氨磷汀的制备方法

摘要

本发明公开了一种氨磷汀的制备方法。该制备方法以N-（2-羟乙基）1,3丙二胺为基本原料，滴加浓盐酸进行反应，反应结束后浓缩、析晶、干燥得到其铵盐；然后将所得铵盐与氯化剂、催化剂进行反应，反应结束后经过处理得到氯化物即2-（3氨丙基氨基）乙基氯二盐酸盐；将硫代磷酸钠和纯化水加入反应容器中，并加入碘化钾进行搅拌，搅拌成悬浊液待用；将氯化物溶解到纯化水中得到氯化物溶液，装入恒压滴定漏斗中，滴加到盛有待用悬浊液的反应容器中进行反应，反应结束后进行处理，最后得到产品氨磷汀。通过本发明技术方案合成氨磷汀，其收率较高、反应时间较短，并且成本低、易于控制，适于工业化规模生产。

权利要求

1.一种氨磷汀的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

a、铵盐的制备：首先将基本原料N-（2-羟乙基）-1,3-丙二胺投入反应容器中，在不断搅拌的条件下滴加质量百分浓度为30～39%的浓盐酸，N-（2-羟乙基）-1,3-丙二胺与质量百分浓度为30～39%的浓盐酸二者之间加入量的摩尔比为1:1.5～3，质量百分浓度为30～39%的浓盐酸滴加完后，在15～80℃的条件下反应30～60min，反应结束后将其反应溶液浓缩至干，浓缩后用乙醇进行析晶，析晶后进行干燥，干燥后得到N-（2-羟乙基）-1,3-丙二胺盐酸盐；

b、2-（3-氨丙基氨基）乙基氯二盐酸盐的制备：

将步骤a所得产物N-（2-羟乙基）-1,3-丙二胺盐酸盐加入反应容器中，然后加入三氯氧磷或二氯亚砜或五氯化磷或三氯化磷中选取之一的氯化剂，并滴加二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中选取之一的催化剂进行搅拌回流，氯化剂与N-（2-羟乙基）-1,3-丙二胺盐酸盐二者之间的重量比为3～8：1，催化剂与N-（2-羟乙基）-1,3-丙二胺盐酸盐二者之间的重量比为0.01～0.2：1，然后在100～110℃的条件下反应3～8h，反应结束后，待反应溶液澄清时，冷却到75～80℃，冷却后减压蒸馏3～4h，蒸出过量的氯化剂，蒸馏后将反应溶液冷却至20～40℃；接着在不断搅拌的条件下，缓慢滴加占N-（2-羟乙基）-1,3-丙二胺盐酸盐重量2～3倍的乙醇，乙醇加入后放入冰箱进行冷冻，冷冻后依次进行抽滤、乙醇洗涤，然后进行干燥，干燥后得到固体产物，然后用甲醇进行重结晶，重结晶后加热至所得固体完全溶解后，回流1.5～2小时，并加入活性炭进行脱色，再次进行回流30～60分钟，回流后进行过滤，将所得滤液进行蒸发，蒸发出1/3～2/3的甲醇，然后冷却析晶，得到白色晶体即为2-（3氨丙基氨基）乙基氯二盐酸盐；

c、硫代磷酸钠的制备：按照常规方法制备得到硫代磷酸钠；

d、氨磷汀的制备：首先将步骤c得到的硫代磷酸钠和纯化水加入反应容器中，并加入碘化钾进行搅拌，搅拌成悬浊液待用；所述硫代磷酸钠的加入量为步骤b所得2-（3-氨丙基氨基）乙基氯二盐酸盐重量的0.8～1.3倍，所述纯化水的加入量为步骤b所得2-（3-氨丙基氨基）乙基氯二盐酸盐重量的0.7～2.5倍；所述碘化钾的加入量为步骤b所得2-（3-氨丙基氨基）乙基氯二盐酸盐重量的0.2～0.5倍；

