2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷鎓盐类化合物及其制备方法

摘要

本发明涉及如通式(I)所述的2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷鎓盐类化合物或其溶剂化物。本发明以5-脱氧-1，2，3-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖为原料，在三甲基碘硅烷活化作用下与保护的5-氟胞嘧啶进行缩合反应，反应产物经脱保护、酸化结晶后制得该化合物。本发明开发了合成卡培他滨的新型中间体，采用“一锅法”反应得到2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷鎓盐类化合物，并且以该化合物作为关键中间体，可进一步合成高纯度的卡培他滨。此类化合物产品结构明确，具有化学纯度高、质量稳定的特性。以该类化合物进行下步反应合成卡培他滨，可减少反应步骤，控制工艺成本，减少环境污染。

权利要求

1.一种2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷鎓盐类化合物制备方法，其特征是，所述2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷鎓盐类化合物如通式（Ⅰ）所示： 其中，X为醋酸根离子、硝酸根离子、三氟醋酸根离子、烷基苯磺酸根离子、氯离子、溴离子或碘离子； 所述制备方法包括以下步骤：

（1）、碘化物的制备

以5-脱氧-1,2,3-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖为原料，在有机溶剂中与三甲基碘硅烷进行亲核反应，得到含碘化物的反应液；所述5-脱氧-1,2,3-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖与三甲基碘硅烷的摩尔比为1：1～10；反应温度为-50～50℃；反应时间为3～24小时；所述有机溶剂为卤代烃、醚类化合物、酰胺类化合物、酮类化合物或上述溶剂的二元、三元混合溶剂，所述5-脱氧-1,2,3-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖与有机溶剂的比例为

1：1～20（w/v）；

（2）、缩合反应

对5-氟胞嘧啶进行保护处理，然后与步骤（1）含碘化物的反应液进行缩合得到保护的

2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷；所述5-氟胞嘧啶与5-脱氧-1,2,3-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖的摩尔比为1～20：1；缩合反应温度范围为-50～50℃；反应时间为3～24小时； （3）、制备2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷鎓盐类化合物

在-50～50℃的温度条件下，向步骤（2）的反应液中加入醇类化合物进行脱保护，然后再加入酸性介质生成2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷鎓盐类化合物；分离去除有机相，得到的水相溶液中加入碱性试剂调节pH至1.0～7.0，再加入极性有机溶剂析晶；

最后经过滤、洗涤和干燥得到纯度≥98.0%的2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷鎓盐类化合物；所述酸性介质为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、三氟醋酸、烷基苯磺酸、硝酸或醋酸；

所述保护的2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷与醇类化合物的摩尔比为1：1～

100；所述保护的2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷与酸性介质的摩尔比为1：1～

50。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，所述步骤（1）中，5-脱氧-1,2,3-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖与三甲基碘硅烷的摩尔比为1：1～5；反应温度为-30～30℃；

反应时间为3～10小时；所述有机溶剂为卤代烃类或酰胺类化合物，所述5-脱氧-1,2,3-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖与有机溶剂的比例为1：3～20（w/v）。

3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征是，所述步骤（2）采用硅烷化试剂对5-氟胞嘧啶进行保护；所述步骤（2）中，5-氟胞嘧啶与5-脱氧-1,2,3-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖的摩尔比为1～10：1；缩合反应温度范围为-30～30℃；反应时间为3～10小时。

4.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征是，所述步骤（3）中，所述醇类化合物为甲醇或异丙醇，所述保护的2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷与醇类化合物的摩尔比为1：1～50；所述保护的2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷与酸性介质的摩尔比为1：1～20；所述碱性试剂为无机碱或有机碱；所述极性有机溶剂为低级酮类、低级醇类、醚类或它们的混合溶剂；所述低级醇类为异丙醇、乙醇或者正丁醇，所述低级酮类为丙酮、戊酮或者甲基异丁酮，所述醚类为四氢呋喃、异丙醚或者二氧六环。

说明书

2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷鎓盐类化

合物及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于药物化学技术领域，具体而言，本发明涉及2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷鎓盐类化合物及其制备方法，此类化合物是制备抗肿瘤药物卡培他滨的关键中间体。

