形成用于人使用的口腔崩解片剂的方法

摘要

本发明涉及用于制备给药于人受试者的口腔崩解片剂的方法，该片剂含有用于治疗人受试者的疾病的药物，包括步骤：提供含有药物的流体制剂，提供具有在其中形成的至少一个空腔的固体元件，将固体元件冷却至低于该制剂冰点的温度，用流体制剂填充空腔，通过空腔壁传导从制剂中抽出热量，将当时空腔中存在的制剂固化，以形成含有药物的固体药丸，而没有将药丸的整个表面主动定形，从空腔中取出药丸，和在真空中干燥药丸，以获得片剂。本发明还涉及片剂本身和含有该片剂的包装。

权利要求

1.一种用于制备给药于人受试者的口腔崩解片剂的方法，该片剂含有用于治疗人受试者疾病的药物，包括步骤：-提供含有药物的流体制剂，

-提供固体元件，具有在其中形成的至少一个空腔，-将固体元件冷却至低于该制剂冰点的温度，

-用流体制剂填充空腔，

-通过空腔壁传导从制剂中抽出热量，将当时空腔中存在的制剂固化，以形成含有药物的固体药丸，而没有将药丸的整个表面主动定形，-从空腔中取出药丸，和

-在真空中干燥药丸，以获得片剂。

2.根据权利要求1的方法，其特征在于空腔的体积小于药丸的体积。

3.根据权利要求2的方法，其特征在于空腔的体积小于药丸体积的50％。

4.根据权利要求1的方法，其特征在于所述制剂含有胶凝剂和在室温下为固体的结晶载体材料。

5.根据权利要求4的方法，其特征在于所述制剂含有3或更高重量百分比的结晶材料和4重量百分比的胶凝剂。

6.根据权利要求4或5的方法，其特征在于所述胶凝剂含有非凝胶形成材料。

7.根据权利要求6的方法，其中非凝胶形成材料是胶原衍生的材料。

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8.根据权利要求7的方法，其特征在于所述胶原衍生的材料是具有2×10g/mol的重量平均分子量的明胶。

9.根据权利要求1的方法，其特征在于药丸的体积大于在填充空腔时所用的温度和压力下的流体制剂的自由液滴的最大体积。

10.根据权利要求9的方法，其特征在于选择用流体制剂填充空腔的速度，使得在将药丸从空腔中取出之前空腔中的药丸部分的表面实质上是空腔表面的负片。

11.根据权利要求1的方法，其特征在于采取措施以支持药丸从空腔壁的自动脱离。

12.根据权利要求11的方法，其中在固体元件中形成空腔，其特征在于通过将固体元件的温度充分地保持在流体制剂的冰点以下来支持自动脱离。

13.根据权利要求1的方法，其特征在于将药丸排列在具有底部和侧壁的导热容器中，并且在填充药丸的顶层上方提供热源，该热源具有定向于床顶层的表面，该表面具有至少

0.4的发射系数，此后使药丸接受真空，同时加热至少容器的底部和所述表面，以给颗粒提供热量来支持药丸的干燥。

14.一种用于给药于人受试者的口腔崩解片剂，该片剂含有用于治疗人受试者的疾病的药物，其中该片剂通过根据权利要求1-13任一项的方法获得，其特征在于该片剂具有曲面。

15.根据权利要求14的口腔崩解片剂，其特征在于所述片剂具有在1和1.2之间的相对曲率K。

16.根据权利要求14或15的片剂，其特征在于所述片剂含有胶凝剂，该胶凝剂含有至少2重量百分比的凝胶形成材料。

17.根据权利要求16的片剂，其中凝胶形成材料是胶原衍生的材料。

18.根据权利要求16的片剂，其特征在于所述胶凝剂含有非凝胶形成材料。

19.根据权利要求18的片剂，其中非凝胶形成材料是胶原衍生的材料。

20.一种含有用于给药于人受试者的口腔崩解片剂的包装，该片剂含有用于治疗人受试者的疾病的药物，其中将片剂单独包装在容器中，其特征在于使用根据权利要求1至13任一项的方法在空腔中形成片剂，该空腔不同于其中填充片剂的容器。

说明书

形成用于人使用的口腔崩解片剂的方法

[0001] 总的发明领域

[0002] 本发明涉及用于制备给药于人受试者的口腔崩解片剂的方法，该片剂含有治疗人受试者的疾病的药物。

[0003] 发明背景

[0004] 口腔崩解片剂(ODT)，也称为口中融化片、迅速融化片、口溶解片、快速融化片、口分散片或快速溶解片，是不需要饮水而在人口腔中快速崩解的固体剂型。它们因此克服了例如吞咽问题(尤其是对于老年和儿科患者)，并且可以改善患者顺应性。当将ODT放入口中时，唾液使其快速崩解(通常在60秒内，优选在30秒内，更优选在10秒内)，并且分散该剂型，使得唾液含有药物。患者吞咽唾液-药物混合物，使其到达胃中，或较大部分(如果不是全部)的药物在到达胃之前通过口腔、咽和/或食道吸收，由此防止药物的首过代谢，并因此增强药物的生物利用率。

[0005] 各种药物和/或其组合可以用作ODT中的活性成分，如例如止痛剂和抗炎剂、抗酸剂、驱虫剂、抗心律不齐剂、抗细菌剂、抗结剂、抗镇静剂、抗糖尿病剂、抗腹泻剂、抗痢疾剂、抗真菌剂、抗痛风剂、抗组胺剂、抗高血压剂、抗疟疾剂、抗偏头疼剂、抗蕈毒碱剂、抗肿瘤剂和免疫抑制剂、抗精神病剂、抗原生动物剂、抗风湿剂、抗甲状腺剂、抗病毒剂、抗焦虑药、镇静剂、催眠药和安定药、β-阻断剂、心脏收缩剂、皮质激素类、止咳剂、细胞毒素、减充血剂、利尿剂、酶、抗帕金森剂、胃肠道剂、组胺受体拮抗剂、脂质调节剂、局部麻醉剂、神经肌肉剂、硝酸盐和抗心绞痛剂、阿片样物质止痛剂、蛋白质、肽、重组药物、性激素、避孕药、杀精子剂、刺激剂等。

[0006] 用于制备ODT(在本说明书中，也称为“崩解片”)的方法是已知的，例如，从归属于Farmalyoc的US 5,384,124可以得知。在已知的方法中，形成包含一种或多种药物的糊状物，通过将该糊状物分配至预定形状和大小的空腔中，将该糊状物机械地分成具有确定形状和体积的单元剂量，这些空腔存在于聚氯乙烯载体元件中。分配该糊状物后，将载体元件置于冻干机中，将糊状物冷冻干燥。这样，使每个单元剂量形成片剂。冷冻干燥方法的优点在于不仅以非常稳定的形式来携带药物，而且获得了在接触液体时崩解的固体剂型。特别地，如果糊状物最初是基于作为携带溶剂(术语“溶剂”包括可以作为其他物质的载体的任何液体介质)的水，则片剂通常将在接触水或基于水的流体(如唾液)时崩解。