将步骤b得到的2-（3-氨丙基氨基）乙基氯二盐酸盐溶解到占其重量0.8～2.5倍的纯化水中，溶解后将所得2-（3-氨丙基氨基）乙基氯二盐酸盐溶液装入恒压滴定漏斗中，在

15～25℃条件下，将恒压漏斗中的2-（3-氨丙基氨基）乙基氯二盐酸盐溶液滴加到上述盛有待用悬浊液的反应容器中，反应2～3h，反应结束后至反应溶液澄清，然后滴加占步骤b所得2-（3-氨丙基氨基）乙基氯二盐酸盐重量0.4～1.5倍的无水乙醇，在0～5℃的条件下搅拌析晶，析晶后进行过滤，将所得滤饼溶解到占滤饼重量0.8～5倍的纯化水中，并加入占滤饼重量2～8%的活性炭进行脱色，脱色时间为30～40min，脱色后进行过滤，将所得滤液倒入另一反应容器中，在0℃、不断搅拌的条件下，滴加与所得滤液重量相同的无水乙醇进行析晶，析晶时间为6～8h，最后过滤得到产品氨磷汀。

2.根据权利要求1所述的氨磷汀的制备方法，其特征在于：步骤a中所述浓缩后用乙醇进行析晶，其中的乙醇加入量为浓缩后所得产物重量的5～10倍。

3.根据权利要求1所述的氨磷汀的制备方法，其特征在于：步骤a中所述干燥是在烘箱内进行干燥，干燥温度为40～60℃，干燥时间为4～8h。

4.根据权利要求1所述的氨磷汀的制备方法，其特征在于：步骤b中所述乙醇加入后放入冰箱进行冷冻，其冷冻温度为0～-6℃，冷冻时间为2～3h。

5.根据权利要求1所述的氨磷汀的制备方法，其特征在于：步骤b中所述干燥是采用烘箱进行干燥，干燥温度为50～60℃，干燥时间为5～8h；所述用甲醇进行重结晶，其甲醇的加入量为干燥后得到固体产物重量的2～5倍。

6.根据权利要求1所述的氨磷汀的制备方法，其特征在于：步骤b中所述加入活性炭进行脱色，活性炭的加入量为干燥后得到固体产物重量的2～5%。

7.根据权利要求1所述的氨磷汀的制备方法，其特征在于，步骤c中所述硫代磷酸钠的常规制备方法为：将氢氧化钠溶解到纯水中，纯水的加入量是氢氧化钠重量的3倍，充分溶解后的氢氧化钠溶液倒入反应容器中，在不断搅拌的条件下，滴加占氢氧化钠重量0.7～

1倍的三氯硫磷，2h内滴加完三氯硫磷，然后在72～80℃的条件下，反应2～3h，反应结束后将其所得反应产物进行冷冻，冷冻温度为-1～-5℃，冷冻时间为10～15小时，冷冻后进行过滤，将过滤后所得母液溶解到占母液重量0.7～1倍的纯化水中，在60～50℃条件下进行完全溶解，溶解后加入活性炭进行脱色，将脱色后所得母液进行冷冻，冷冻温度为-1～-5℃，冷冻时间为10～15小时，冷冻后得到硫代磷酸钠。

8.根据权利要求7所述的氨磷汀的制备方法，其特征在于：所述溶解后加入活性炭进行脱色，其活性炭的加入量占氢氧化钠重量的3～6%。

说明书

氨磷汀的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种药物的制备方法，特别是涉及一种氨磷汀的制备方法。

背景技术

[0002] 氨磷汀属于一种注射剂，可作为肿瘤放疗或细胞毒性化疗的辅助治疗剂。该药物为正常细胞保护剂，主要用于各种癌症的辅助治疗。在对肺癌、卵巢癌、乳腺癌、鼻咽癌、骨肿瘤、消化道肿瘤、血液系统肿瘤等多种癌症患者进行化疗前应用该药物，可明显减轻化疗药物所产生的肾脏、骨髓、心脏、耳及神经系统的毒性，并且不降低化疗药物的疗效。放疗前应用该药物可显著减少口腔干燥和粘膜炎的发生。

