以10-去乙酰基-巴卡丁III为原料制备卡巴他赛的方法

摘要

本发明涉及一种制备卡巴他赛的方法，具体涉及一种以10-去乙酰基-巴卡丁III为原料制备卡巴他赛的方法，属于药物合成技术领域。其先将10-DAB与氯甲酸-2，2，2-三氯乙酯反应，所得产物与DMAP、DCC和(4S，5R)-2，2-二甲基-4-苯基-3-叔丁氧基羰基-3，5-氧氮杂环戊烷甲酸反应，得到的物质与醋酸和锌粉反应，然后将其甲基化，最后加入对甲基苯磺酸反应即得产物卡巴他赛。本发明制备的卡巴他赛可广泛应用于前列腺癌的治疗中，较之现有制备卡巴他赛的技术不但增大了制备计量，还简略了操作步骤，节省了人工，有工业应用的价值和前景。

权利要求

1.一种以10-去乙酰基-巴卡丁III为原料制备卡巴他赛的方法，其特征是步骤为： （1）按10-去乙酰基-巴卡丁III即10-DAB：有机溶剂按质量体积比1：20～30称取反应物，将10-DAB溶解于有机溶剂中，按吡啶：10-DAB体积质量比1：0.4～0.6加入吡啶，在温度0～5℃下搅拌，按氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯：10-DAB摩尔比1：2.1～2.5滴加氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯；搅拌1～2h后升温至常温，再搅拌0.2～1h；用反应物体积0.5～

3倍，0.5-1mol/L的稀盐酸洗涤反应物1～2次，再用反应物体积2～3倍的饱和食盐水洗涤反应物，收集有机相，浓缩至原体积的1/4～1/3，加入石油醚或正己烷，结晶得到白色产物1； 所述有机溶剂为二氯甲烷或氯仿；

（2）取步骤（1）所得白色产物1按质量体积比1：15～30溶于甲苯中，依次按摩尔比白色产物1：4-二甲氨基吡啶1：0.01～0.1，白色产物1：二环己基碳二亚胺1：1.5～3，白色产物1：(4S,5R)-2,2-二甲基-4-苯基-3-叔丁氧基羰基-3,5-氧氮杂环戊烷甲酸1：1～

1.2加入反应物，常温搅拌2～4h，过滤得滤液；用纯化水洗涤滤液1～2次，再用饱和食盐水洗涤，将所得洗涤后的溶液浓缩至膏状，用乙酸乙酯：石油醚或正己烷体积比1：10～20的混合溶液重结晶，得到化合物2； （3）取步骤（2）所得化合物2溶解于乙酸乙酯中，按化合物2：醋酸质量体积比1：0.4～

1加入醋酸，再加入化合物2：锌粉体积比1：1～3的锌粉，常温搅拌2～4h，过滤三次，滤液依次采用纯化水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水，反应液：滤液体积比为1：1～3；收集过滤后的反应液，浓缩至原体积的0.5～0.66，加入石油醚或正己烷重结晶即得产物3； （4）取步骤（3）所得产物3溶于有机溶剂中，将溶液降温至-70～-30℃，按产物3：脱氢化合物摩尔比1：2～2.2加入脱氢化合物，再按产物3：甲基化试剂摩尔比1：2～25加入甲基化试剂，控制反应温度-40～0℃，搅拌反应1～2h；加入所得反应液体积15～40倍的纯化水，过滤得粗产品；将所得粗产品用反相硅胶柱层析分离得产物4； 所述有机溶剂为二甲亚砜、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺； 所述脱氢化合物为金属钠、氢氧化钠、氢化钠、金属钾、氢化钾或氢氧化钾； 所述甲基化试剂为碘甲烷、硫酸二甲酯、三氟甲磺酸甲酯、磷酸三甲酯、碳酸二甲酯； （5）取产物4溶解于甲醇中，按产物4：对甲基苯磺酸摩尔比为1：0.01～0.1加入对甲基苯磺酸，常温搅拌1～4h，加入冰水得白色沉淀，过滤，经反相硅胶柱层析分离后即得产物卡巴他赛； 具体反应路线如下：