[0007] 这种已知的方法广泛用于生命科学工业中(参见，例如Deepak Kaushik，Harish Dureja和T.R.Saini，Maharishi Dayanand University和Shri G.S.Institute of Technology and Science 的“Orally disintegrating tablets：an overview of melt-mouth tablet technologies and techniques”(口腔崩解片剂：口中溶解片剂的工艺和技术综述))，在“Tabletsand Capsules(片剂和胶囊)”中发表，2004年7月30日)。特别地，如Zydis(Catalent Pharma Solutions，Somerset，NJ，USA)和Lyoc(Laboratoires Farmalyoc，Maisons-Alfort，法国)的技术使用这种已知的方法。通常，制备起始的糊状物或流体制剂并按照剂量分配至预先形成的发泡包装中。然后将这种包装(即，存在于包装中的材料)冷冻并使其接受冷冻干燥，以除去水。所得到的结构固有地是非常多孔的，并且当它们接触唾液时快速崩解。实际上，这种方法是非常有利的，因为可以制得非常快速地崩解的片剂，当与参照口服固体制剂相比时，显示出足够的药物动力学特征，更好的患者顺从性和较高的生物利用率(参见Luca Dobetti的“Fast-Melting Tablets：
Developments and Technologies(速融片：发展和技术)”，见Pharmaceutical Technology Drug Delivery(药物技术药物传递)，2001，pp44-50)。已知的缺点是该片剂具有相对差的机械稳定性和高生产成本。然而，认为由于所用的冷冻干燥方法，这些缺点是固有的：冷冻干燥需要昂贵的设备并且当与例如传统压缩技术相比时，固有地形成机械上不太稳定的片剂。由于这个事实，通过在整个完成过程中使用最终的片剂包装(即，发泡包装)作为载体来进行这种已知方法。这固有地意味着必须调节每个生产步骤，使得可以与这种特定的包装一起使用。这限制了各种制造步骤中的操作自由度，并因此甚至进一步提高了成本价。
然而，鉴于冷冻干燥的产品作为崩解片的优点，因此制造方法固有的高成本价为制造商所接受。

[0008] 注意到可以从现有技术得知获得ODT的其他方法。例如，WO 93/12770和US2006/0057207(两者都归属于Pfizer Inc.)描述了一种方法，其中通过在封闭的模具中压制冷冻的药丸，使得基本上在整个表面上主动地形成片剂形状。因此，这种已知的方法不同于被动获得片剂形状，例如，使用仅通过重力和表面张力的作用产生的被动形成的形状。这样，可以以受控的方式容易地获得预定的形状。然而，这种方法是不利的，因为其需要相对复杂的倾向于从空腔(即，封闭的模具)中泄漏出流体制剂的凹凸模(die-and-punch)装置。此外，由于使用压力，冷冻的药丸易于粘在凹模或凸模上。实际上，优点在于通过压缩冷冻药丸，可以获得良好的机械特性，这使得可以完整地从空腔中取出冷冻的药丸。

[0009] 从US 5,382,437和EP 0450141，得知了另一种方法，其中将流体制剂带入室温下的固体元件的开放空腔中，此后将该元件置于冷冻机中，持续30-60分钟。这看上去是有利的，因为该流体制剂即将恰好地充满空腔，由此使得冷冻药丸的大小和形状精确地对应于空腔的大小和形状，并由此形成可预测的药丸形式。然而，缺点是使用该方法必须进行冷却-加热循环，以及整个过程是相对慢的。此外，在用(低粘度)流体制剂填充时，存在流体从空腔中流失的风险。

[0010] 发明概述

[0011] 本发明的一个目的是使用冷冻干燥作为基础技术来实现获得用于给药于人受试者的口腔崩解片剂的方法，其具有明显降低的每片成本价，同时具有极好的崩解特性和适当的机械稳定性。为此，设计了根据前述部分的方法，其包括步骤：提供包含药物的流体制剂，提供其中形成了至少一个空腔的固体元件，将固体元件冷却至低于该制剂冰点的温度，用流体制剂填充空腔，通过空腔壁传导从制剂中抽出热量，将存在于空腔中的制剂固化，以形成包含药物的固体药丸，而没有主动地使药丸的整个表面定形，从空腔中取出药丸，并将药丸在真空下干燥，获得片剂。

[0012] 申请人令人惊讶地发现了首先通过用包含药物的流体制剂填充开放的空腔(这还包括用两种或多种分开的子制剂(sub-formulation)来填充空腔，这些子制剂一起形成含有药物的流体制剂)，然后通过简单地将流体制剂留在预先冷却的空腔中，将空腔中的流体制剂冷冻，以形成固体药丸，没有使用任何主动定形工具，使得最终获得未经压缩的冷冻药丸，其具有仅仅通过重力和表面张力(弯液面)形成的形状(在空腔的开口端)，从空腔中取出冷冻药丸，并且此后将药丸干燥(例如，在冻干设备中)，可以获得适当的ODT的崩解和机械特性，同时显著提高制造过程中的自由度，并且因此能够显著降低每片的成本价。还发现了在填充空腔时，固体元件处于低于制剂冰点的温度下是特别有利的。在最初的考虑上，这似乎是个缺点：在接触空腔壁时，流体制剂即将立即开始固化，理论上形成大小和形状没有对应于空腔的大小和形状的冷冻药丸，由此导致不受控制的冷冻过程和因此不可预测的药丸形式。然而，申请人发现对于低于该流体制剂冰点的温度，可以发现足够快的填充速度，以抗衡该流体的立即冷冻，仅仅是因为流体制剂流动中存在的热量可以简单地抗衡由冷的固体元件产生的热量的抽出，或至少适当部分的热量的抽出。总的来说，新的方法更易于控制：固体元件的温度可以保持在相同水平，而现有技术的方法必须进行冷却-加热循环。此外，该方法更快速。在填充空腔时，热量已经抽出。此外，存在较低的流体从空腔中流失的风险，因为流体进入空腔后将非常快地冷却下来，并因此将立即显示出提高的粘度。

[0013] 相对于从Farmalyoc得知的最相关的现有技术，新的方法具有几个重要的优点。首先，在这种新的方法中，最终的片剂包装不需要涉及任何加工步骤。因此，不仅可以使用标准的廉价包装，而且可以使用为任务而优化的工具来进行每一个制造步骤。使用现有技术的方法，例如，将发泡包装用作冻干机中的片剂的载体的情况中，必须将干燥环境调节至可以通过(塑料)包装转移的相对低的热量。这可能显著地增加干燥步骤过程中每个片剂上的热负荷(例如，高的局部温度)，而且还显著地增加必需的加工时间。申请人还发现了通过空腔壁传导，从制剂中抽出热量(意味着通过空腔壁传导抽出至少主要部分，即，超过
50％，优选超过80％至100％的待抽出来冷冻制剂的热量)具有意义重大的正面影响。这不仅克服了或至少减轻了药丸上的热负荷的现有技术问题，而且还改善了最终ODT的机械强度。在已知的方法中，通过对流抽出几乎全部的热量，特别是使用围绕流体制剂流通的氮气来抽出热量，直至制剂固化并转化成冷冻药丸。尽管对流可以充分地用于冷冻流体制剂，但申请人发现了使用传导时，通过围绕至少部分流体制剂的热传导材料，冷却处理可以提供具有有利的机械稳定性的药丸，例如，适当的机械强度和/或低脆性，同时保持高水平的速崩特性。对于这种情况的原因尚不清楚，但可能是由于以下的情况引起的：通过传导抽出热提供了更有效并因此明显更快的冷却方法，这导致了药丸中组成分子的不同重排。注意到在现有技术的方法中，可以通过发泡包装的壁从流体制剂中抽出少量的热。然而，没有将这定为本发明意义中的通过传导的热抽出，因为发泡包装的材料是塑料的，其通常具有
0.1至0.2W/mK的传热系数，这不可避免地表示了主要部分的热是通过传导以外的其他方式(即，通过冷氮气流动的对流)抽出的。