[0003] 截止目前，据相关文献报道，合成氨磷汀的方法主要有以下两种：

[0004] 第一种：以2-氨基乙醇为原料，经两步反应氯化得到2-氯乙胺盐酸盐，然后在碳酸钠的作用下得到恶唑烷酮4，在氢化钠和DMF溶剂中与3-溴丙基异吲哚林反应得到5,5，经在氢溴酸下两步溴化得到7,7，7,7再与硫代磷酸钠反应得到S-2-（3-氨丙基氨基）乙基硫代磷酸即氨磷汀。该合成路线反应步骤繁多，并且收率较低，所需要的试剂氢化钠碱性强，对反应设备的腐蚀性较大，具有一定程度的危险性。并且成本高，不适于工业化规模生产。

[0005] 第二种：以1，3-丙二胺为原料，与环氧乙烷在0～5℃下反应得到9,9；9，9经氢溴酸溴化得到10,10，在DMSO中与硫代磷酸钠反应得到S-2-（3-氨丙基氨基）乙基硫代磷酸即氨磷汀，以环氧乙烷计总收率仅为29.4%。该方法以1，3-丙二胺为原料，经缩合、溴化、成盐制的中间体（2-（3-氨丙基氨基）乙基溴氢溴酸盐，收率为5.5%～70%，且溴化温度高为150℃，要求溴化剂使用过量达数十倍，反应时间长达48小时，不易控制；并且所产出溴化产物氧化严重，颜色深，收率低，对设备要求高。

发明内容

[0006] 本发明的目的是针对现有氨磷汀合成工艺存在的收率低、反应时间长、不易控制等不足之处，提供一种改进后的氨磷汀制备方法。通过本发明技术方案合成氨磷汀，其收率较高、反应时间较短，并且成本低、易于控制。

[0007] 为了解决上述问题，本发明采用的技术方案为：

[0008] 本发明提供一种氨磷汀的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

[0009] a、铵盐的制备：首先将基本原料N-（2-羟乙基）-1,3-丙二胺投入反应容器中，在不断搅拌的条件下滴加浓盐酸，N-（2-羟乙基）-1,3-丙二胺与浓盐酸二者之间加入量的摩尔比为1:1.5～3，浓盐酸滴加完后，在15～80℃的条件下反应30～60min，反应结束后将其反应溶液浓缩至干，浓缩后用乙醇进行析晶，析晶后进行干燥，干燥后得到N-（2-羟乙基）-1,3-丙二胺盐酸盐；

[0010] b、2-（3-氨丙基氨基）乙基氯二盐酸盐的制备：

[0011] 将步骤a所得产物N-（2-羟乙基）-1,3-丙二胺盐酸盐加入反应容器中，然后加入氯化剂，并滴加催化剂进行搅拌回流，氯化剂与N-（2-羟乙基）-1,3-丙二胺盐酸盐二者之间的重量比为3～8：1，催化剂与N-（2-羟乙基）-1,3-丙二胺盐酸盐二者之间的重量比为0.01～0.2：1，然后在100～110℃的条件下反应3～8h，反应结束后，待反应溶液澄清时，冷却到75～80℃，冷却后减压蒸馏3～4h，蒸出过量的氯化剂，蒸馏后将反应溶液冷却至20～40℃；接着在不断搅拌的条件下，缓慢滴加占N-（2-羟乙基）-1,3-丙二胺盐酸盐重量2～3倍的乙醇，乙醇加入后放入冰箱进行冷冻，冷冻后依次进行抽滤、乙醇洗涤，然后进行干燥，干燥后得到固体产物，然后用甲醇进行重结晶，重结晶后加热至所得固体完全溶解后，回流1.5～2小时，并加入活性炭进行脱色，再次进行回流30～60分钟，回流后进行过滤，将所得滤液进行蒸发，蒸发出1/3～2/3的甲醇，然后冷却析晶，得到白色晶体即为2-（3氨丙基氨基）乙基氯二盐酸盐；