说明书

以10-去乙酰基-巴卡丁III为原料制备卡巴他赛的方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种制备卡巴他赛的方法，具体涉及一种以10-去乙酰基-巴卡丁III为原料制备卡巴他赛的方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

[0002] 2010年6月美国批准上市的抗前列腺癌药物卡巴他赛cabazitaxel(JEVTANA)，即7，10-双甲基化多西紫杉醇(CAS#：183133-96-2；Chemical Formula：C45H57NO14)的结构简式如下：

[0003]

[0004] 前列腺癌在欧美发病率较高，而在亚洲发病率相对较低，研究表明该病与生活习惯与饮食结构等有密切关系，例如前列腺癌在日本发病率非常低，但是一旦移民美国，他们在美国长大的后代，该病的发病率与美国人基本持平。由于国人肉食摄入量和饮食结构在近年的巨大变化，在若干年以后，将面临该病的巨大挑战，也将带来巨大的市场需求。

[0005] Cabazitaxel为去势抵抗性前列腺癌患者提供了一种新型治疗。虽然紫杉烷的使用并未带来治疗性的突破，但却延长了存活期，这给前列腺癌患者带来了希望。前列腺癌疫苗sipuleucel-T已被批准使用，虽然只获得了中度收益，但证实了前列腺癌免疫治疗的有效性。进入III期试验的治疗策略，包括对雄激素受体信号更强有力的抑制，骨转移中新型信号通路的调节(这会影响到90％以上的晚期前列腺患者)，以及加强抗肿瘤免疫，这些方法的效用也许不仅仅是使前列腺癌患者的存活期稍有延长。

[0006] 目前可查询到的该化合物的制备工艺是以10-去乙酰基-巴卡丁III(以下简称：10-DAB)作为起始原料，经过7，13羟基保护-10DAB、10羟基甲基化-7，13保护基-10DAB，
7，13羟基去保护获得10甲基化-10DAB，再7羟基甲基化得7，10-甲基化-10-DAB，再经侧链耦合，去保护两步获得卡巴他赛。合成路径如下：

[0007]

[0008] 该合成路径较长，需要进行六步反应才能最终合成获得卡巴他赛。且该专利中描述的合成工艺均为小量(50mg级别)。

发明内容

[0009] 本发明的目的在于克服上述不足之处，提供一种能够通过简单的五部反应制备卡巴他赛的方法，其反应路径较之现有工艺简略，且每一步均适应100g以上计量的制备。

[0010] 按照本发明提供的技术方案，一种以10-去乙酰基-巴卡丁III为原料制备卡巴他赛的方法，反应式如下：

[0011]

[0012] 具体步骤为：

[0013] (1)按10-去乙酰基-巴卡丁III(即10-DAB)∶有机溶剂按质量体积比1∶20～30称取反应物，将10-DAB溶解于有机溶剂中，按吡啶∶10-DAB体积质量比1∶0.4～0.6加入吡啶，在温度0～5℃下搅拌，按氯甲酸-2，2，2-三氯乙酯∶10-DAB摩尔比1∶2.1～
2.5滴加氯甲酸-2，2，2-三氯乙酯；搅拌1～2h后升温至常温，再搅拌0.2～1h；用反应物体积0.5～3倍，0.5～1mol/L的稀盐酸洗涤反应物1～2次，再用反应物体积2～3倍的饱和食盐水洗涤反应物，收集有机相，浓缩至原体积的1/4～1/3，加入石油醚或正己烷，结晶得到白色产物1；