[0014] 本发明方法的另一个主要优点是是最终包装产品中的片剂不是存在于形成它们的模具中。使用现有技术的方法，在用作模具的发泡包装中形成药丸。然而，药丸在整个加工过程中停留在它们的模具中，直至转变成存在于最终包装中的片剂。因此，存在片剂或多或少粘在发泡包装壁上的高风险，并且只可以通过使用相当大的机械力才能除去。这，结合冷冻干燥的片剂固有地不稳定(与传统的压制片剂相比)的情况，通常导致片剂破碎，甚至在给药前。这可能导致片剂不能使用或给药于患者的活性成分太少。

[0015] 本发明方法的另一个重要优点是冷冻步骤不需要在冻干机自身中进行。从US5,384,124中已知的方法中，冷冻步骤在冻干机中进行，因为无论如何糊状物存在于发泡包装中。然而，在已知方法中，从糊状物抽出热量来进行冷冻，需要花费相当长的时间。在本发明的方法中，通过在专用空腔中的分开步骤中固化流体制剂，并且此后从空腔中取出冷冻药丸并在另一个步骤中接受冻干作用，可以明显更有效地进行最初的冷冻。

[0016] 本发明方法再一个实质性的优点是获得固体冷冻药丸的步骤没有依赖于可利用的干燥能力。因为冷冻药丸的提供与干燥步骤完全无关，药丸可以分开产生并且例如可以进行存储直至干燥能力可用时。特别地，当药物是生物来源的时候，重要的是一批含有这种物质的流体制剂可以完全加工成冷冻药丸，与目前可用的干燥能力无关。

[0017] 此外，使用本发明，可以产生三维是(几乎)球形、扁圆、“卵”样或椭圆形的片剂，没有任何平面。如已知的，接近球形的形状固有地在机械上是强硬的，同时这种形状没有明显影响单体的速崩特性。

[0018] 相对于从现有技术已知的凹凸模方法，本发明具有重要的优点：流体制剂不会从空腔中泄漏出来。由于只是简单地将制剂留在开放的空腔中冷冻，没有使用例如压力或其他使药丸表面定形的主动模制技术来主动地使药丸整个表面定形，因此不存在将流体制剂压出空腔外的风险。此外，存在明显降低的药丸粘在用于主动定形药丸的任何部分上的风险。令人惊讶地，显示出通过简单地使流体制剂冷冻，没有使用任何压力，药丸仍然具有足够的机械强度，可以从空腔中取出，用于进一步的加工，如冻干。

[0019] 注意到本发明可以结合任一种药物和/或其组合来使用。这些药物的典型实例可以在EP 1165053B1中找到，从第5页第37行开始(从“止痛剂和抗炎剂”开始)，到第7页第25行结束(到“苯氟拉明、马吲哚、帕吗啉”结束)。其他实例是孕激素型化合物(如，去氧孕烯、依托孕烯、左炔诺孕酮、炔诺肟酯、诺孕酯、甲基孕酮、孕二烯酮、醋酸诺美孕酮、地诺孕素、屈螺酮，或任何其他具有孕激素活性的甾族或非甾族化合物)、雌激素型化合物(如雌二醇、雌三醇、炔雌醇甲醚、乙炔基-雌二醇或任何其他具有雌激素活性的甾族或非甾族化合物)，和中枢神经系统领域中的化合物(如，阿莫沙平、米氮平、艾司米氮平或具有CNS活性的其他化合物)。

[0020] 本发明是基于以下几个认识，第一个是完成的冷冻干燥产品在机械上不太稳定，但中间的冷冻产品令人惊讶地没有这种缺点，尽管事实是这种冷冻产品没有经过压缩。这打开了中间药丸的其他机械操作的可能性。然而，这样的操作在已知的Farmalyoc方法中是没有意义的，因为冷冻的药丸已经在最终发泡包装中存在于冻干机中。然而，申请人觉察到第二个认识，即这种已知方法中的干燥步骤是非常无效的，主要是由于以下的事实：当使用最终的片剂包装作为冻干机中的载体时，没有恰当地使用干燥空间(由于片剂在包装中不能处于邻近的关系中，每个片剂占据了相对大量的空间)。在已知方法中的这种冻干机的无效使用是固有的，但可以通过使用不同于干燥步骤中所用载体的冷冻步骤载体来分开冷冻和干燥步骤，从而克服这一缺陷。第三个观点是：在已知的方法中，由于相对慢的冷冻步骤，最初的液体制剂几乎在平衡条件下冷冻。这通常在干燥时导致公知的非常易碎的终产品。申请人认识到明显较快的冷却过程可以形成提供更多孔样终产品的固化方法，形成不太易碎的终产品。这可以显示为片剂更高的破碎强度或较低的易碎性(如美国药典24/NF19，1999，p.2148-2149中限定的)。

[0021] 注意到本发明还涉及用于给药于人受试者的口腔崩解片剂，其中该片剂具有曲面，优选具有1至1.2的相对曲率K。根据本发明方法的重要优点在于与根据现有技术制得的片剂相比，可以形成具有高机械强度的片剂。这减轻了现有技术的缺点，如需要在撕除发泡包装中单独包装每个片剂。使用本发明，可以制得成批包装或包装在常规挤出发泡包装中的片剂。

[0022] 本发明还涉及含有用于给药于人受试者的口腔崩解片剂的包装，该片剂含有用于治疗人受试者疾病的药物，其中片剂优选但不必定单独包装在容器中，并且使用根据本发明的本发明在空腔中形成，空腔不同于其中包装片剂的容器(例如，发泡包装的发泡部分)。如上所述，本发明的主要优点在于最终包装产品中的片剂不存在于它们在其中形成的模具中，这几乎排除了片剂粘在最终包装中的容器(例如，发泡包装的发泡部分)上的机会。这种接近完全的排除提高了通过医师、DVM、患者等操作片剂的方便性。

[0023] 定义

[0024] 片剂是固体剂型，例如，用于直接口服、直肠或非肠道给药或用于直接给药，例如，与载体材料(特别是液体)混合后，用于以溶解或分散的形式给药。片剂不同于粉末或细颗粒，因为片剂可以单独地用手操作。片剂的最小长度大小为1mm，优选2mm，更优选4mm，通常(但不是必需的)在4至20mm之间。

[0025] 口腔崩解片剂是接触唾液时，例如，在口腔中，在60秒内，优选在30秒内，更优选在10秒内崩解的冷冻干燥片剂。

[0026] 冷冻干燥或冻干是用于形成稳定的物质制剂的方法，通过将含有物质的流体制剂冷冻并且在真空下基本上除去冷冻的液体。

[0027] 真空是减压(低于大气压)下的空气或其他气体。

[0028] 崩解是失去整体并减小成碎片。术语“崩解”涵盖溶解(具有分子水平的碎片)。

[0029] 速崩意思是接触液体(特别是37℃的水)时开始崩解，并且在60秒内，优选在30秒内，更优选在10秒内完成。

[0030] 药物是可以用于治疗疾病(包括疾病)的任何物质，即，有助于预防、改善或治愈疾病。这样的物质可以是例如化学或生物化合物，如天然或合成的肽或蛋白质、(多)糖或任何其他有机或无机分子、死或活的微生物、死或活的寄生物等。

[0031] 流体制剂的冰点是制剂的稠度从液体转化成固体，即，转化成可以抵抗外部力量而形式没有改变的稠度的温度。

[0032] 导热材料是具有至少1W/mK(瓦特/米开尔文)的传热系数的材料。

[0033] 阻粘性意思是抵抗粘附的能力。

[0034] 结晶材料是在平衡条件下固化时形成结晶的材料。

[0035] 胶凝剂是能够在流体内形成分子网络以给流体提供凝胶稠度的物质，即，凝胶具有至少一些自我支持能力(在所有环境下不是自由流动的液体)。术语胶凝剂还涵盖包含两种或多种不同的各自能够在流体内形成分子网络的化合物或材料的物质。