[0012] c、硫代磷酸钠的制备：按照常规方法制备得到硫代磷酸钠；

[0013] d、氨磷汀的制备：首先将步骤c得到的硫代磷酸钠和纯化水加入反应容器中，并加入碘化钾进行搅拌，搅拌成悬浊液待用；所述硫代磷酸钠的加入量为步骤b所得2-（3-氨丙基氨基）乙基氯二盐酸盐重量的0.8～1.3倍，所述纯化水的加入量为步骤b所得2-（3-氨丙基氨基）乙基氯二盐酸盐重量的0.7～2.5倍；所述碘化钾的加入量为步骤b所得2-（3-氨丙基氨基）乙基氯二盐酸盐重量的0.2～0.5倍；

[0014] 将步骤b得到的2-（3-氨丙基氨基）乙基氯二盐酸盐溶解到占其重量0.8～2.5倍的纯化水中，溶解后将所得2-（3-氨丙基氨基）乙基氯二盐酸盐溶液装入恒压滴定漏斗中，在15～25℃条件下，将恒压漏斗中的2-（3-氨丙基氨基）乙基氯二盐酸盐溶液滴加到上述盛有待用悬浊液的反应容器中，反应2～3h，反应结束后至反应溶液澄清，然后滴加占步骤b所得2-（3-氨丙基氨基）乙基氯二盐酸盐重量0.4～1.5倍的无水乙醇，在0～5℃的条件下搅拌析晶，析晶后进行过滤，将所得滤饼溶解到占滤饼重量0.8～5倍的纯化水中，并加入占滤饼重量2～8%的活性炭进行脱色，脱色时间为30～40min，脱色后进行过滤，将所得滤液倒入另一反应容器中，在0℃、不断搅拌的条件下，滴加与所得滤液重量相同的无水乙醇进行析晶，析晶时间为6～8h，最后过滤得到产品氨磷汀。

[0015] 根据上述的氨磷汀的制备方法，步骤a中所述浓盐酸的质量百分浓度为30～39%。

[0016] 根据上述的氨磷汀的制备方法，步骤a中所述浓缩后用乙醇进行析晶，其中的乙醇加入量为浓缩后所得产物重量的5～10倍。

[0017] 根据上述的氨磷汀的制备方法，步骤a中所述干燥是在烘箱内进行干燥，干燥温度为40～60℃，干燥时间为4～8h。

[0018] 根据上述的氨磷汀的制备方法，步骤b中所述氯化剂为三氯氧磷、二氯亚砜、五氯化磷或三氯化磷；所述催化剂为二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。

[0019] 根据上述的氨磷汀的制备方法，步骤b中所述乙醇加入后放入冰箱进行冷冻，其冷冻温度为0～-6℃，冷冻时间为2～3h。

[0020] 根据上述的氨磷汀的制备方法，步骤b中所述干燥是采用烘箱进行干燥，干燥温度为50～60℃，干燥时间为5～8h；所述用甲醇进行重结晶，其甲醇的加入量为干燥后得到固体产物重量的2～5倍。

[0021] 根据上述的氨磷汀的制备方法，步骤b中所述加入活性炭进行脱色，活性炭的加入量为干燥后得到固体产物重量的2～5%。

[0022] 根据上述的氨磷汀的制备方法，步骤c中所述硫代磷酸钠的常规制备方法为：将氢氧化钠溶解到纯水中，纯水的加入量是氢氧化钠重量的3倍，充分溶解后的氢氧化钠溶液倒入反应容器中，在不断搅拌的条件下，滴加占氢氧化钠重量0.7～1倍的三氯硫磷，2h内滴加完三氯硫磷，然后在72～80℃的条件下，反应2～3h，反应结束后将其所得反应产物进行冷冻，冷冻温度为-1～-5℃，冷冻时间为10～15小时，冷冻后进行过滤，将过滤后所得母液溶解到占母液重量0.7～1倍的纯化水中，在60～50℃条件下进行完全溶解，溶解后加入活性炭进行脱色，将脱色后所得母液进行冷冻，冷冻温度为-1～-5℃，冷冻时间为10～15小时，冷冻后得到硫代磷酸钠。

