固体形式和制备方法

摘要

本发明提供式I化合物的无定形固体形式，以及通过沉淀制备式I化合物的方法。

权利要求

1.式I化合物的无定形固体形式：

2.权利要求1的无定形固体形式，其特征在于基本如图1所示的X-射线衍射图。

3.制备式I化合物的无定形固体形式的方法：该方法包括：

将式I化合物溶解在选自丙酮、甲醇、乙醇、2-丙醇和2-甲氧基乙醇的溶剂中，以制备第一种溶液；和使第一种溶液与水接触，其中溶剂与水的比例是1：1(体积/体积)，由此沉淀式I化合物。

4.权利要求3的方法，其中所述溶剂选自甲醇、乙醇、2-丙醇和2-甲氧基乙醇。

5.权利要求4的方法，其中所述溶剂选自甲醇、乙醇和2-丙醇。

6.权利要求5的方法，其中所述溶剂是乙醇。

7.权利要求6的方法，其中将第一种溶液加入水中。

8.制备式I化合物的无定形固体形式的方法：该方法包括：

将式I化合物溶解在1,4-二氧杂环己烷中，以制备第一种溶液；和使第一种溶液与庚烷接触，其中1,4-二氧杂环己烷与庚烷的比例是1：2(体积/体积)，由此沉淀式I化合物。

9.制备式I化合物的无定形固体形式的方法：该方法包括：

将式I化合物溶解在叔丁基甲基醚中，以制备第一种溶液；和使第一种溶液与庚烷接触，以制备第二种溶液，其中叔丁基甲基醚与庚烷的比例是1：

2(体积/体积)；和

将第二种溶液冷却至低于0℃，由此沉淀式I化合物。

说明书

固体形式和制备方法

[0001] 相关申请的交叉引用

[0002] 本申请要求2009年5月13日提交的美国临时申请号61/177,483的优先权。

[0003] 发明背景

[0004] 先前在Clark等人，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2008，18，1312-1317中已公开了(R)-4a-乙氧基甲基-1-(4-氟-苯基)-6-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-4，4a，5，6，7，8-六氢-1H，1，2，6-三氮杂-环戊二烯并[b]萘(文中的化合物1)，其具有下述结构：

[0005]

[0006] 化合物1是一类作为糖皮质激素受体(GR)拮抗剂而可用于调节氢化可的松的化合物成员之一。已发现一种已知的此类GR拮抗剂米非司酮在人体中是有效的抗糖皮质激素剂(Bertagna(1984)J.Clin.Endocrinol.Metab.59：25)。米非司酮以高亲和力与GR结-9合，具有10 M的解离常数(Kd)(Cadepond(1997)Annu.Rev.Med.48：129)。

[0007] 在患有某些形式精神疾病的患者中，已发现氢化可的松的水平增加(Krishnan(1992)Prog.Neuro-Psychophannacol.& Biol.Psychiat.16：913-920)。例如，一些抑郁个体对阻断氢化可的松作用的治疗(如施用GR拮抗剂)可能是响应的(Van Look(1995)Human Reproduction Update 1：19-34)。在一项研究中，患有继发于库欣氏综合征(Cushing′s Syndrome)的抑郁症的患者对于高剂量(至多1400mg/天)的GR拮抗剂米非司酮是响应的(Nieman(1985)J.Clin Endocrinol.Metab.61：536)。另一项使用米非司酮治疗库欣氏综合征的研究发现所述治疗改善了患者的病症，包括他们的精神状态(Chrousos，pp 273-284，在：Baulieu编辑抗孕素甾体RU 486和人生育力控制(The Antiprogestin Steroid RU 486 and Human Fertility Control)Plenum出版社，纽约(1989)中，Sartor(1996)Clin.Obstetrics and Gynecol.39：506-510)。