[0014] (2)取步骤(1)所得白色产物1按质量体积比1∶15～30溶于甲苯中，依次按摩尔比白色产物∶4-二甲氨基吡啶1∶0.01～0.1，白色产物∶二环己基碳二亚胺
1∶1.5～3，白色产物∶(4S，5R)-2，2-二甲基-4-苯基-3-叔丁氧基羰基-3，5-氧氮杂环戊烷甲酸1∶1～1.2加入反应物，常温搅拌2～4h，过滤得滤液；用纯化水洗涤滤液1～
2次，再用饱和食盐水洗涤，将所得洗涤后的溶液浓缩至膏状，用乙酸乙酯∶石油醚或正己烷体积比1∶10～20的混合溶液重结晶，得到化合物2；

[0015] (3)取步骤(2)所得化合物2溶解于乙酸乙酯中，按化合物∶醋酸质量体积比1∶0.4～1加入醋酸，再加入化合物∶锌粉体积比1∶1～3的锌粉，常温搅拌2～4h，过滤三次，滤液依次采用纯化水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水，反应液∶滤液体积比为1∶1～3；收集过滤后的反应液，浓缩至原体积的0.5～0.66，加入石油醚或正己烷重结晶即得产物3；

[0016] (4)取步骤(3)所得产物3溶于有机溶剂中，将溶液降温至-70～-30℃，按产物3∶脱氢化合物摩尔比1∶2～2.2加入脱氢化合物，再按产物3∶甲基化试剂摩尔比1∶2～25加入甲基化试剂，控制反应温度-40～0℃，搅拌反应1～2h；加入所得反应液体积15～40倍的纯化水，过滤得粗产品；将所得粗产品用反相硅胶柱层析分离得产物4；

[0017] (5)取产物4溶解于甲醇中，按产物4∶对甲基苯磺酸摩尔比为1∶0.01～0.1加入对甲基苯磺酸，常温搅拌1～4h，加入冰水得白色沉淀，过滤，经经反相硅胶柱层析分离后即得产物卡巴他赛。

[0018] 步骤1所述有机溶剂为二氯甲烷或氯仿。

[0019] 步骤(4)所述有机溶剂为二甲亚砜、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺。

[0020] 步骤(4)所述脱氢化合物为金属钠、氢氧化钠、氢化钠、金属钾、氢化钾或氢氧化钾。

[0021] 步骤(4)所述甲基化试剂为碘甲烷、硫酸二甲酯、三氟甲磺酸甲酯、磷酸三甲酯、碳酸二甲酯。

[0022] 本发明具有如下优点：本发明制备的卡巴他赛可广泛应用于前列腺癌的治疗中，较之现有制备卡巴他赛的技术不但增大了制备计量，还简略了操作步骤，节省了人工，有工业应用的价值和前景。

附图说明

[0023] 图1为实施例3制备的卡巴他赛核磁图谱。

具体实施方式

[0024] 实施例1

[0025] (1)在500mL的反应瓶中将10.0g(0.018mol)10-DAB悬浮于250mL的氯仿中，在机械搅拌的情况下加入5mL吡啶，用冰盐水浴控制温度至0℃。然后将氯甲酸三氯乙酯5.46mL(0.040mol)的20mL氯仿溶液滴加至反应瓶中。1个小时左右滴加完毕，滴加速度控制在反应瓶中反应液温度在5摄氏度以下。再搅拌1个小时后撤去冰盐浴；根据TLC的检测至10-DAB反应完毕后，开启冰盐浴的情况下滴加入100mL 0.5mol/L的盐酸后静置分出下层水相，再次加入100mL 0.5mol/L的盐酸溶液搅拌后分出下层水相。然后经过50mL饱和食盐水的洗涤，将有机相溶液浓缩至70mL。冷却后加入3L的石油醚出现大量的白色沉淀。将其过滤干燥得产物1白色粉末15.48g，收率98％。核磁氢谱与文献一致，含量99.5％(HPLC)。