[0023] 根据上述的氨磷汀的制备方法，所述溶解后加入活性炭进行脱色，其活性炭的加入量占氢氧化钠重量的3～6%。

[0024] 本发明的积极有益效果：

[0025] 1、据现有文献报道，以1，3-丙二胺为原料，经缩合，溴化，成盐制备的中间体（2-（3-氨丙基氨基）乙基溴氢溴酸盐，收率仅为5.5%～70%，且溴化温度较高（其溴化温度为150℃），反应时间长（时间为48小时），并且反应过程不易控制；并且所产出溴化产物氧化严重，颜色深，收率低，对设备要求高。

[0026] 而本发明技术方案是以N-（2-羟乙基）-1,3-丙二胺为原料，经成盐，氯化，制备的中间体（2-（3-氨丙基氨基）乙基氯盐酸盐，收率高达80～90%，氯化温度较低（氯化温度为107℃），反应时间较短（反应时间为7～8小时），并且易于控制，可节约成本20～40%，产物结构经核磁共振氢谱鉴定，该合成工艺原料易得，操作较为简便。

[0027] 2、通过本发明技术方案合成氨磷汀，其收率较高、反应时间较短，并且成本低、易于控制，适于工业化规模生产。

[0028] 四、附图说明：

[0029] 图1 实施例1中2-（3氨丙基氨基）乙基氯二盐酸盐的核磁共振谱图；

[0030] 图2 实施例1中产品氨磷汀的液相色谱谱图。

[0031] 五、具体实施方式：

[0032] 以下结合实施例进一步阐释本发明，但并不限制本发明的内容。

[0033] 实施例1：

[0034] 本发明氨磷汀的制备方法，该制备方法的详细步骤如下：

[0035] a、铵盐的制备：首先将基本原料N-（2-羟乙基）-1,3-丙二胺投入反应容器中，在不断搅拌的条件下滴加浓盐酸（浓盐酸的质量百分浓度为36%），N-（2-羟乙基）-1,3-丙二胺与浓盐酸二者之间加入量的摩尔比为1:2，浓盐酸滴加完后，在40℃的条件下反应60min，反应结束后将其反应溶液浓缩至干，浓缩后用乙醇进行析晶（其中的乙醇加入量为浓缩后所得产物重量的8倍），析晶后进行干燥（在烘箱内进行干燥，干燥温度为50℃，干燥时间为6h），干燥后得到N-（2-羟乙基）-1,3-丙二胺盐酸盐；

[0036] b、2-（3-氨丙基氨基）乙基氯二盐酸盐的制备：

[0037] 将步骤a所得产物N-（2-羟乙基）-1,3-丙二胺盐酸盐加入反应容器中，然后加入三氯氧磷，并滴加二甲基甲酰胺进行搅拌回流，三氯氧磷与N-（2-羟乙基）-1,3-丙二胺盐酸盐二者之间的重量比为4：1，二甲基甲酰胺与N-（2-羟乙基）-1,3-丙二胺盐酸盐二者之间的重量比为0.02：1，然后在100～110℃的条件下反应7～8h，反应结束后，待反应溶液澄清时，冷却到75～80℃，冷却后减压蒸馏3～4h，蒸出过量的三氯氧磷，蒸馏后将反应溶液冷却至20～40℃；接着在不断搅拌的条件下，缓慢滴加占N-（2-羟乙基）-1,3-丙二胺盐酸盐重量2～3倍的乙醇，乙醇加入后放入冰箱进行冷冻（冷冻温度为0～-6℃，冷冻时间为2～3h），冷冻后依次进行抽滤、乙醇洗涤三次，然后进行干燥（采用烘箱进行干燥，干燥温度为50℃，干燥时间为7h），干燥后得到固体产物，然后用甲醇进行重结晶（其甲醇的加入量为干燥后得到固体产物重量的3倍），重结晶后加热至所得固体完全溶解后，回流1.5小时，并加入活性炭进行脱色（活性炭的加入量为干燥后得到固体产物重量的3%），再次进行回流40分钟，回流后进行过滤，将所得滤液进行蒸发，蒸发出1/3的甲醇，然后冷却析晶，得到白色晶体即为2-（3-氨丙基氨基）乙基氯二盐酸盐（该中间体的核磁共振谱图详见附图1）；