背景技术

[0002] 在抗肿瘤和抗病毒药物中，有大量的核苷类化合物应用于临床，它们基于代谢拮抗的原理，通过干扰或抑制病毒、肿瘤细胞的核酸复制而产生抗病作用。通常具有生物活性的核苷需要有5-羟基存在，通过在体内被磷酰化而发挥作用。而除去5-羟基会产生一系列对生化和生理研究有意义的化合物，由于它们不能被磷酰化参入核酸，从而达到减小毒性、提高选择性的目的。因此，以核苷类为母核的抗癌药由于其作用的靶向性好、毒性低，在抗癌药物种占有重要地位。为了开发广谱、高效、低毒药物，5-脱氧核苷类化合物引起了人们极大兴趣，并且进行了广泛的研究，如5-脱氧-5氟嘧啶核苷、5-脱氧胸苷、5-脱氧腺苷等。并且已有一些在临床上得到应用，取得了较好疗效，如5-脱氧-5-氟尿苷、卡培他滨、吉西他滨等。

[0003] 卡培他滨(capecitabine)，化学名为5′-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞嘧啶核苷，是由瑞士Hoffmann-Laroche公司研发的一种新型5-氟脲嘧啶(5-FU)前体药物，其具有巧妙的结构设计和独特的活化机制，成功地提高了其抗肿瘤的特异性。卡培他滨是一种新型口服氟胞嘧啶核苷类药物，本身无细胞毒性，在体内酶的作用下代谢为5-氟尿嘧啶(5-FU)，进而发挥抗肿瘤作用，临床主要用于治疗晚期乳腺癌、结/直肠癌及其它实体瘤。近来有研究表明，卡培他滨联合伊立替康治疗晚期大肠癌疗效好、不良反应轻，可用于治疗转移性大肠癌。1998年首次在美国上市，是迄今为止唯一经FDA批准的口服氟尿嘧啶药物，已在美国、加拿大、瑞典和中国上市销售，目前国内由上海罗氏制药生产，并有多家研究单位在研制开发。

[0004] 国内外许多研究机构对卡培他滨的合成路线进行研究和改进，主要从减少合成步骤、简化操作、提高产率，考虑使用价廉、低毒原料，改变原料配比达到减少原料使用，从而使工艺简单化角度来进行研究。目前合成卡培他滨有多种方法，其合成途径因起始原料不同而有所不同，选择不同起始原料，可制备不同中间体，合成工艺路线、工艺条件如采用试剂等完全不同，其效果也会不同。在众多合成路线中，均把2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷(III)作为合成该药物的关键中间体。

[0005]

[0006] 文献[Drug of Future 21，1996，358-360]和CN93112894.3中报道了此中间体的合成方法。反应过程如路线1所示：

[0007]

[0008] 路线1

[0009] 该方法以5-脱氧-1，2，3-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖为原料，在四氯化锡的作用下与保护的5-氟胞嘧啶反应生成2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷。在合成过程中，采用减压蒸馏的方式得到含有中间体(III)的溶液直接进行下步合成反应。由于在反应中使用了四氯化锡作为缩合剂，其毒性大、价格高，且贵重金属会带到下步反应中，由于没有对中间体进行纯化，从而造成了下步反应中杂质过多，不利于最终产品质量的提高，

[0010] 另外，文献[Bioorganic & Medicinal Chemistry 8(2000)：1697-1706]和[《合成化学》2008，16(1)120-122方法]也用了相同的合成方法，仅后处理略有差异。

[0011] 另有专利CN101128472A也采用了以上合成路线，其特点是使用了三氟乙酸作为缩合剂，该方法采用一锅法，连续投料后直接得到粗品，但增加了产品精制的后续处理步骤。

[0012] 此外，专利US7365488/CN1035617、US2009020754报道了以三甲基氯硅烷-碘化钠活化5-脱氧-1，2，3-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖后与5-氟胞嘧啶直接反应，如路线2所示：

[0013]

[0014] 路线2

[0015] 在此方法中，采用三甲基氯硅烷和碘化钠置换后再进行亲核反应，存在反应收率低，操作过程繁琐，产品质量差等问题。

[0016] 在以上合成方法中，均把2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷作为制备卡培他滨的关键中间体，但都存在反应条件苛刻、所用试剂特殊、收率较低、产物纯度低、稳定性差等缺点，从而给卡培他滨的后续合成反应带来了诸多问题。

发明内容

[0017] 针对以上背景技术的不足，本发明人经过研究，找到一种合成此中间体鎓盐类化合物的低毒环保型工艺方法，以此方法合成出2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷鎓盐类化合物；并且以该化合物作为关键中间体进一步合成卡培他滨，可以直接得到高纯度的卡培他滨产品。

[0018] 本发明的目的是提供了一种合成卡培他滨的中间体化合物：2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷鎓盐类化合物，其通式结构如式(I)所示：

[0019]