[0026] (2)在500mL的反应瓶中将12g(0.013mol)产物1溶解于200mL甲苯中，然后加入0.1g(0.0008mol)的4-二甲氨基吡啶DMAP，5.0g(0.024mol)的二环己基碳二亚胺(DCC)，(4S，5R)-2，2-二甲基-4-苯基-3-叔丁氧基羰基-3，5-氧氮杂环戊烷甲酸5.26g(0.014mol)，搅拌2个小时后出现大量沉淀。根据TLC检测，起始物完全反应完毕。
过滤得滤液，将滤液分别经过两次600mL水洗涤，40mL饱和食盐水洗涤，然后将滤液浓缩至淡黄色油膏状。将淡黄色油膏状物用石油醚和乙酸乙酯240mL体积比15∶1)重结晶得白色粉末，过滤得滤饼。滤饼干燥后得产物2，白色粉末15.91g，含量99.0％(HPLC)，收率
96.3％。

[0027] (3)在300mL的反应瓶中加入15.00g(0.012mol)产物2，加入100mL乙酸乙酯，加入冰醋酸7mL，加入锌粉10克搅拌4个小时后，根据TLC检测产物2完全反应完毕。反应液分别经过60mL水，60mL饱和碳酸氢钠溶液，50mL饱和食盐水洗涤后将有机相浓缩至60mL。再加入200mL的石油醚，产生大量的白色沉淀。过滤得滤饼。滤饼经过干燥后得产物3白色固体10.22g，含量99％，(HPLC)收率为92.7％。

[0028] (4)在1L的反应瓶中，加入10.0g(0.011mol)产物3，加入200mL经过无水无氧化处理过的四氢呋喃。开启外循环冷却，将反应瓶中反应液温度降至-40摄氏度，分批加入90％的NaH固体粉末0.66g(0.024mol)。搅拌20分钟后，加入20mL的硫酸二甲酯溶液。反应40分钟后将温度提高至0摄氏度，再搅拌半个小时后，加入4L冰水。出现大量的白色沉淀，经过快速过滤得滤柄。将滤柄经过C18反相柱层析后得到产物4白色固体6.92g，含量
99％，(HPLC)收率66.9％。

[0029] (5)在5L的反应瓶中将7.00g(0.0074mol)产物4溶解于150mL的甲醇中，加入0.02g对甲基苯磺酸搅拌4个小时。根据TLC跟踪产物4在板上完全消失，加入200mL纯净水产生大量白色沉淀。继续搅拌1个小时，再静置2小时后，过滤得6.2g再经一次C18(25～
45um)反相柱层析得5.9g卡巴他赛，含量99.6％，收率：97％。

[0030] 核 磁 如 下：1.22(s，6H)；1.37(s，9H)；1.65(s，2H)；1.66(s，3H)；1.76(dd，J ＝16.2，1H)；1.86(s，3H)；2.09(m，2H)；2.37(s，3H)；2.65(dd，J ＝ 16.2，1H)；3.30(s，3H)；
3.45(s，3H)；3.83(m，2H)；4.12(d，J＝ 8，1H)；4.29(d，J ＝8，1H)；4.63(s，1H)；4.80(s，
1H)；4.95(d，J ＝ 12.8，1H)；5.26(bs，1H)；5.44(d，J ＝ 12.4，1H)；5.62(d，J ＝ 8，1H)；
6.19(t，J＝10，1H)；7.24-7.64(mt，8H)；8.08(d，J＝10，2H)。

[0031] 实施例2

[0032] (1)在500mL的反应瓶中将100.0g(0.18mol)10-DAB悬浮于2.5L的二氯甲烷中，在机械搅拌的情况下加入50mL吡啶冰盐水浴至0摄氏度。然后将氯甲酸三氯乙酯54.6mL(0.40mol)的200mL二氯甲烷溶液滴加至反应瓶中。1个小时左右滴加完毕，滴加速度控制在反应瓶中反应液温度在5摄氏度以下。再搅拌1个小时后撤去冰盐浴；根据TLC的检测至10-DAB反应完毕后，开启冰浴的情况下滴加入1000mL 0.5mol/L的盐酸后静置分出下层水相，再加入1000mL0.5mol/L的盐酸溶液搅拌后分出下层水相。然后经过500mL饱和食盐水的洗涤，将有机相溶液浓缩至600mL。冷却后加入3L的石油醚出现大量的白色沉淀。将其过滤干燥得产物1白色粉末158.9g收率100％。核磁氢谱与文献一致，含量99.5％(HPLC)。