[0038] c、硫代磷酸钠的制备：按照常规方法制备得到硫代磷酸钠；

[0039] d、氨磷汀的制备：首先将步骤c得到的硫代磷酸钠和纯化水加入反应容器中，并加入碘化钾进行搅拌，搅拌成悬浊液待用；所述硫代磷酸钠的加入量为步骤b所得2-（3-氨丙基氨基）乙基氯二盐酸盐重量的1.1倍，所述纯化水的加入量为步骤b所得2-（3-氨丙基氨基）乙基氯二盐酸盐重量的2.0倍；所述碘化钾的加入量为步骤b所得2-（3-氨丙基氨基）乙基氯二盐酸盐重量的0.4倍；

[0040] 将步骤b得到的2-（3-氨丙基氨基）乙基氯二盐酸盐溶解到占其重量2.0倍的纯化水中，溶解后将所得2-（3-氨丙基氨基）乙基氯二盐酸盐溶液装入恒压滴定漏斗中，在20℃条件下，将恒压漏斗中的2-（3-氨丙基氨基）乙基氯二盐酸盐溶液滴加到上述盛有待用悬浊液的反应容器中，反应2h，反应结束后至反应溶液澄清，然后滴加占步骤b所得2-（3-氨丙基氨基）乙基氯二盐酸盐重量1.0倍的无水乙醇，在0℃的条件下搅拌析晶，析晶后进行过滤，将所得滤饼溶解到占滤饼重量3.5倍的纯化水中，并加入占滤饼重量3%的活性炭进行脱色，脱色时间为30～40min，脱色后进行过滤，将所得滤液倒入另一反应容器中，在0℃、不断搅拌的条件下，滴加与所得滤液重量相同的无水乙醇进行析晶，析晶时间为
7h，最后过滤得到产品氨磷汀（所得产品的液相色谱谱图详见附图2）。

[0041] 实施例2：

[0042] 本发明氨磷汀的制备方法，该制备方法的详细步骤如下：

[0043] a、铵盐的制备：首先将基本原料N-（2-羟乙基）-1,3-丙二胺投入反应容器中，在不断搅拌的条件下滴加浓盐酸（浓盐酸的质量百分浓度为38%），N-（2-羟乙基）-1,3-丙二胺与浓盐酸二者之间加入量的摩尔比为1:1.8，浓盐酸滴加完后，在60℃的条件下反应50min，反应结束后将其反应溶液浓缩至干，浓缩后用乙醇进行析晶（其中的乙醇加入量为浓缩后所得产物重量的6倍），析晶后进行干燥（在烘箱内进行干燥，干燥温度为40℃，干燥时间为8h），干燥后得到N-（2-羟乙基）-1,3-丙二胺盐酸盐；

[0044] b、2-（3氨丙基氨基）乙基氯二盐酸盐的制备：

[0045] 将步骤a所得产物N-（2-羟乙基）-1,3-丙二胺盐酸盐加入反应容器中，然后加入三氯化磷，并滴加二甲基甲酰胺进行搅拌回流，三氯化磷与N-（2-羟乙基）-1,3-丙二胺盐酸盐二者之间的重量比为5：1，二甲基甲酰胺与N-（2-羟乙基）-1,3-丙二胺盐酸盐二者之间的重量比为0.03：1，然后在100～110℃的条件下反应7～8h，反应结束后，待反应溶液澄清时，冷却到75～80℃，冷却后减压蒸馏3～4h，蒸出过量的三氯化磷，蒸馏后将反应溶液冷却至20～40℃；接着在不断搅拌的条件下，缓慢滴加占N-（2-羟乙基）-1,3-丙二胺盐酸盐重量2～3倍的乙醇，乙醇加入后放入冰箱进行冷冻（冷冻温度为-5～-6℃，冷冻时间为2～3h），冷冻后依次进行抽滤、乙醇洗涤三次，然后进行干燥（采用烘箱进行干燥，干燥温度为60℃，干燥时间为5h），干燥后得到固体产物，然后用甲醇进行重结晶（其甲醇的加入量为干燥后得到固体产物重量的2倍），重结晶后加热至所得固体完全溶解后，回流2.0小时，并加入活性炭进行脱色（活性炭的加入量为干燥后得到固体产物重量的2.5%），再次进行回流30分钟，回流后进行过滤，将所得滤液进行蒸发，蒸发出1/3的甲醇，然后冷却析晶，得到白色晶体即为2-（3-氨丙基氨基）乙基氯二盐酸盐；