[0020] 其中，X为阴离子，X优选为：醋酸根离子、硝酸根离子、三氟醋酸根离子、烷基苯磺酸根离子、氯离子、溴离子或碘离子。

[0021] 化合物(I)以非溶剂化形式或溶剂化形式(包括水合物形式)存在。水合作用可以在制备过程中实现，或者作为初始无水产物吸湿性的结果可以渐渐发生。

[0022] 本发明的另一目的是提供了式(I)所示化合物“一锅式”反应的制备方法，该方法以5-脱氧-1，2，3-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖为原料，在三甲基碘硅烷活化作用下与保护的5-氟胞嘧啶进行缩合反应，反应产物经脱保护、酸化结晶后得到式(I)所示化合物。这一制备过程如路线3所示：

[0023]

[0024] 路线3

[0025] 本发明的再一目的是提供通过该类中间体制备卡培他滨的方法。

[0026] 本发明的具体技术方案是：一种2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷鎓盐类化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

[0027] (1)、碘化物的制备

[0028] 以5-脱氧-1，2，3-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖为原料，在有机溶剂中与三甲基碘硅烷进行亲核反应，得到含碘化物的反应液；所述反应原料5-脱氧-1，2，3-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖与三甲基碘硅烷的摩尔比为1∶1～10，优选摩尔比为1∶1～5；反应温度为-50～50℃，优选为-30～30℃；反应时间为3～24小时，优选为3～10小时。有机溶剂用量为1～50(w/v，即反应原料5-脱氧-1，2，3-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖与有机溶剂的配比为1∶1～20(w/v))，最佳比例为3～20(w/v)。所述有机溶剂可以为卤代烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳，醚类化合物如四氢呋喃、二氧六环、异丙醚，酰胺类化合物如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺，酮类化合物如丙酮、甲基异丁酮、戊酮，也可以是上述溶剂的二元、三元混合溶剂；其中，优选为卤代烃类或酰胺类化合物。

[0029] (2)、缩合反应

[0030] 按常规方法对5-氟胞嘧啶进行保护处理，然后与含碘化物的反应液进行缩合得到保护的2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷，即中间体(II)；反应结束后，不需要进行处理可直接进行下步反应。其中，可以选择硅烷化试剂对5-氟胞嘧啶进行保护，如六甲基二硅氮烷、N，O-双(三甲基硅烷基)乙酰胺、双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺等；5-氟胞嘧啶与5-脱氧-1，2，3-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖的摩尔比为1～20∶1，最佳比例为1～10∶1；缩合反应温度范围为-50～50℃，优选为-30～30℃；反应时间为
3～24小时，优选3～10小时。

[0031] (3)、制备化合物(I)

[0032] 在-50～50℃的温度条件下，向上述含有中间体(II)的反应液中加入醇类化合物进行脱保护，然后再加入酸性介质生成化合物(I)；分离去除有机相，得到的水相溶液中加入碱性试剂调节pH至1.0～7.0(优选为pH2.0～6.0)，再加入极性有机溶剂析晶；最后经过滤、洗涤和干燥等处理得到纯度≥98.0％的化合物(I)。

[0033] 其中，脱保护所用醇类化合物优选甲醇或异丙醇；所述中间体(II)与醇类化合物的摩尔比为1∶1～100，最佳比例为1∶1～50；

[0034] 所述中间体(II)与酸性介质的摩尔比为1∶1～50，最佳比例为1∶1～20；所述酸性介质可选择盐酸、氢溴酸、氢碘酸、三氟醋酸、烷基苯磺酸、硝酸、醋酸等，优选盐酸、氢溴酸和氢碘酸。

[0035] 所述碱类试剂为无机碱或有机碱，如碱金属和碱土金属氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾，碱金属和碱土金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸钙、碳酸钾，碱金属和碱土金属碳酸氢盐如碳酸氢钠、碳酸氢钾等，有机碱如甲胺、三乙胺、三丁胺、苯胺等；所述碱类试剂无机碱优选碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾等，有机碱优选为三乙胺或三丁胺等。

[0036] 所述极性有机溶剂为低级酮类、低级醇类、醚类或它们的混合溶剂。其中，低级醇类如异丙醇、乙醇、正丁醇，低级酮类如丙酮，戊酮、甲基异丁酮，低级醚类如四氢呋喃、异丙醚、二氧六环等或上述溶剂的二元、三元混合溶剂。

[0037] 本发明合成的2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷鎓盐类化合物是制备卡培他滨的中间体，采用一锅法制备，以此中间体在碱性介质下与氯甲酸酯反应得到4
2′，3′-O-二乙酰基-5′-脱氧-5-氟-N-(戊氧羰基)-氟胞苷，脱去保护基即为卡培他滨。

