一种制备大粒径达沙替尼的方法

摘要

本发明公开了一种制备大粒径达沙替尼的方法，其包括如下步骤：将达沙替尼加入有机溶剂中，得到浆料；加热至回流，得到澄清溶液；降温，使溶液温度下降5～15℃，得到悬浊液；再经5～15小时降温至室温；过滤，将得到的固体于40～60℃真空干燥。由本发明的制备方法可获得粒径范围为：D(0.1)＝3.0～10μm，D(0.5)＝15～60μm，D(0.9)＝100～150μm的大粒径达沙替尼；且实验证明，本发明获得的达沙替尼具有较好的流动性和可压性，溶解度适中，有利于制备质量合格的制剂，且有利于降低原料及制剂的生产成本，能满足工业化生产的要求。

权利要求

1.一种制备大粒径达沙替尼的方法，其特征在于，包括如下步骤：a)将达沙替尼加入有机溶剂中，得到浆料；

b)加热至回流，得到澄清溶液；

c)降温，使溶液温度下降5～15℃，得到悬浊液；

d)再经5～15小时降温至室温；

e)过滤，将得到的固体于40～60℃真空干燥；所获得的达沙替尼的粒径范围为：D(0.1)=3.0～10μm，D(0.5)=15～60μm，D(0.9)=100～150μm。

2.一种制备大粒径达沙替尼的方法，其特征在于，包括如下步骤：

1)将达沙替尼加入有机溶剂中，得到浆料；

2)加热至回流，得到澄清溶液；

3)降温，使溶液温度下降5～15℃，得到悬浊液；

4)加热，使悬浊液的温度上升0～5℃；

5)再次降温，使悬浊液的温度下降5～10℃；

6)保温搅拌1小时后再次加热，使溶液温度上升10℃；

7)再经3～5小时降温至室温；

8)过滤，将得到的固体于40～60℃真空干燥；所获得的达沙替尼的粒径范围为：D(0.1)=3.0～10μm，D(0.5)=15～60μm，D(0.9)=100～150μm。

3.根据权利要求1或2所述的制备大粒径达沙替尼的方法，其特征在于：1克达沙替尼需加入10～50毫升有机溶剂。

4.根据权利要求1或2所述的制备大粒径达沙替尼的方法，其特征在于：所述的达沙替尼为任意已知的晶型。

5.根据权利要求1或2所述的制备大粒径达沙替尼的方法，其特征在于：所述的有机溶剂为低沸点有机溶剂。

6.根据权利要求5所述的制备大粒径达沙替尼的方法，其特征在于：所述的有机溶剂为丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈中的任意一种。

说明书

一种制备大粒径达沙替尼的方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种制备大粒径达沙替尼的方法，属于有机化学技术领域。

背景技术

[0002] 达沙替尼，化学名为N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基]氨基]-1，3-噻唑-5-甲酰胺，分子式为C22H28ClN7O3S，分子量为488.01，其化学结构式如下所示：

[0003]

[0004] 达沙替尼是由美国百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb)开发的强效致癌激酶抑制剂，临床已将其用于治疗各期慢性髓细胞白血病、费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病和实体瘤患者的治疗。

[0005] 中国专利CN200580011916.6中公开了达沙替尼的五种晶态形式(一水合物，丁醇溶剂合物，乙醇溶剂合物，纯形式的N-6，纯形式的TIHI-7)并披露了相应晶态形式的制备方法。

[0006] 对于药物而言，不同的晶型具有不同的理化特性，包括熔点、化学稳定性、表观溶解度、溶解速率等。这些性质可以直接影响制剂的处理或生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。而且药物的固态物理性质对制剂的溶出速度及压片的难易也有重要影响。例如，药物的粒径大小可影响药物的流动性和可压性。另外，在过滤分离过程中，小颗粒的过滤和洗涤处理耗时长，损耗大，易导致制备成本的增高，不利于工业化生产要求。

发明内容

[0007] 针对现有技术所存在的上述问题，本发明的目的是提供一种制备大粒径达沙替尼的方法，以降低制备成本和满足制剂的性能要求。

[0008] 为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

[0009] 一种制备大粒径达沙替尼的方法，包括如下步骤：

[0010] a)将达沙替尼加入有机溶剂中，得到浆料；

[0011] b)加热至回流，得到澄清溶液；

[0012] c)降温，使溶液温度下降5～15℃，得到悬浊液；

[0013] d)再经5～15小时降温至室温；

[0014] e)过滤，将得到的固体于40～60℃真空干燥。

[0015] 或者，包括如下步骤：

[0016] 1)将达沙替尼加入有机溶剂中，得到浆料；

[0017] 2)加热至回流，得到澄清溶液；

[0018] 3)降温，使溶液温度下降5～15℃，得到悬浊液；

[0019] 4)加热，使悬浊液的温度上升0～5℃；

[0020] 5)再次降温，使悬浊液的温度下降5～10℃；

[0021] 6)保温搅拌1小时后再次加热，使溶液温度上升10℃；

[0022] 7)再经3～5小时降温至室温；

[0023] 8)过滤，将得到的固体于40～60℃真空干燥。

[0024] 进一步，1克达沙替尼需加入10～50毫升有机溶剂。

[0025] 所述的达沙替尼为任意已知的晶型。

[0026] 所述的有机溶剂推荐为低沸点溶剂，优选为丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈中的任意一种。