[0046] c、硫代磷酸钠的制备：按照常规方法制备得到硫代磷酸钠；

[0047] d、氨磷汀的制备：首先将步骤c得到的硫代磷酸钠和纯化水加入反应容器中，并加入碘化钾进行搅拌，搅拌成悬浊液待用；所述硫代磷酸钠的加入量为步骤b所得2-（3-氨丙基氨基）乙基氯二盐酸盐重量的1.3倍，所述纯化水的加入量为步骤b所得2-（3-氨丙基氨基）乙基氯二盐酸盐重量的1.5倍；所述碘化钾的加入量为步骤b所得2-（3-氨丙基氨基）乙基氯二盐酸盐重量的0.5倍；

[0048] 将步骤b得到的2-（3-氨丙基氨基）乙基氯二盐酸盐溶解到占其重量1.5倍的纯化水中，溶解后将所得2-（3-氨丙基氨基）乙基氯二盐酸盐溶液装入恒压滴定漏斗中，15℃条件下，将恒压漏斗中的2-（3-氨丙基氨基）乙基氯二盐酸盐溶液滴加到上述盛有待用悬浊液的反应容器中，反应3h，反应结束后至反应溶液澄清，然后滴加占步骤b所得2-（3-氨丙基氨基）乙基氯二盐酸盐重量1.5倍的无水乙醇，在0℃的条件下搅拌析晶，析晶后进行过滤，将所得滤饼溶解到占滤饼重量4倍的纯化水中，并加入占滤饼重量4%的活性炭进行脱色，脱色时间为30～40min，脱色后进行过滤，将所得滤液倒入另一反应容器中，在0℃、不断搅拌的条件下，滴加与所得滤液重量相同的无水乙醇进行析晶，析晶时间为8h，最后过滤得到产品氨磷汀。

[0049] 实施例3：

[0050] 本发明氨磷汀的制备方法，该制备方法的详细步骤如下：

[0051] a、铵盐的制备：首先将基本原料N-（2-羟乙基）-1,3-丙二胺投入反应容器中，在不断搅拌的条件下滴加浓盐酸（浓盐酸的质量百分浓度为36%），N-（2-羟乙基）-1,3-丙二胺与浓盐酸二者之间加入量的摩尔比为1:2.5，浓盐酸滴加完后，在30℃的条件下反应60min，反应结束后将其反应溶液浓缩至干，浓缩后用乙醇进行析晶（其中的乙醇加入量为浓缩后所得产物重量的9倍），析晶后进行干燥（在烘箱内进行干燥，干燥温度为60℃，干燥时间为5h），干燥后得到N-（2-羟乙基）-1,3-丙二胺盐酸盐；