[0038] 本发明的有益效果在于开发了合成卡培他滨的新型中间体，采用“一锅法”反应得到2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷鎓盐类化合物，制备过程中避免使用特殊试剂如四氯化锡等，摒弃了传统蒸馏结晶的方法。此类化合物产品结构明确，具有化学纯度高、质量稳定的特性，常温下储存可长达2年。以该类化合物进行下步反应合成卡培他滨，可减少反应步骤，控制工艺成本，减少环境污染。

[0039] 经试验证明，合成2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷鎓盐类化合物的方法所用试剂原料廉价易得，工艺条件温和易控，反应收率高达80～95％，无需特殊设备，产物纯度高(HPLC检测纯度≥98.0％)、质量稳定，适合工业化生产。

具体实施方式

[0040] 以下是本发明化合物(I)和以(I)制备卡培他滨的具体实施例，实施例仅用于更具体说明本发明的优选实施方式，不用于对本发明的技术方案进行限定。以下实施例中所采用的试验条件和试剂，均可用上文所述相应的试验条件和试剂替代以实现本发明之目的。

[0041] 实施例1：

[0042] 2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷盐酸盐的合成

[0043]

[0044] (1)、5-氟胞嘧啶的保护反应

[0045] 在干燥的3L玻璃反应瓶中，接好尾气(氨气)吸收装置和回流管备用，加入300ml二氯甲烷，100g(0.775mol)5-氟胞嘧啶，140ml六甲基二硅氮烷，0.5ml三甲基碘硅烷，升温至70～80℃，回流反应10～15小时，料液溶清。

[0046] (2)碘化物的合成

[0047] 在另一反应瓶中，投入500ml二氯甲烷，5-脱氧-1，2，3-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖201g，降温至0℃，加入三甲基碘硅烷145ml，保温0℃反应5小时。

[0048] (3)将保护的5-氟胞嘧啶反应液加入到碘化物反应液中，室温下反应3～5小时。然后向料液中加入异丙醇60ml，析出黄白色固体。然后向料液中加入10％盐酸380ml，搅拌至固体完全溶解。分层，弃去二氯甲烷层，水层中加入活性炭10g，脱色30分钟后过滤。滤液中加入三乙胺，调节料液pH1.5～2.0，析出固体。搅拌30分钟后继续加入三乙胺，调节pH至5.0～5.5，然后向料液中加入丙酮1500ml。过滤，丙酮洗涤，50℃下真空干燥，得到类白色2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷盐酸盐258g，mp 191.5～194℃，纯度99.0％，收率91.0％。

[0049] Mass：m/z 365.72[m++z]

[0050] 1HNMR：δ1.33(d，3H)，1.45(s，6H)，4.01(q，1H)，4.7(d，1H)，4.9(d，1H)，5.7(s，1H)，7.5-7.8(2H)，7.9(d，1H)

[0051] 实施例2

[0052] 2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷氢溴酸盐的合成

[0053]

[0054] (1)、在2L玻璃反应瓶中，加入200ml二氯甲烷，搅拌下加入52g 5-氟胞嘧啶，100ml N，O-双(三甲基硅烷基)乙酰胺，升温至30～40℃，反应3～5小时，料液完全溶清。

[0055] (2)在另一反应瓶中，投入二氯甲烷300ml，5-脱氧-1，2，3-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖104g，降温至0℃，加入三甲基碘硅烷85ml，保温0～5℃反应3～5小时。

[0056] (3)将保护的5-氟胞嘧啶反应液加入到碘化物反应液中，室温下反应3～6小时。然后向料液中加入甲醇50ml，析出黄白色固体。向料液中加入20％氢溴酸300ml，搅拌至固体完全溶解。分层，弃取二氯甲烷层，水层中加入活性炭10g，脱色30分钟后过滤。滤液中加入三乙胺，调节料液pH为1.5～2.0，析出固体。搅拌30分钟，继续加入三乙胺，调节pH至5.5～6.0，然后向料液中加入异丙醇1000ml。过滤，异丙醇洗涤，50℃下真空干燥，得到黄白色2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷氢溴酸盐固体144g，mp 194～
196℃，纯度98.5％，收率88％。
+

[0057] Mass：m/z 410.19[m+z]1

[0058] HNMR：δ1.33(d，3H)，1.45(s，6H)，4.01(q，1H)，4.7(d，1H)，4.9(d，1H)，5.7(s，1H)，7.5-7.8(2H)，7.9(d，1H)

[0059] 实施例3

[0060] 2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷氢碘酸盐的合成

[0061]

[0062] (1)、在2L玻璃反应瓶中，接好尾气(氨气)吸收装置备用，通氮气置换5min，加入200ml二氯甲烷，搅拌下加入65g 5-氟胞嘧啶，92ml六甲基二硅氮烷，0.2ml三甲基碘硅烷，体系升温至60～70℃，反应10～15小时，料液完全溶清。