[0033] (2)在5L的反应瓶中将120g(0.13mol)产物1溶解于2L甲苯中然后加入1g的DMAP，50g的DCC，(4S，5R)-2，2-二甲基-4-苯基-3-叔丁氧基羰基-3，5-氧氮杂环戊烷甲酸52.6g(0.14mol)，搅拌2个小时后出现大量沉淀根据TLC检测，起始物完全反应完毕。过滤得滤液，将滤液分别经过两次600mL水洗涤，400mL饱和食盐水洗涤，然后将滤液浓缩至淡黄色油膏状。将淡黄色油膏状物用石油醚和乙酸乙酯(15∶1)重结晶得白色粉末，过滤得滤柄。滤柄干燥后得产物2白色粉末160.2g，含量99.0％(HPLC)，收率97.0％。

[0034] (3)在3L的反应瓶中加入150.0g(0.12mol)产物2，加入1L乙酸乙酯，加入冰醋酸70mL，加入锌粉100克搅拌4个小时后，根据TLC检测产物2完全反应完毕。反应液分别经过600mL水，600mL饱和碳酸氢钠溶液，500mL饱和食盐水洗涤后将有机相浓缩至600mL。再加入2L的石油醚，产生大量的白色沉淀。过滤得滤饼。滤饼经过干燥后得产物3白色固体106.2g，含量99％，(HPLC)收率为96.3％。

[0035] (4)在10L的反应瓶中，加入100.0g(0.11mol)产物3，加入2L经过无水无氧化处理过的四氢呋喃。开启外循环冷却，将反应瓶中反应液温度降至-40摄氏度，分批加入90％的NaH固体粉末6.58g(0.24mol)。搅拌20分钟后，加入208mL的硫酸二甲酯溶液。反应40分钟后将温度提高至0摄氏度，再搅拌半个小时后，加入4L冰水。出现大量的白色沉淀，经过快速过滤得滤柄。将滤柄经过C18反相柱层析后得到产物4白色固体70.1g含量99％(HPLC)收率68％。

[0036] (5)在5L的反应瓶中将70.0g(0.074mol)产物4溶解于1.5L的甲醇中，加入0.2克的对甲基苯磺酸搅拌4个小时。根据TLC跟踪产物4在板上完全消失，加入2L纯净水产生大量白色沉淀。继续搅拌1个小时，再静置2小时后，过滤得60.5g再经一次C18(25～45um)反相柱层析得59.0g卡巴他赛，含量99.6％收率：97％。

[0037] 核 磁 如 下：1.22(s，6H)；1.37(s，9H)；1.65(s，2H)；1.66(s，3H)；1.76(dd，J ＝16.2，1H)；1.86(s，3H)；2.09(m，2H)；2.37(s，3H)；2.65(dd，J ＝ 16.2，1H)；3.30(s，3H)；
3.45(s，3H)；3.83(m，2H)；4.12(d，J＝ 8，1H)；4.29(d，J ＝8，1H)；4.63(s，1H)；4.80(s，
1H)；4.95(d，J ＝ 12.8，1H)；5.26(bs，1H)；5.44(d，J ＝ 12.4，1H)；5.62(d，J＝ 8，1H)；
6.19(t，J＝10，1H)；7.24-7.64(mt，8H)；8.08(d，J＝10，2H)。