[0036] 凝胶形成材料是在流体制剂(特别是水)中的4％(w/w)浓度下，在流体制剂用于定量给料目的的温度下(在本发明的情况中，用于在室温下(20℃)填充空腔)，在静止情况下静置24小时时，形成凝胶的物质。

[0037] 非凝胶形成材料是在流体制剂中(特别是水)的4％(w/w)浓度下，在流体制剂用于定量给料目的的温度下(在本发明的情况中，用于在室温下(20℃)填充空腔)，在静止情况下静置24小时时，没有在所述流体制剂中形成凝胶的材料。

[0038] 本发明的实施方案

[0039] ODT理想地满足多种需求，例如，足够的用于手工操作的机械强度(使得能够容易地从包装中取出片剂并将片剂放入患者的口中)，任选具有粘膜粘附特性(例如使得片剂在口中崩解并且没有到达胃部)，同时没有粘性，以免妨碍片剂的操作，具有可接受的味道，并且提供非常快速的崩解(使得例如可以获得药物的高血液水平)。用于制备片剂的液体制剂可以任选地含有添加剂，如，例如，表面活性剂或其他物质，这些物质可以用于给最终片剂提供对于片剂的特定用途有用的特性。这样的物质例如可以是色素、甜味剂或其他味道改良或遮掩剂、防腐剂、螯合剂、抗氧化剂、表面活性剂、着色剂、pH调节剂或任何其他与片剂的剩余组分相容的物质，并且如果需要，对于确定的患者是药物学上可接受的。

[0040] 在本发明的一个实施方案中，空腔的体积小于药丸的体积。在现有技术的方法中，选择精确对应于待形成的片剂的大小和形状的空腔(或模具)。然而，令人惊讶地，申请人发现了可以使用体积小于待形成片剂体积的空腔。在该实施方案中，药丸从元件的表面射出，离开空腔。能够这样大概是由于流体制剂通过与冷的元件传导性接触而得到了快速冷却。这有助于确保即使粘在空腔外也可以形成药丸。这个特定实施方案的优点在于可以相对容易地从空腔中取出药丸，因为与由空腔完全封闭或完全淹没在空腔中的药丸相比时，药丸和空腔之间的接触表面是小的。该实施方案的另一个优点是提供了片剂的物理外观的不连续性，对应于空腔和空腔上的开放空间之间的转变点。由于待形成的药丸粘在空腔外，在空腔进口处提供了药丸形状的不连续性。这样的不连续性可以用于将片剂与其他片剂区分开来(由此例如是公司标志、图标或颜色的备选方案)，或可以用于提供有利的机械特性。

[0041] 在优选的实施方案中，空腔的体积小于药丸体积的50％。在这个实施方案中，超过一半的药丸粘在其中形成空腔的元件外。这使得非常容易除去药丸。确保实践上合适的从流体制剂的热抽出的最小体积是约15％，优选约20％。

[0042] 在根据本发明方法的一个特别的实施方案中，制剂包含在室温下为固体的结晶载体材料和胶凝剂。该结晶载体具有如下优点：可以容易地配制成流体制剂，并且给片剂提供了良好的机械特性。掺入胶凝剂甚至能进一步提高片剂的机械特性。合适的载体材料的实例是糖，如甘露糖醇、右旋糖、乳糖、半乳糖、海藻糖和环状糖，如环糊精，无机盐，如磷酸钠、氯化钠和硅酸铝，通常具有2至12个碳原子的氨基酸，如甘氨酸、L-丙氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-羟基脯氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸和L-苯丙氨酸。胶凝剂可以是能够在流体内形成分子网络以给流体提供凝胶稠度的任何物质。这样的物质可以包含高分子蛋白质或其他聚合物，但也可以基于小分子，这些小分子可以通过小分子重组成长链而形成网络(例如，从US6,471,758可以得知)。胶凝剂具有如下优点：大分子给最终的片剂提供了另外的机械稳定性。胶凝剂的典型实例为明胶，糊精和大豆蛋白，小麦蛋白和亚麻籽蛋白，树胶，如瓜尔豆胶，琼脂，阿拉伯树胶，黄原胶和卡拉胶，多糖，海藻酸盐，羧甲基纤维素，果胶，聚乙烯吡咯烷酮等。

[0043] 在进一步的实施方案中，制剂包含3或更高重量百分比的结晶材料和约4％重量的胶凝剂。通常，获得ODT的制剂中的结晶载体材料的含量保持低于3％重量。对于凝胶剂，优选使用约4％重量的量。申请人发现了使用3或更高重量百分比的结晶载体并且同时使用约4％重量的胶凝剂时，令人惊讶地导致了最终片剂的高机械强度以及非常良好的崩解特性。

[0044] 在一个实施方案中，胶凝剂包含非凝胶形成材料，优选胶原衍生的材料，如明胶。尽管胶凝剂原则上能够在液体中形成凝胶，但我们发现了选择在填充空腔时在液体制剂中没有或至少没有完全形成凝胶的胶凝剂是有利的(这可以通过选择在所述温度下溶解于流体制剂中的胶凝剂来简单地实现，而不是在流体中形成胶凝剂分子的网络)。这简化了流体制剂的定量给料，产生不太高的粘度和/或流体制剂较少的非牛顿行为。定量给料后，
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在降低温度时，胶凝剂将形成凝胶。在优选的实施方案中，胶原衍生的材料是具有2×10g/mol的重量平均分子量的明胶(由此具有15.000至25.000g/mol的实际平均重量)。申请人发现了使用这样的胶凝剂可以形成不太粘的片剂，并且还可以形成具有非常好崩解特性的片剂，同时保持适当的机械强度，尽管胶凝剂的分子量相对低。Gelati Sol P(Gelita，Eberbach，德国)是这样的胶凝剂的良好实例。注意到胶凝剂强度在传统上称为Bloom。这是以克表示的使用具有0.5英寸直径的标准栓塞压下4mm凝胶表面需要的力。对于明胶，胶凝剂以6.67％的浓度来使用，并且在测试前应当将凝胶在10℃下保持17小时。Bloom与凝胶的机械弹性相关，并且例如用于将明胶的类型归类。通常范围为10至300Bloom。Gelati Sol P具有约15-25的bloom强度。

[0045] 在另一个实施方案中，药丸的体积大于在填充空腔时的温度和压力下流体制剂的自由液滴的最大体积。在这个实施方案中，药丸大于流体制剂的单个自由液滴。基于一个单个自由液滴仅仅大如50μl的流体制剂，这个实施方案在获得大小易于人工操作的片剂中是有利的。例如，如果流体制剂是基于水作为溶剂(载体流体)，而不是20℃温度和1个大气压下的约为50μl的单个自由液滴。将这样的液滴冷冻并且干燥后，直径将约为2.3mm。这对于人工操作是非常小的。优选制得较大的片剂。在现有技术中，通过将流体制剂转变成使得可以获得高达1ml液滴的制剂来实现这。然而，为此，需要所有种类的添加剂来获得凝胶样稠度的流体制剂。这些添加剂不仅使得生产过程更复杂，而且它们必须在评估时考虑与接受患者的相容性。尽管冷冻一个单个液滴具有有利的加工方法，但申请人有利地发现了组成体积没有对应于多个单个液滴体积的药丸，导致对于流体制剂的组分不太严格的条件，这仅仅是因为需要较少的化合物存在于制剂中。