[0008] 精神病也是与库欣氏综合征相关的(Gerson(1985)Can.J.Psychiatry 30：223-224；Saad(1984)Am.J.Med.76：759-766)。已将米非司酮用于治疗继发于库欣氏综合征的急性精神病学障碍。一项研究表明相对高剂量(400～800mg/天)的米非司酮可用于迅速逆转患有由肾上腺癌及肺癌引起的ACTH的异位分泌而导致的重度库欣氏综合征的患者的急性精神病(Van der LeIy(1991)Ann.Intern.Med.114：143；Van der LeIy(1993)Pharmacy World & Science 15：89-90；Sartor(1996)见上)。

[0009] 如果能将化合物1以固体形式给药，那么利用化合物1治疗精神病性严重抑郁症及其它病症和疾病将会变得更容易。相对于化合物的油状和胶状形式，固体形式具有多种优点，尤其是例如易于处理、易于溶解、易于与药物赋形剂一起配制成固体剂型。然而，化合物1及其衍生物的之前的制备不能产生固体形式的化合物1。参见Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2008，18，1312-1317和美国专利申请号10/591,884(2007年5月7日提交并于2007年12月6日作为美国公开申请2007/0281928公开)。

[0010] 所需要的是化合物1的固体形式和制备固体形式的方法。令人吃惊地是，本发明满足了这种需求以及其他需求。

[0011] 发明简述

[0012] 在一实施方案中，本发明提供式I化合物的无定形固体形式：

[0013]

[0014] 在另一实施方案中，本发明提供制备式I化合物的无定形固体形式的方法。在一个步骤中，所述方法包括将式I化合物溶解于丙酮、甲醇、乙醇、2-丙醇或2-甲氧基乙醇溶剂中，以制备第一种溶液。在另一个步骤中，本方法包括使第一种溶液与水接触，由此沉淀式I化合物。

附图说明

[0015] 图1显示式I化合物的X-射线衍射图，并表明式I化合物是无定形的。

[0016] 图2显示式I化合物的热重分析(TGA)。

[0017] 图3显示式I化合物的示差扫描量热测试(DSC)。

[0018] 发明详述

[0019] 本发明提供式I化合物的无定形固体形式和制备所述无定形固体形式的方法。式I化合物是现有技术中已知的，但现有技术中不是固体形式的。化合物的固体形式是常见的，并可采用本领域技术人员已知的单一溶剂系统或二元溶剂系统通过沉淀或结晶的方法来制备。许多溶剂系统用于制备化合物的无定形或晶体形式。但是，在某些情况下，例如对于式I化合物，化合物不容易形成无定形或晶体形式，并可能需要大量试验来确定用于制备无定形或晶体形式的溶剂系统和条件。

[0020] 因为式I化合物不容易形成无定形或晶体形式，所以对大量方法和溶剂系统进行了大量试验以制备式I化合物的固体形式。所测试的一些方法利用单一溶剂系统二氯甲烷、氯苯、甲苯、苯甲醚、庚烷、1，4-二氧杂环己烷、叔丁基甲基醚、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、甲基异丁基酮、甲基乙基酮、丙酮、乙醇、甲醇、2-丁醇、1-丁醇、1-丙醇、2-丙醇、2-甲氧基乙醇、乙腈、四氢呋喃、水和硝基甲烷。对于每一溶剂系统使用两种不同的浓度，将式I化合物溶解于溶剂中，并在室温和50℃之间进行加热/冷却循环(周期8小时)，持续
24小时，接着在4℃冷却24小时，并在-20℃再冷却24小时。单一溶剂系统都不能产生式I化合物的固体形式。

[0021] 为了制备式I化合物的固体形式，还测试了二元溶剂系统。利用上面所列的除水和庚烷之外的溶剂将式I化合物溶解，并加入水、庚烷或环己烷作为抗溶剂，以降低式I化合物在溶剂混合物中的溶解度。确定出几种能提供固体形式的二元溶剂系统：甲醇/水、乙醇/水、2-丙醇/水和2-甲氧基乙醇/水。许多测试溶剂系统不能提供式I化合物的无定形固体形式。令人吃惊地是，虽然2-丙醇/水提供式I化合物的无定形固体形式，然而1-丙醇/水却不能。此外，1-丁醇/水和2-丁醇/水不提供式I化合物的无定形固体形式。还可以以0.1℃/分钟将溶剂组合从室温冷却至-10℃并保持在-10℃，或-20℃。例如，当冷却至-20℃时，二元溶剂系统叔丁基甲基醚/庚烷提供式I化合物的无定形固体形式。

