHz,CDCl3):δ-0.11(s,3H,CH3Si-),0.07(s,3H,CH3Si-),0.88(s,9H,t-Bu-Si-),2.71(m,2H,-CH2CO2CH3),3.72(s,3H,-CH2CO2CH3),3.8
1(s,3H,ArOCH3),3.90(s,3H,ArOCH3),3.94(s,6H,2×ArOCH3),5.73(m,1H,-CHOHCH2-),6.82(s,2H,ArH),7.10(s,1H,ArH)。
二甲基硅氧基)-3-(1,4,5,8-四甲氧基-2-萘)丙醛(7-1),收率95%。H-NMR(300MHz,CDCl3):δ-0.09(s,3H,CH3Si-),0.11(s,3H,CH3Si-),0.90(s,9H,t-Bu-Si-),2.70-2.89(m,2H,-CH2CO2CH3),3.79(s,3H,ArOCH3),3.90(s,3H,ArOCH3),3.94(s,6H,2×ArOCH3),5.77(m,1H,-CHOHCH2-),6.83(s,2H,ArH),7.10(s,1H,ArH),9.84(m,1H,-CH2CHO)。
氧基)-4-甲基-3-戊烯基]-(1,4,5,8)-四甲氧基萘(8-1),收率75%。H-NMR(300MHz,CDCl3):δ-0.12(s,3H,CH3Si-),0.05(s,3H,CH3Si-),0.88(s,9H,t-Bu-Si-),1.58(s,3H,-CH3),1.70(s,3H,-CH3),2.28-2.48(m,2H,-CH2CH=C-),3.77(s,3H,ArOCH3),3.91(s,3H,ArOCH3),
3.94(s,6H,2×ArOCH3),5.22-5.31(m,2H,-CHOHCH2-and-CH2CH=C),6.80(s,2H,ArH),7.12(s,1H,ArH)。
1
率95%。H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.65(s,3H,-CH3),1.72(s,3H,-CH3),2.55(m,2H,-CH2CH=),3.76(s,3H,ArOCH3),3.93(s,3H,ArOCH3),3.95(s,6H,2×ArOCH3),5.22-5.31(m,2H,-CHOHCH2-,-CH2CH=),6.82(s,2H,ArH),7.02(s,1H,ArH)。
甲氧基-2-(1’-羟基-4’-甲基-3’-戊烯)-1,4-萘醌(10-1-1),收率53%。H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.62(s,3H,-CH3),1.72(s,3H,-CH3),2.31-2.45(m,2H,-CH2CH=),3.98(s,6H,
2×ArOCH3),4.75(t,J=7.2Hz,1H,-CH2CH=),5.17(m,J=7.8Hz,1H,-CHOHCH2-),6.79(s,1H,ArH),7.32(s,2H,ArH)。得到0.043mol(R)-5,8-二甲氧基-6-(1’-羟基-4’-甲基-3’-戊
1
烯)-1,4-萘醌(10-1-2),收率43%。H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.65(s,3H,-CH3),1.76(s,3H,-CH3),2.19-2.35(m,2H,-CH2CH=),3.89(s,3H,ArOCH3),3.97(s,3H,ArOCH3),5.10(t,J=5.
7Hz,1H,-CH2CH=),5.24(m,1H,-CHOHCH2-),6.79(s,2H,ArH),7.55(s,1H,ArH)。
.32(s,2H,ArH);制得化合物10-2-2,收率43%。H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.65(s,3H,-CH3),1.76(s,3H,-CH3),2.19-2.35(m,2H,-CH2CH=),3.89(s,3H,ArOCH3),3.97(s,3H,ArOCH3),5.
10(t,J=5.7Hz,1H,-CH2CH=),5.24(m,1H,-CHOHCH2-),6.79(s,2H,ArH),7.55(s,1H,ArH)。
乙酰氧基萘(11-1-1),收率84%。H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.58(s,3H,-CH3),1.68(s,3H,-CH3),2.05(s,3H,-OAc),2.34(s,3H,-ArOAc),2.36(s,3H,-ArOAc),2.58-2.43(m,2H,-CH2-),3.81(s,3H,-OCH3),3.83(s,3H,-OCH3),5.05(dd,J=7.5Hz,1.5Hz,1H,-CH=),6.03(m,1H,ArCHOAc),6.76(s,2H,ArH),7.11-7.04(m,1H,ArH)。
0.09mol(R)-5,8-二乙酰基-2-(1’-乙酰氧基-4’-甲基-3’-戊烯)-1,4-萘醌(12-1-1),
1
收 率 90%。H-NMR(CDCl3):δ1.49(s,3H,-CH3),1.64(s,3H,-CH3),2.03(s,3H,-OAc),2.5
4-2.37(m,8H,CH2,2×-OAc),5.00(t,1H,j=7.2Hz,CH=),6.02(m,1H,-CHO),6.74(s,2H,ArH),7.39(s,1H,ArH)。
二羟基-(1-羟基-4-甲基-3-戊烯基)-1,4-萘醌(紫草素,Ⅰ-1),收率95%。H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.65(s,3H,-CH3),1.75(s,3H,-CH3),2.62-2.66(m,1H,-CHb),2.31-2.38(m,1H,-CHa),4.91(d,J=7.2Hz,1H,-CHOH),5.20(t,J=8.1Hz,1H,-CH=),7.16(s,1H,ArH),7.19(s,2H,ArH),12.58(s,1H,ArOH),12.59(s,1H,ArOH)。