[0046] 在进一步的实施方案中，选择用流体制剂填充空腔的速度，使得在将药丸从该空腔中取出之前空腔中的药丸部分的表面实质上是空腔表面的负片。发现了可以选择填充速度，使得药丸的表面，至少邻近空腔的部分，实质上是空腔表面的负片(实质上意思是至少远至用人的肉眼是可见的)。当填充速度低于该速度时，将形成不均匀的药丸表面，因为进入空腔的流体将在完全润湿空腔表面之前固化。发现完全润湿特别合适，不仅能形成精细且光滑的药丸和由此形成的片剂，而且这产生了在片剂中形成标志或任何其他鉴定方式的机会(例如，将片剂带入市场的商业团体的标志或任何其他印记)。为此，需要在空腔壁中具有印记的镜像(可以是正片，即施加于壁的上面，或是负片，即凹进壁中)。

[0047] 空腔中的药丸部分的横截面小于空腔进口的横截面。在这个实施方案中，药丸可以容易地从空腔中取出，例如，使用机械力、气压、重力等，通过简单地将药丸推挤或拖拉出空腔。

[0048] 在一个实施方案中，采取措施以支持药丸从空腔壁的自动脱离。自动脱离，即，没有任何种类的机械干预，明显降低了从相应空腔取出时药丸破碎的机会。在固体元件中形成空腔的实施方案中，通过将固体元件的温度充分地保持在流体制剂的冰点以下来支持自动脱离。已经发现了对于每一种流体制剂，可以发现低的、产生足以诱导药丸从空腔壁自动脱离的药丸收缩速度的温度。对于水基的流体制剂，温度应当为低于制剂冰点至少80度(K)，由此约-80℃。优选，差异为约100-120度，甚至高达196度。所需的差异取决于制剂的组成，但可以通过从0递增，直至提供自动脱离来简单地找到这种差异。这样的脱离可以容易地识别，因为自动脱离时，可以仅使用重力从空腔中简单地取出药丸(将元件上下颠倒)。在另一个实施方案中，通过化学和/或物理方式提供具有抗粘表面的空腔壁来支持自动脱离。用于获得抗粘表面的公知化学方式是例如使用高氟含量(例如，Teflon )或高硅酮含量的涂层。物理方式是例如荷叶样结构或公知的纳米针(nanopin)。抗粘表面具有其他的优点：可以在非常浅的空腔中形成药丸。然而，缺点是形成空腔壁负片的表面完全润湿是固有地难以实现。

[0049] 在一个实施方案中，通过将推力施加于药丸，从空腔中取出药丸。已经发现了尽管存在机械损伤冷冻药丸的内在风险，但施加推力对于从空腔中取出药丸同时保持其形状完整而言，提供了极好的结果。推力优于例如吹动气流的优点在于可以使用干净的机械元件进行推动，而空气流具有固定的无菌问题。在优选的实施方案中，使用切线向的力来将药丸推出空腔。发现了切向力尽管不太直接，但具有对药丸的机械影响较小的优点，同时甚至提高了取出过程。通过施加切向力，药丸开始扭曲并在空腔中转动，这使得容易且可靠地取出，而没有损伤药丸。

[0050] 将药丸在真空中干燥之前，将多个药丸置于填充床中。在这个实施方案中，药丸没有在排列成单层时干燥，而是填充成多层床的一部分。这样可以以显著更高的效率运行在冻干机中进行的干燥步骤。然而，由于干燥过程特别地取决于通过床的热传递，因此将层数限制在2或3。因此，在进一步的实施方案中，将药丸排列在具有底部和侧壁的导热容器中，并且在填充药丸的顶层上方提供热源，该热源具有定向于床顶层的表面，该表面具有至少0.4的发射系数，此后使药丸接受真空，同时加热至少容器的底部和所述表面，以给颗粒提供热量来支持药丸的干燥。在这个实施方案中，床的层数可以提高至超过3。然而，此外在使用单层药丸时，可以有利地使用其他热源，例如，用于提供更快的干燥过程，但更优选用于提供更好的干燥结果。在这点上，发射系数(通常称为ε)是由表面放射的能量与相同温度的纯黑色物体放射的能量的比例。这是吸收和放射能量的能力的测量。纯黑色物体具有ε＝1，而任何实面或物体将具有ε＜1。放射率是一个数值并且没有单位。通过具有至少0.4的发射系数，加热的表面将相对大量的热放射至颗粒。在本发明的范围中，放射率是在四个不同的表面温度(即，55、60、65和70℃)下建立的平均放射率。可以通过使用可购得的专用放射率测量设备，如Advanced Fuel Research Inc.的Model 205WB，East Hartford，CT USA，来测量放射率。然而，这样的设备是非常昂贵的。或者，如公知的，一种非常简单的测量放射率的方法是将所述待测表面和具有已知放射率的表面加热至相同的温度，如通过热电偶来测定温度。然后使用标准红外线高温计读出两个表面的温度。两个红外线温度测量的差异是由于表面放射率的差异引起的(还可以参阅Applied Optics，Vol.13，No 9，1974年9月)。

[0051] 至于所关心的最终片剂，在一个实施方案中，该片剂包含在室温下为固体的结晶载体材料和如上所述的胶凝剂。此外，可以在含有3或更高重量百分比的结晶材料和约4重量百分比的胶凝剂范围之外形成片剂。优选，该片剂包括含有至少2重量百分比凝胶形成材料的胶凝剂，例如(优选)胶原衍生的材料，如明胶。进一步优选添加非凝胶形成材料，例如(优选)胶原衍生的材料，如明胶，以改善崩解特性。这种非凝胶形成明胶可以是具有4
2×10g/mol的重量平均分子量。

[0052] 本发明的特定实施例

[0053] 现在将使用以下的非限制性实例来更详细地解释本发明。

[0054] 图1示意性地显示了用于获得冷冻药丸的方法中的空腔托盘和相应的冷却元件。

[0055] 图2示意性地显示了用于获得冷冻药丸的装置的基础部分。

[0056] 图3是图2中所示装置部分的示意俯视图。

[0057] 图4示意性地描绘了结合相应空腔的填充针。

[0058] 图5示意性地显示了用于本发明的方法和系统中的干燥室。

[0059] 图6示意性地显示了用于确定片剂破碎强度的张力测试仪。

[0060] 图7示意性地显示了含有根据本发明的片剂的包装。

[0061] 图8示意性地显示了测量通过箔片挤压时片剂稳定性的装置。

[0062] 图9示意性地显示了通过箔片挤压的片剂的实例。

[0063] 实施例1获得含有活疫苗组分的ODT

[0064] 实施例2获得含有化学药物的ODT

[0065] 实施例3确定ODT的机械稳定性

[0066] 实施例4确定ODT的机械稳定性的备选方式

[0067] 图1

[0068] 图1A示意性地显示了用于获得冷冻药丸的方法中的空腔托盘100和相应的冷却元件105。空腔托盘100是具有6mm厚度的固体钢板(由不锈钢制得，等级316L)。在平板中，形成了三排(102，103和104)空腔101。图1B给出了第一种空腔类型的实例。所示的空腔101具有球形，2.9mm的半径r和2.1mm的深度d。在这样的空腔中，可以形成具有约100μl体积(具有约2.9mm的半径)的球形药丸30。图1B中显示了另一个实例，其可以用于较大的片剂。这个空腔101′也是球形的，具有4.9mm的半径r和4.0mm的深度。在这样的空腔中，可以形成约500μl体积(具有约4.9mm的半径)的球形药丸30′。实际上，也可以提供其他大小(例如50μl至1000μl之间)和形状，例如，可以获得扁圆(也称为“M&M-”或“Smartie-”形状的)药丸、卵形药丸、椭圆(齐柏林硬式飞艇形状的)药丸等。
特别地，可以通过定量给料约300μl的体积在具有6.0mm长度和宽度以及3.3mm深度的扁圆空腔中形成扁圆药丸。