[0052] b、2-（3-氨丙基氨基）乙基氯二盐酸盐的制备：

[0053] 将步骤a所得产物N-（2-羟乙基）-1,3-丙二胺盐酸盐加入反应容器中，然后加入五氯化磷，并滴加二甲基乙酰胺进行搅拌回流，五氯化磷与N-（2-羟乙基）-1,3-丙二胺盐酸盐二者之间的重量比为3.5：1，二甲基乙酰胺与N-（2-羟乙基）-1,3-丙二胺盐酸盐二者之间的重量比为0.015：1，然后在100～110℃的条件下反应7～8h，反应结束后，待反应溶液澄清时，冷却到75～80℃，冷却后减压蒸馏3～4h，蒸出过量的五氯化磷，蒸馏后将反应溶液冷却至20～40℃；接着在不断搅拌的条件下，缓慢滴加占N-（2-羟乙基）-1,3-丙二胺盐酸盐重量2～3倍的乙醇，乙醇加入后放入冰箱进行冷冻（冷冻温度为-5～-6℃，冷冻时间为2～3h），冷冻后依次进行抽滤、乙醇洗涤三次，然后进行干燥（采用烘箱进行干燥，干燥温度为50℃，干燥时间为6h），干燥后得到固体产物，然后用甲醇进行重结晶（其甲醇的加入量为干燥后得到固体产物重量的4倍），重结晶后加热至所得固体完全溶解后，回流1.8小时，并加入活性炭进行脱色（活性炭的加入量为干燥后得到固体产物重量的5%），再次进行回流50分钟，回流后进行过滤，将所得滤液进行蒸发，蒸发出2/3的甲醇，然后冷却析晶，得到白色晶体即为2-（3-氨丙基氨基）乙基氯二盐酸盐；

[0054] c、硫代磷酸钠的制备：按照常规方法制备得到硫代磷酸钠；

[0055] d、氨磷汀的制备：首先将步骤c得到的硫代磷酸钠和纯化水加入反应容器中，并加入碘化钾进行搅拌，搅拌成悬浊液待用；所述硫代磷酸钠的加入量为步骤b所得2-（3-氨丙基氨基）乙基氯二盐酸盐重量的0.9倍，所述纯化水的加入量为步骤b所得2-（3-氨丙基氨基）乙基氯二盐酸盐重量的1.8倍；所述碘化钾的加入量为步骤b所得2-（3-氨丙基氨基）乙基氯二盐酸盐重量的0.3倍；

[0056] 将步骤b得到的2-（3-氨丙基氨基）乙基氯二盐酸盐溶解到占其重量2.5倍的纯化水中，溶解后将所得2-（3-氨丙基氨基）乙基氯二盐酸盐溶液装入恒压滴定漏斗中，25℃条件下，将恒压漏斗中的2-（3-氨丙基氨基）乙基氯二盐酸盐溶液滴加到上述盛有待用悬浊液的反应容器中，反应2h，反应结束后至反应溶液澄清，然后滴加占步骤b所得2-（3-氨丙基氨基）乙基氯二盐酸盐重量0.8倍的无水乙醇，在0℃的条件下搅拌析晶，析晶后进行过滤，将所得滤饼溶解到占滤饼重量5倍的纯化水中，并加入占滤饼重量3.0%的活性炭进行脱色，脱色时间为30～40min，脱色后进行过滤，将所得滤液倒入另一反应容器中，在0℃、不断搅拌的条件下，滴加与所得滤液重量相同的无水乙醇进行析晶，析晶时间为8h，最后过滤得到产品氨磷汀。

[0057] 实施例4：与实施例1基本相同，不同之处在于：

[0058] 步骤c中：所述硫代磷酸钠的常规制备方法为：将氢氧化钠溶解到纯水中，纯水的加入量是氢氧化钠重量的3倍，充分溶解后的氢氧化钠溶液倒入反应容器中，在不断搅拌的条件下，滴加占氢氧化钠重量0.7～1倍的三氯硫磷，2h内滴加完三氯硫磷，然后在72～80℃的条件下，反应2～3h，反应结束后将其所得反应产物进行冷冻，冷冻温度为-1～-5℃，冷冻时间为10～15小时，冷冻后进行过滤，将过滤后所得母液溶解到占母液重量0.7～1倍的纯化水中，在60～50℃条件下进行完全溶解，溶解后加入活性炭进行脱色（其活性炭的加入量占氢氧化钠重量的4%），将脱色后所得母液进行冷冻，冷冻温度为-1～-5℃，冷冻时间为10～15小时，冷冻后得到硫代磷酸钠。