[0022] 因此，本发明提供式I化合物的无定形固体形式：

[0023]

[0024] 在其它实施方案中，通过X-射线衍射图谱对式I化合物进行表征，基本如图1所示。热重分析(TGA)表明当加热至40-45℃，式I化合物有大约10％的重量损失，直至大约150℃，无另外的重量损失(参见图2)。示差扫描量热测试(DSC)分析显示式I化合物的无定形固体形式的吸热峰在大约66℃(参见图3)。

[0025] 可通过多种方法制备式I化合物的无定形固体形式。在一些实施方案中，可通过在升高的温度下将式I化合物溶解在良好溶剂中以制备饱和溶液，然后将溶液冷却，以使式I化合物析出溶液，形成沉淀，来制备无定形固体形式。

[0026] 或者，可通过将式I化合物溶解在良好溶剂中，然后向良好溶剂中加入抗溶剂来制备式I化合物的无定形固体形式。抗溶剂是式I化合物在其中不溶解或者难以溶解的溶剂，如此式I化合物在良好溶剂和抗溶剂的混合物中的溶解度被降低至式I化合物析出溶液的点。可用于溶解式I化合物的溶剂包括但不限于二氯甲烷、氯苯、甲苯、苯甲醚、1，4-二氧杂环己烷、叔丁基甲基醚、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、甲基异丁基酮、甲基乙基酮、丙酮、乙醇、甲醇、2-丁醇、1-丁醇、1-丙醇、2-丙醇、2-甲氧基乙醇、乙腈、四氢呋喃、硝基甲烷、乙酸、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和N-甲基吡咯烷酮。其他良好溶剂可用于本发明中。

[0027] 可用于本发明方法中的抗溶剂包括但不限于极性-质子溶剂、C5-C10烷基和C5-C10环烷基。可在本发明中用作抗溶剂的极性质子溶剂包括但不限于水。可在本发明中用作抗溶剂的C5-C10烷基包括但不限于戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷及其异构体。C5-C10烷基可以是直链的或支链的、饱和的或不饱和的。抗溶剂还可以是C5-C10环烷基，例如环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、环壬烷和环癸烷。C5-C10环烷基可以是部分或完全饱和或不饱和的。其它溶剂可用作本发明的抗溶剂。

[0028] 在另一实施方案中，本发明提供制备式I化合物的无定形固体形式的方法。在一个步骤中，该方法包括将式I化合物溶解在丙酮、甲醇、乙醇、2-丙醇或2-甲氧基乙醇溶剂中，以制备第一种溶液。在另一个步骤中，该方法包括使第一种溶液与水接触，由此沉淀式I化合物。在其它实施方案中，溶剂是甲醇、乙醇、2-丙醇或2-甲氧基乙醇。在一些其它实施方案中，溶剂是甲醇、乙醇或2-丙醇。仍在另外的实施方案中，溶剂是乙醇。

[0029] 溶剂与抗溶剂的比例可以是任何可用的比例。在一些实施方案中，溶剂与抗溶剂的比例是大约5∶1至大约1∶10(体积/体积)。在其它实施方案中，溶剂与抗溶剂的比例是大约2∶1至大约1∶2(体积/体积)。在一些其它实施方案中，溶剂与抗溶剂的比例是大约1∶1(体积/体积)。还在其它实施方案中，溶剂与抗溶剂的比例是大约1∶1至大约1∶5(体积/体积)。还在其它实施方案中，溶剂与抗溶剂的比例是大约10∶1、9∶1、8∶1、7∶1、6∶1、5∶1、4∶1、3∶1、2∶1、1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、
1∶6、1∶7、1∶8、1∶9或大约1∶10(体积/体积)。溶剂与抗溶剂的其它比例可用于本发明。