[0069] 托盘100在重力下静止在冷却元件105上(在可替换的实施方案中，将托盘夹在冷却元件105上)。该元件是中空的不锈钢盒，具有约6cm的高度。盒子105具有进口106和出口107。通过进口106，可以供应温度为约-196℃的液氮(通过箭头A表示)。在出口107，氮气(液体和气体的混合物)离开盒子105(通过箭头B表示)。这样托盘100可以得到充分冷却，以在流体制剂分配至空腔101中的一个(或多个)中时，获得非常快速的固化处理。例如，根据流体制剂的温度、周围空气的温度、氮流和产生固体药丸的温度，可以在所示的排列中获得用于托盘100的-85℃至-145℃之间的平衡温度。

[0070] 图2

[0071] 图2示意性地显示了用于获得冷冻药丸的装置的基础部分。可以看到图1中所绘的相同托盘100和冷却元件105。在前面(托盘100的下游)，显示了黑色塑料容器15，该容器具有用于手动操作容器的把手16。将该容器15直接对着冷却元件105放置。通过使用液氮冷却的支持物(未显示)，将容器冷却至约-45℃的温度。在托盘100的另一侧(上游侧)，显示了收集元件120，将该元件分成三个区室121、122和123。该元件以方向C在托盘100的表面上移动(元件120底部和托盘100表面之间具有约0.2mm的空间)，并将冷冻的药丸推出空腔。然后在区室121、122和123的每一个中收集这些药丸并最终带入容器15中。通过支架131连接收集元件120的是分配部件130。该部件包括三个针132、133和
134，分别对应于空腔排102、103和104。针用于分配每个空腔中的流体制剂。分别通过管道152、153和154，将流体制剂提供给每个针。

[0072] 当运行设备时，使用干氮气将大气冷却至大约15℃的温度。由于这种周围大气的相对高温，可以在装置中和周围操作基于水的流体制剂，而没有制剂在管道152、153、154或针132、133或134中冷冻的风险。使用干氮气来防止水在保持低于0℃的各个部分上结晶成冰。在这种设置中，托盘100将具有约-125℃的平衡温度。收集元件120具有大约-35℃的温度，并且容器15将具有约-45℃的温度。

[0073] 过程从元件120沿着方向C移动开始，直至针与第一个(上游)空腔重合。然后，暂时停止元件120的移动，并且将头三个空腔填满流体制剂。完成时，将元件120向前移动，直至针与后三个空腔重合。然后，将这些空腔填满流体制剂。持续该过程，直至所有空腔填满流体制剂。然后将元件120稍微提起一点(约25mm)并将其带回在托盘100上游部分的原位置。然后，将元件120沿着所示的C方向再次朝前移动。此时，元件将碰到每个空腔中的冷冻药丸。药丸被推出空腔并分别收集在区室121、122和123中。在这种方法中，每个药丸可以在其空腔中保持20至90秒(从填充直至推出，例如这取决于药丸的大小：药丸越大，需要的固化过程将越长)。同时，元件120的上游，变空的空腔如之前所述的再次填满。持续该过程，直至容器15适当地填满冷冻药丸。

[0074] 图3

[0075] 图3是图2中所绘装置的部分的示意俯视图。在该示意图中，显示了收集元件120的内部排列。每个区室121、122和123分别包含内部斜壁141、142和143。这些壁中的每一个相对移动方向C倾斜10°角。壁碰撞冷冻药丸并将其推出空腔。由于每个壁是斜的，使用切向力推出药丸。这具有药丸或多或少是扭出空腔的优点。已经显示出这显著降低了药丸破损的风险。当将它们推出时，将药丸收集在区室的后面，在这种情况下，分别在倒角161、162和163中。在元件120的下游位置(邻近容器15)，药丸将自动落入容器15中。

[0076] 图4

[0077] 图4示意性地描绘了结合相应空腔的填充针。针132具有针尖232。排列该针尖232，以具有相对于托盘100表面的垂直位置，使得针尖与将在空腔101中形成的药丸30的最上部分重合。从这个位置，用流体制剂将空腔填满。调整填充的速度，以获得任何所需的填充过程。例如，选择非常低的速度时，将形成相当不规则形状的药丸，例如，由于流体将不能够完全润湿空腔壁。当选择足够高的速度时，可以实现完全润湿。例如，这种速度取决于填充空腔时流体的实际温度、空腔壁温度、流体粘度等。对于每种制剂，可以通过进行常规实验来找到这种速度。填满所需量的流体制剂后，针进一步移动至下一个空腔。然而，在所有制剂已经分配时的时刻和针开始再次移动的时刻之间，优选使用等待时间，例如约0.1秒。这可以防止在机械上破坏定量给料的药丸。注意到在这个特别的实施例中，描绘了球形药丸30。然而，也可以形成其他形状。在任何情况中，针尖的最佳位置就在待形成的药丸的最上部分。

[0078] 图5

[0079] 在图5中，示意性地描绘了冻干机(冷冻-干燥装置)。这样的冻干机例如是获自Salm en Kipp，Breukelen，荷兰的Christ Epsilon 2-12D。冻干机1包含外壳2和多个架子3。Epsilon 2-12D包含4+1个架子，为了方便，图1中显示了这些架子中的三个(即架子3a、3b和3c)。给这些架子的每一个配备了加热元件5(分别用编号5a、5b和5c来表示)，用于均匀地加热架子3。通过使用处理部件10来控制加热。将外壳连接泵组11，用于提供外壳2内合适的低压。通过使用冷却部件12，将外壳的内部冷却至低至-60℃的温度，特别地，冷却部件12包含冷凝器(实际上，将冷凝器保持在约-60℃，其作为升华冰冷凝的驱动力)。架子3a和3b配备了固定在底部的黑色PTFE板8和8′。这些板的发射系数为0.78。通过这些黑色板和架子之间的紧密接触，这些板实质上可以温热至与架子本身相同的温度。这样，除了架子3自身以外，板8也可以认为是热源。

[0080] 置于架子上的是容器15和15′。这些容器由导热材料制得，在这种情况下，是填充碳黑的聚对苯二甲酸乙二酯。容器以热传导方式接触放置它们的架子。在所示的排列中，容器充满冷冻药丸30，其因此在每个容器中形成填充药丸的床29。通过加热架子，颗粒可以通过容器加热的底部和侧壁以及通过分别来自加热的板8和8′的辐射而接受热。注意到每个容器15具有约20至30cm的宽度和长度以及约4cm的高度。填充容器后，填充床的高度通常为1.5至3cm。这导致了20/3≈7至约30/1.5＝20之间的床的展弦比的典型值。然而，也可以使用单层药丸的排列。

[0081] 图6

[0082] 图6示意性地显示了用于确定片剂破碎强度的张力测试仪。该图是LR5K Plus张力测试仪(获自Lloyd Instruments，UK)的示意性侧视图，使用测力传感器400，来测试片剂30的破碎强度。为此，将片剂30接受使用杆401的负荷力，同时静置在支持物300上。

[0083] 图7

[0084] 在图7中，图示了含有根据本发明片剂的包装500。包装500包含矩形基底和多个发泡装置501，片剂30包含在发泡装置中。发泡装置可以是撕除型，其中固定在矩形基底上的一层(未显示)可以撕除，以打开每一个发泡包装，来取出各自的片剂。此外，特别地，片剂的机械稳定性足够时，该层可以是更常规的类型(通常是箔片)，其中通过该层将每个片剂挤出。