[0038] 实施例3

[0039] (1)在10L的反应瓶中将200.0g(0.36mol)10-DAB悬浮于6L的氯仿中，在机械搅拌的情况下加入100mL吡啶冰盐水浴至0摄氏度。然后将氯甲酸三氯乙酯
109.2mL(0.80mol)的400mL二氯甲烷溶液滴加至反应瓶中。1个小时左右滴加完毕，滴加速度控制在反应瓶中反应液温度在5摄氏度以下。再搅拌1个小时后撤去冰盐浴；根据TLC的检测至10-DAB反应完毕后，开启冰浴的情况下滴加入2000mL 0.5mol/L的盐酸后静置分出下层水相，再加入2000mL0.5mol/L的盐酸溶液搅拌后分出下层水相。然后经过1000mL饱和食盐水的洗涤，将有机相溶液浓缩至1200mL。冷却后加入6.3L的石油醚出现大量的白色沉淀。将其过滤干燥得产物1白色粉末314.6g收率99％。核磁氢谱与文献一致，含量
99.5％(HPLC)。

[0040] (2)在10L的反应瓶中将240.0g(0.26mol)产物1溶解于7L甲苯中然后加入1.8g的DMAP，90g的DCC，(4S，5R)-2，2-二甲基-4-苯基-3-叔丁氧基羰基-3，5-氧氮杂环戊烷甲酸112.4g(0.28mol)，搅拌2个小时后出现大量沉淀根据TLC检测，起始物完全反应完毕。过滤得滤液，将滤液分别经过两次1200mL水洗涤，800mL饱和食盐水洗涤，然后将滤液浓缩至淡黄色油膏状。将淡黄色油膏状物用石油醚和乙酸乙酯4.8L(15∶1)重结晶得白色粉末，过滤得滤柄。滤柄干燥后得产物2白色粉末160.2g，含量99.0％(HPLC)，收率97.0％。

[0041] (3)在3L的反应瓶中加入300.0g(0.24mol)产物2，加入2L乙酸乙酯，加入冰醋酸140mL，加入锌粉200克搅拌4个小时后，根据TLC检测产物2完全反应完毕后。反应液分别经过1200mL水，1200mL饱和碳酸氢钠溶液，1000mL饱和食盐水洗涤后将有机相浓缩至600mL。再加入4L的石油醚，产生大量的白色沉淀。过滤得滤柄。滤柄经过干燥后得产物
3白色固体214.9g含量99％(HPLC)收率为97.1％。

[0042] (4)在20L的反应瓶中，加入200.0g(0.22mol)产物3，加入2L经过无水无氧化处理过的四氢呋喃。开启外循环冷却，将反应瓶中反应液温度降至-40摄氏度，分批加入90％的NaH固体粉末13.16g(0.48mol)。搅拌20分钟后，加入400mL的硫酸二甲酯溶液。反应40分钟后将温度提高至0摄氏度，再搅拌半个小时后，加入4L冰水。出现大量的白色沉淀，经过快速过滤得滤柄。将滤柄经过C18反相柱层析后得到产物4白色固体142.1g含量99％(HPLC)收率69.0％。

[0043] (5)在5L的反应瓶中将140.0g(0.148mol)产物4溶解于3L的甲醇中，加入0.4(0.0023)克的对甲基苯磺酸搅拌4个小时。根据TLC跟踪产物4在板上完全消失，加入
4L纯净水产生大量白色沉淀。继续搅拌1个小时，再静置2小时后，过滤得122.5g再经一次C18(25～45um)反相柱层析得117.6g卡巴他赛，含量99.0％收率：97％。

[0044] 核 磁 图 如 图 1 所 示：1.22(s，6H)；1.37(s，9H)；1.65(s，2H)；1.66(s，3H)；1.76(dd，J＝16.2，1H)；1.86(s，3H)；2.09(m，2H)；2.37(s，3H)；2.65(dd，J＝16.2，1H)；
3.30(s，3H)；3.45(s，3H)；3.83(m，2H)；4.12(d，J ＝ 8，1H)；4.29(d，J ＝ 8，1H)；4.63(s，
1H)；4.80(s，1H)；4.95(d，J＝12.8，1H)；5.26(bs，1H)；5.44(d，J＝12.4，1H)；5.62(d，J＝8，1H)；6.19(t，J＝10，1H)；7.24-7.64(mt，8H)；8.08(d，J＝10，2H)。