[0027] 与现有技术相比，由本发明的制备方法可获得粒径范围为：D(0.1)＝3.0～10μm，D(0.5)＝15～60μm，D(0.9)＝100～150μm的大粒径达沙替尼；且实验证明，本发明获得的达沙替尼具有较好的流动性和可压性，溶解度适中，有利于制备质量合格的制剂，且有利于降低原料及制剂的生产成本，能满足工业化生产的要求。

具体实施方式

[0028] 下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明。

[0029] 实施例中所述的粒径是用Malvem激光衍射法通过Mastersizer 2000激光粒度仪检测而得。

[0030] 实施例中所述的达沙替尼是参照中国专利CN200580011916.6中公开的制备方法制备而得的任意晶型。

[0031] 实施例1

[0032] 在500ml装有机械搅拌器、冷凝管和温度计的四口瓶中加入达沙替尼10g和无水乙醇300ml，得到浆液；加热回流至75℃，得到澄清溶液；然后，将溶液缓慢降温至60℃，得到悬浊液；再经10小时缓慢降温至室温，过滤，将得到的固体于50℃干燥，即得到干品8.9g，经检测得知其粒径为：D(0.1)＝3.4μm，D(0.5)＝20.1μm，D(0.9)＝130.2μm。

[0033] 实施例2

[0034] 在500ml装有机械搅拌器、冷凝管和温度计的四口瓶中加入达沙替尼10g和无水乙醇300ml，得到浆液；加热回流至75℃，得到澄清溶液；然后，将溶液缓慢降温至60℃，得到悬浊液；将悬浊液加热至60～65℃，然后冷却至55℃；保温在55℃搅拌1小时；再次加热至65℃；再经4小时缓慢降温至室温，过滤，将得到的固体于50℃干燥，即得到干品9.1g，经检测得知其粒径为：D(0.1)＝6.4μm，D(0.5)＝55.2μm，D(0.9)＝140.3μm。

[0035] 实施例3

[0036] 在1000ml装有机械搅拌器、冷凝管和温度计的四口瓶中加入达沙替尼20g和丙酮700ml，得到浆液；加热回流至56℃，得到澄清溶液；然后，将溶液缓慢降温至48℃，得到悬浊液，再经5小时缓慢降温至室温，过滤溶液，将得到的固体于50℃干燥，即得到干品18.5g，经检测得知其粒径为：D(0.1)＝4.2μm，D(0.5)＝50.1μm，D(0.9)＝137.1μm。

[0037] 实施例4

[0038] 在1000ml装有机械搅拌器、冷凝管和温度计的四口瓶中加入达沙替尼20g和丙酮700ml，得到浆液；加热回流至56℃，得到澄清溶液；然后，将溶液缓慢降温至48℃，得到悬浊液；将悬浊液加热至48～53℃，然后冷却至43℃；保温在43℃搅拌1小时；再次加热至
53℃；再经3小时缓慢降温至室温，过滤，将得到的固体于50℃干燥，即得到干品18.9g，经检测得知其粒径为：D(0.1)＝5.7μm，D(0.5)＝52.8μm，D(0.9)＝145.2μm。

[0039] 实施例5

[0040] 在500ml装有机械搅拌器、冷凝管和温度计的四口瓶中加入达沙替尼无水物10g和乙酸乙酯300ml，得到浆液；加热回流至78℃，得到澄清溶液；然后，将溶液缓慢降温至65℃，得到悬浊液；再经15小时缓慢降温至室温，过滤，将得到的固体于50℃干燥，即得到干品9.0g，经检测得知其粒径为：D(0.1)＝3.8μm，D(0.5)＝49.0μm，D(0.9)＝112.3μm。

[0041] 实施例6

[0042] 对比未处理的达沙替尼(A)及实施例1得到的达沙替尼(B)分别用于制备片剂时的性能差异：

[0043] 片剂处方如下：

[0044]

[0045] 将上述物料混合均匀，进行直接粉末压片。

[0046] 参照美国药典USP32休止角的测定方法，测定混合粉末的休止角。

[0047] 通过四用仪测定所制备的片剂硬度，崩解时间。

[0048] 按照FDA公布的溶出度检验方法，测定所制备的片剂在pH4.0+1.0％的曲拉通介质中的溶出度。详细对比结果见表1所示。

[0049] 表1对比结果

[0050]