[0085] 图8

[0086] 图8示意性地显示了确定ODT机械稳定性的设备。使用该设备，冷冻干燥的片剂在通过箔片挤出后倾向保持完整。凹模3001和3002是含有13直径的圆柱孔的部件。将具有5μm厚度的铝箔3005置于凹模之间，并覆盖橡皮圈3003，以防止箔片移动。将冷冻干燥的片剂30置于箔片上，并可以通过在杆上施加手动力，使用玻璃杆4001来通过箔片挤压。通过箔片挤压片剂后，可以在凹模3002下收集完整的片剂或片剂碎片。

[0087] 图9

[0088] 图9显示了进行了测量通过箔片挤压后保持完整的倾向性的测试后片剂或片剂碎片的实例。图9a显示了通过5μm箔片挤压时保持完整的片剂30。图9b显示了接受相同测试时破碎的片剂30″。

[0089] 实施例1

[0090] 为了获得含有疫苗成分的片剂，从蛋中收集活的人传染性流感病毒。将含有病毒的尿囊液与稳定剂混合。稳定剂可以从WO 2006/094974 A2获知，并且特别是该专利申请的表5中所述的(具有160g/l的甘氨酸含量)。该专利申请中还描述了添加稳定剂的方法，即第24页的“实施例”章节的引言部分的概述。

[0091] 使用了根据图1b的具有三排空腔的平板。在这些空腔的每一个中，在大约0.3秒内分配约100μl的流体制剂。制剂在接触空腔壁时立即开始冷冻。然而，在药丸基本上冷冻之前，需要大约15秒，使得可以通过机械操作。此后，将药丸(其具有大约5,7mm的直径)推出空腔(如结合图2和3所解释的)，并转移至冷冻-干燥容器15中。

[0092] 将冷冻药丸(具有约-45℃的温度)以填充床的形式排列在容器15中，具有约15的展弦比。然后将多个容器放入冻干机中(参见图5)，冻干机之前已经带至约-35℃的温度。使冻干机接受以下的冷冻-干燥循环(表1)。

[0093] 表1

[0094]阶段 时间[h:m] 温度[℃] 真空[毫巴]
冷冻 00:30 -35 1000
预备 00:20 -35 1000
初始升华 00:10 -35 0.370
升华1 03:00 40 0.370
升华2 16:00 40 0.370
关闭步骤 00:01 4 0.021

[0095] 如表1中可以看到的，架子装载充满的容器后，架子首先在-35℃的温度下保持30分钟(“冷冻”阶段)。因此将冷冻药丸带至-35℃的温度。将压力保持在大气压。然后，将架子的温度在-35℃下稳定20分钟，压力仍然是大气压(“预备”)。然后，将压力在十分钟的时间段中降至0.370毫巴，将架子的温度保持在-35℃(“初始升华”)。在这些条件下，冷冻液体已经升华，并且通过两个热源，分别通过传导和辐射，将热提供给药丸。然而，在这些条件下的升华速度相对低。为了提高升华速度，使架子在3小时的时间段内处于40℃的温度(“升华1”)，并保持在该温度16小时(“升华2”)。将压力保持在0.370毫巴的低值。此后，将压力进一步降至0.021毫巴，同时将架子的温度带至4℃。这后一个步骤需要1分钟(“关闭步骤”)。此后，升华过程完成，并且约98％的冷冻液体已经离开了药丸，由此转化成速崩片。然后，将约20℃温度的干氮气导入冻干机中，直至压力大约为大气压。这需要约2分钟。然后将门打开，以取出片剂。使用本发明的方法时，可以看到获得了一致的冻干结果，作为均匀的冻干药丸床可以看到。打开冻干机后，优选片剂没有接受潮湿环境，以努力和防止片剂上水的冷凝。特别地，在含有干燥空气或氮气气氛的橱中，将片剂填入容器中。填满容器后，将其关闭，并且存储在阴凉处(4-8℃)，直至进一步使用。

[0096] 这样，可以获得具有大约 平均直径并且在其中含有活疫苗成分的冻干球形片剂。

[0097] 该片剂可以用于提供药物包装。该包装由含有一种或多种片剂的容器(如，玻璃或塑料瓶)和任选的其他组分组成。可以通过将一片片剂置于患者的舌下并使片剂融化，将片剂中的疫苗成分给药于人受试者。活的流感病毒将通过粘膜进入患者的身体组织中。

[0098] 实施例2

[0099] 为了获得含有化学药物的片剂，可以使用根据图1C的具有三排空腔的平板。在这些空腔的每一个中，在大约2秒钟内分配约500μl流体制剂。在该定量给料速度下，空腔壁得到完全润湿，并且由此空腔中的药丸部分的表面(在药丸取出空腔之前)是空腔表面的负片，在这种情况下，表面光滑，没有缺口或皱纹。如果标志(正或负)已经存在于空腔中，将在药丸表面上看到标志。以下给出了可以用于制备冷冻药丸的流体制剂的实例：

[0100] 流体制剂1：将2重量百分比的阿莫沙平((3aS，12bS)-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，3:6，7]庚因(oxepino)[4，5-c]吡咯马来酸盐(1∶1)；ORG5222)，4重量百分比的水解明胶(获自Croda，Yorkshire，英格兰)，3重量百分比的甘露糖醇(PEARLITOL C160型，获自Roquette，Lestrem，法国)和水适量(quantum sufficiat，即，加入以达到100％总重)。

[0101] 流体制剂2：16重量百分比的SCH530348硫酸氢盐凝血酶受体拮抗剂(TRA；参见US7,235,567)，3.5重量百分比的水解明胶，3重量百分比的甘露糖醇，3.73重量百分比的柠檬酸钠二水合物，1.41重量百分比的柠檬酸一水合物和水适量。

[0102] 流体制剂3：8重量百分比的TRA，8重量百分比的明胶(Sol P，获自Gelita，Eberbach，德国)，9重量百分比的甘露糖醇，3.73重量百分比的柠檬酸钠二水合物，1.41重量百分比的柠檬酸一水合物和水适量。

[0103] 流体制剂4：8重量百分比的TRA，8重量百分比的明胶(Sol P，获自Gelita，Eberbach，德国)，9重量百分比的甘露糖醇和水适量。

[0104] 该制剂接触空腔壁时将立即开始冷冻。然而，在药丸基本上冷冻前，需要大约45秒钟，使得可以在机械上操作。此后，将药丸(其具有大约9.8mm的直径)推出空腔(如结合图2和3所解释的)并带至冷冻-干燥容器15中。

[0105] 将冷冻药丸(具有约-45℃的温度)以密集填充单层的形式排列在容器15中。然后将多个容器放入冻干机中(参见图5)，之前已经使该冻干机处于约-35℃的温度。使冻干机接受以下的冷冻-干燥循环(表2)。

[0106] 表2

[0107]阶段 时间[h:m] 温度[℃] 真空[毫巴]
冷冻 00:30 -35 1000
预备 00:30 -35 1000
初始升华，部分1 00:10 -35 0.310
初始升华，部分2 05:00 -15 0.310
升华1 07:00 10 0.310
升华2 24:00 35 0.310
关闭步骤 00:01 35 0.310

[0108] 如上所述，在“关闭步骤”后，完成升华过程，并且约98％的冷冻液体已经离开了药丸，由此转化成速崩片。然后，将约20℃温度的干氮气导入冻干机中，直至压力大约为大气压。这需要约2分钟。然后将门打开，以取出片剂。在含有干燥空气或氮气气氛的橱中，将片剂填入容器中。填满容器后，将其关闭，并且存储在阴凉处(4-8℃)，直至进一步使用。