[0030] 在一些实施方案中，可将抗溶剂加入到第一种溶液中。在其它实施方案中，将第一种溶液加入到抗溶剂中。当将第一种溶液加入到抗溶剂中时，可将抗溶剂剧烈搅拌，并滴加第一种溶液，以便沉淀式I化合物。例如，当抗溶剂是水时，则可将第一种溶液加入到水中。

[0031] 在其它实施方案中，本发明提供制备式I化合物的无定形固体形式的方法。在一个步骤中，该方法包括将式I化合物溶解在1，4-二氧杂环己烷中，以制备第一种溶液。在另一个步骤中，该方法包括使第一种溶液与庚烷接触，由此沉淀式I化合物。

[0032] 在一些其它实施方案中，本发明提供利用叔丁基甲基醚和庚烷的二元溶剂系统制备式I化合物的无定形固体形式的方法。在一个步骤中，该方法包括将式I化合物溶解在叔丁基甲基醚中，以制备第一种溶液。在另一个步骤中，该方法包括使第一种溶液与庚烷接触，以制备第二种溶液。所述方法还涉及将第二种溶液冷却至低于大约0℃，由此沉淀式I化合物。在一些实施方案中，将第二种溶液冷却至大约-20℃。其它温度可用于制备式I化合物的无定形固体形式。可将第二种溶液冷却任何一段合适的时间。在一些实施方案中，可冷却数分钟或1小时。在其它实施方案中，可冷却数小时或者至多1天。在其它实施方案中，可冷却数天，例如1、2、3、4、5或更多天。

[0033] 沉淀后，经过滤来分离式I化合物的固体形式并干燥。

[0034] I.实施例

[0035] 实施例1：从单一溶剂混合物中沉淀式I

[0036] 将式I化合物溶解在溶剂中，并在室温和50℃间进行加热/冷却循环(8小时周期)，持续24小时，然后在4℃冷却24小时，并在-20℃再冷却24小时。

[0037] 表1.从单一溶剂混合物中沉淀

[0038]溶剂 产物I1 产物II2
二氯甲烷 透明溶液 油状物
氯苯 透明溶液 油状物
甲苯 透明溶液 油状物
茴香醚 透明溶液 油状物
庚烷 胶体 -
1，4-二氧杂环己烷 透明溶液 油状物
叔丁基甲基醚2 透明溶液 油状物
乙酸丁酯 透明溶液 油状物
乙酸异丙酯 透明溶液 油状物
乙酸乙酯 透明溶液 油状物
甲基异丁基酮 透明溶液 油状物
甲基乙基酮 透明溶液 油状物
丙酮 透明溶液 油状物
乙醇 透明溶液 油状物
甲醇 透明溶液 玻璃状物
2-丁醇 透明溶液 油状物
1-丁醇 透明溶液 油状物
1-丙醇 透明溶液 油状物
2-丙醇 透明溶液 油状物
2-甲氧基乙醇 透明溶液 油状物
乙腈 透明溶液 油状物
四氢呋喃 透明溶液 油状物
水 胶体 -
硝基甲烷 透明溶液 油状物

[0039] 1浓度是25-30mg/0.5mL。2浓度是25-30mg/0.1mL。方法还包括在室温超声10分钟，并蒸发溶剂。

[0040] 实施例2：从溶剂∶抗溶剂混合物沉淀式I

[0041] 将式I在室温溶解于适当溶剂中。以适当比例加入抗溶剂，并在室温(除非另外提供)搅拌该浆状物。经过滤分离任何形成的固体并干燥。

[0042] 表2.从醇∶抗溶剂混合物中沉淀

[0043]溶剂 抗溶剂 溶剂∶抗溶剂比例 产物1
甲醇 水 1∶1 沉淀
甲醇 水 10∶1 无沉淀
乙醇 水 1∶1 沉淀
乙醇 水 10∶1 无沉淀
乙醇 环己烷2 1∶2 无沉淀
1-丙醇 水 1∶1 无沉淀
1-丙醇 水 10∶1 无沉淀
1-丙醇 环己烷2 1∶2 无沉淀
2-丙醇 水 1∶1 沉淀
2-丙醇 水 10∶1 无沉淀
1-丁醇 水 2∶1 无沉淀
2-丁醇 水 2∶1 无沉淀
2-甲氧基乙醇 水 1∶1 沉淀
2-甲氧基乙醇 水 10∶1 无沉淀
2-甲氧基乙醇 环己烷2 1∶2 无沉淀