[0109] 可以通过将片剂放入装满37℃温度水的烧杯中来测试所得到片剂的崩解，并且测量片剂实质性完全崩解(用人裸眼不再看到大的碎片)之前需要多长时间。看来使用流体制剂1、2、3和4制得的所有片剂在5-10秒内崩解。

[0110] 实施例3

[0111] 在该实施例中，描述了测定片剂机械稳定性的各种方法。第一种测试是片剂脆性测试，其通常用于测试片剂对机械操作的易损性。明确测定这种脆性的装置和方法可以从DeltaLab，Moirans of France获得：A4113片剂脆性和磨损测试仪。其他装置和方法也是可以购得的。

[0112] 测定另一种可以用于表征片剂机械稳定性的特性的方法是确定片剂的破碎强度。这种测试方法的原理是将压力施加于片剂上，测量所得到的力，直至片剂完全破碎。为此，可以使用Llyod Instruments LR5K Plus张力测试仪(Fareham，Hants，UK)。在本发明的实施例中，我们使用了XLC 50N测压元件(参见图6)。凸模位移(也称为“延伸”)速度为10mm/分钟。检测到三倍的力位移特征，并且使用检测仪提供的Nexygen软件测定破损模式。注意到作为备选方案，可以使用Pharmatest PTB 300/301(获自Pharmatest，Hainburg，德国)测量破碎强度。

[0113] 在第一个实验中，使用上述的方法(实施例2)制得一系列250μl球形安慰剂片剂(不合有药物)，然而，空腔大小不同：直径为3.9mm，深度为3.0mm。使用了各种流体制剂，每种含有不同量的胶凝剂Gelita Sol P(Gelita，Eberbach，德国)和结晶载体甘露糖醇(PEARLITOL C160型，获自Roquette，Lestrem，法国)，以获得各种不同的片剂。除了这些化合物以外，该流体制剂还含有水。在表5中，显示了各种组成。

[0114] 表5

[0115]批次 明胶(w％) 甘露糖醇(w％) 水适量
Sol P1 4 3 93
Sol P2 4 6 90
Sol P3 4 9 87
Sol P4 8 3 89
Sol P5 8 6 86
Sol P6 8 9 83
Sol P7 12 3 85
Sol P8 12 6 82
Sol P9 12 9 79

[0116] 当使用Llyod Instruments LR5K张力测试仪测定该片剂的破碎强度时，首先负荷随着延伸增大。一定时间后，当片剂失败时(即，破碎)，负荷的增加停止或甚至降低。将失败时的最大负荷称为破碎强度。该片剂破碎强度的测量结果显示于表6中。

[0117] 表6

[0118]制剂 平均破碎强度(N)
Sol P1 0.71
Sol P2 1.81
Sol P3 2.39
Sol P4 4.11
Sol P5 2.68
Sol P6 4.39
Sol P7 5.89
Sol P8 4.45
Sol P9 4.19

[0119] 可以看到的是：这些片剂(其是基于含有3或更高重量百分比的结晶载体和4或更高重量百分比的凝胶剂)的平均破碎强度相对高。

[0120] 在第二个实验中，使用如上所述的方法(实施例2)，制得了一系列500μl扁圆片剂，任选地含有TRA(如实施例2中提及的)，然而，空腔大小不同：半径为12.0mm，深度为3.0mm。使用了各种流体制剂，每种含有不同量的胶凝剂Gelita Sol P(Gelita，Eberbach，德国)和结晶载体，载体由不同含量的甘露糖醇(PEARLITOL C160型，获自Roquette，Lestrem，法国)和蔗糖(α-D-吡喃葡萄糖基-β-D-呋喃果糖苷)组成。除了这些化合物以外，该流体制剂还含有适量水。在表7中，显示了各种组成。

[0121] 表7

[0122]批次 明胶(w％) 甘露糖醇(w％) 蔗糖(w％) TRA(w％)
K 8 9 2 -
L 8 9 4 -
M 8 12 2 -
N 8 12 4 -
O 8 9 2 8
P 8 12 2 8

[0123] 显示出每个片剂的破碎强度是相同的，约5N。这意味着在这个实验中，添加的蔗糖或药物对片剂的强度都没有显著影响。因此，在第一个实验中，发现8重量百分比的明胶和超过9重量百分比的甘露糖醇产生了非常好的破碎强度，看来非常适于片剂，特别是本身需要具有高机械稳定性的片剂。

[0124] 实施例4

[0125] 使用结合图8所述的设备，测定了片剂通过箔片挤出后保持完整的倾向性。在这个实施例中，将该测试称为“挤出测试”。产生了不同组成的片剂。根据Chandrasekhar，R.，Hassan，Z.，AlHusban，F，Smith，A.M 和 Mohammed，A.R.Eur.J.Pharm.Biopharm72(2009)119-129，改变两种类型明胶的含量和比例，以获得胶凝剂。使用了两种类型的明胶：Sol P(非凝胶形成明胶)和BS100(凝胶形成明胶)。后一种明胶获自Gelita，Eberbach，德国。将甘露糖醇(PEARLITOL C160型)的含量保持在两个水平。所有片剂含有2％(m/v)药物，在这种情况下，是阿莫沙平(参见实施例2)。制得具有250μl体积的扁圆、球形和扁平片剂，并在挤出测试中测试。为了比较，还测试了可购得的250μl片剂(“片剂”)。该片剂含有2％药物，4％未知胶凝剂和3％甘露糖醇。测试后，片剂是完整的或破碎成无数片，这通过图9中的示意图来说明。表8概述了结果并呈现出测试每个组成以及特定的形状和体积的10个药丸时的片剂完整百分比。注意到ODT总体上是非常易碎的，通常理解在所选的设置中，没有片剂将保持完整。然而，令人惊讶的，通过5μm厚的铝箔挤出时，可以制得保持完整的片剂。

[0126] 表8中的结果还暗示了片剂的形状对挤出测试中保持完整的影响。与扁平片剂相比，扁圆和球形总地看起来更好些。可以相对于单位直径来表示表面曲率。根据本发明方法的定量给料原则，与定量给料的液体具有特定的表面张力的事实一起，暗示了片剂的表面可以描述为：在球形片剂的情况中，为两个半球，在扁圆片剂的情况中，为两个连接的球冠。因为药丸在冷冻干燥过程中或存储过程中或同时两个过程中的收缩情况，定量给料体积不是将来片剂大小的合适预测。可以计算球冠曲率的半径，并可以使用片剂的大小，使用广泛可得的将球冠大小与其体积相关联的信息，将球冠曲率的半径与片剂的直径相关联。例如，通过球冠曲率的半径(R)和片剂直径(D)的一半的比例来限定片剂的相对曲率K：

[0127] K＝2R/D

[0128] 较高的相对曲率值与较平的表面相关。该测试中所用的球体具有约1.0的相对曲率K。扁圆具有约1.2的相对曲率K，而“片剂”具有无极限的相对曲率K。可以推断出1至1.2之间的K值是最佳的。

[0129] 表8

[0130]

[0131] *未知类型的明胶

[0132] 通常，当具有约4％胶凝剂的片剂在通过铝箔挤出时，具有良好的对抗破碎的抵抗力。还发现了至少2重量百分比的凝胶形成明胶(如BS100)的存在可以形成在挤出测试中具有非常好分数的片剂。这可能是由于这些片剂中较高的“网络”程度。然而，由于较好的崩解特性，优选的是具有非凝胶形成明胶(如Sol P)作为胶凝剂中的附加化合物的片剂。