[0044] 1形成的任何沉淀是无定形沉淀。2以0.1℃/分钟从室温冷却至-10℃，并在-10℃保持4天。

[0045] 表3.从溶剂∶抗溶剂混合物中沉淀

[0046]溶剂 抗溶剂 溶剂∶抗溶剂比例 产物1
二氯甲烷 庚烷 1∶2 无沉淀
氯苯 庚烷 1∶2 无沉淀
甲苯 庚烷 1∶2 无沉淀
茴香醚 庚烷 1∶2 无沉淀
1，4-二氧杂环己烷 庚烷 1∶2 沉淀
叔丁基甲基醚2 庚烷 1∶2 无沉淀
乙酸丁酯 庚烷 1∶2 无沉淀
乙酸异丙酯 庚烷 1∶2 无沉淀
乙酸乙酯 庚烷 1∶2 无沉淀
甲基异丁基酮 庚烷 1∶2 无沉淀
甲基乙基酮 庚烷 1∶2 无沉淀
丙酮 水 1∶1 沉淀
丙酮 水 10∶1 无沉淀
乙腈 水 1∶2 无沉淀
乙腈 水 10∶1 无沉淀
四氢呋喃 庚烷 1∶2 无沉淀
硝基甲烷 庚烷 1∶2 无沉淀
乙酸 水 1∶3 无沉淀
二甲基甲酰胺 水 1∶3 无沉淀
二甲基亚砜 水 1∶3 无沉淀
N-甲基吡咯烷酮 水 1∶3 无沉淀

[0047] 1形成的任何沉淀是无定形沉淀，2在-20℃冷却5天后，形成无定形沉淀。

[0048] 实施例3：从乙醇/水中沉淀式I

[0049] 沉淀在氮气气氛下进行。在使用之前，将装配有顶置搅拌器、热电偶、加液漏斗和Julabo HTU的22-L折流板加套(baffled，jacketed)反应烧瓶用1L水和0.25L乙醇的混合液冲洗。向瓶中加入水并搅拌，将Julabo定点于20.0℃。将来自旋蒸球(rotovap bulb)的纯化的式I化合物(381.1g)溶解于乙醇(4.0L)中，并将溶液经冲洗过的玻璃棉塞过滤到冲洗过的Pyrex瓶中。将旋蒸球和漏斗用乙醇(0.3L)冲洗。将溶液混合，然后转移(500mL每次)至加液漏斗中。以细流历经1小时48分钟将溶液加入到剧烈搅拌的水中，产生白色沉淀物。加入式I化合物期间，将温度保持在21至25℃。用乙醇(50mL)冲洗空Pyrex瓶，并将冲洗液加入到加液漏斗，然后加入到烧瓶中。将白色混悬液在20-25℃搅拌78min。在中等多孔玻璃漏斗上经真空过滤分离固体；滤饼破碎并收缩。将烧瓶用4∶1水/乙醇(1900mL)冲洗，并将冲洗液加入到漏斗中。将滤饼脱液，然后转移到Pyrex干燥盘中，并将块状物弄碎。将盘子在氮气吹扫下置于保持在40-50℃的真空干燥箱中，直到恒重。分离得到364g式I化合物。

[0050] 尽管为了理解清楚，已将上述发明通过例证和实施例进行了相当详细地描述，但是本领域技术人员应该理解在随附的权利要求书的范围内可进行一些变化和修改。此外，将文中提供的各参考文献以其全部引入作为参考，就如同各文献已被单独引入作为参考。