一种脂溶性维生素注射液（II）和注射用水溶性维生素的药物组合物及其制法

摘要

本发明涉及一种脂溶性维生素注射液（II）和注射用水溶性维生素的药物组合物，尤其是组合应用包装，包括脂溶性维生素注射液（II）和注射用水溶性维生素两种。本发明的组合应用包装对人体所需要的维生素进行了全方面的补充，避免了使用单一维生素造成的缺陷，大大提高了治疗效果。

权利要求

1.一种包含脂溶性维生素注射液(II)和注射用水溶性维生素的药物组合应用包装，其特征在于脂溶性维生素注射液(II)为灭菌水溶液，注射用水溶性维生素为无菌冻干粉针剂；其中，脂溶性维生素注射液(II)每单位剂量由维生素A 0.99mg、维生素D2 5μg、维生素E 9.1mg、维生素K1 0.15mg、注射用大豆油 1g、注射用卵磷脂 0.12g、甘油 0.22g制成；

注射用水溶性维生素每单位剂量由维生素B1 3.1mg、维生素B2 4.9mg、烟酰胺 40mg、维生素B6 4.9mg、泛酸钠 16.5mg、维生素C钠 113mg、生物素60μg、叶酸 0.4mg、维生素B12

5μg、甘氨酸 300mg、乙二胺四醋酸二钠 0.5mg、对羟基苯甲酸甲酯 0.5mg 制成。

说明书

一种脂溶性维生素注射液（II）和注射用水溶性维生素的

药物组合物及其制法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种注射用维生素的药物组合物，具体涉及一种脂溶性维生素注射液（II）和注射用水溶性维生素的组合物及制法和应用包装，属于医药技术领域。

背景技术

[0002] 维生素是人和动物为维持正常的生理功能而必需的一类微量有机物质，在人体生长、代谢、发育过程中发挥着重要的作用，人和动物缺乏维生素时不能正常生长，并发生特异性病变，即所谓维生素缺乏症。

[0003] 维生素又名维他命，通俗来讲，即维持生命的物质，是维持人体生命活动必须的一类有机物质，也是保持人体健康的重要活性物质。维生素在体内的含量很少，但不可或缺。各种维生素的化学结构以及性质虽然不同，但它们却有着以下共同点：①维生素均以维生素原（维生素前体）的形式存在于食物中。②维生素不是构成机体组织和细胞的组成成分，它也不会产生能量，它的作用主要是参与机体代谢的调节。③大多数的维生素，机体不能合成或合成量不足，不能满足机体的需要，必须经常通过食物中获得。④人体对维生素的需要量很小，日需要量常以毫克（mg）或微克（μg）计算，但一旦缺乏就会引发相应的维生素缺乏症，对人体健康造成损害。维生素与碳水化合物、脂肪和蛋白质3大物质不同，在天然食物中仅占极少比例，但又为人体所必需。有些维生素如B6和K等能由动物肠道内的细菌合成，合成量可满足动物的需要。动物细胞可将色氨酸转变成烟酸（一种B族维生素），但生成量不敷需要；维生素C除灵长类（包括人类）及豚鼠以外，其他动物都可以自身合成。植物和多数微生物都能自己合成维生素，不必由体外供给。许多维生素是辅基或辅酶的组成部分。

[0004] 维生素是人和动物营养、生长所必需的某些少量有机化合物，对机体的新陈代谢、生长、发育、健康有极重要作用。如果长期缺乏某种维生素，就会引起生理机能障碍而发生某种疾病。

[0005] 维生素是人体代谢中必不可少的有机化合物。人体犹如一座极为复杂的化工厂，不断地进行着各种生化反应。其反应与酶的催化作用有密切关系。酶要产生活性，必须有辅酶参加。已知许多维生素是酶的辅酶或者是辅酶的组成分子。因此，维生素是维持和调节机体正常代谢的重要物质。可以认为，最好的维生素是以“生物活性物质”的形式，存在于人体组织中。

[0006] 维生素的发现是20世纪的伟大发现之一。1897年，艾克曼（Christian Eijkman）在爪哇发现只吃精磨的白米即可患脚气病，未经碾磨的糙米能治疗这种病。并发现可治脚气病的物质能用水或酒精提取，当时称这种物质为“水溶性B”。1906年证明食物中含有除蛋白质、脂类、碳水化合物、无机盐和水以外的“辅助因素”，其量很小，但为动物生长所必需。1911年卡西米尔·冯克（KazimierzFunk）鉴定出在糙米中能对抗脚气病的物质是胺类（一类含氮的化合物），它是维持生命所必需的，所以建议命名为“Vitamine”。即Vital（生命的）amine（胺），中文意思为“生命胺”。以后陆续发现许多维生素，它们的化学性质不同，生理功能不同，也发现许多维生素根本不含胺，不含氮，但丰克的命名延续使用下来了，只是将最后字母“e”去掉。最初发现的维生素B后来证实为维生素B复合体，经提纯分离发现，是几种物质，只是性质和在食品中的分布类似，且多数为辅酶。有的供给量须彼此平衡，如维生素B1、B2和PP，否则可影响生理作用。维生素B复合体包括：泛酸、烟酸、生物素、叶酸、维生素B1（硫胺素）、维生素B2（核黄素）、吡哆醇（维生素B6）和氰钴胺（维生素B12）。有人也将胆碱、肌醇、对氨基苯酸（对氨基苯甲酸）、肉毒碱、硫辛酸包括在B复合体内。

[0007] 维生素是一个大家族，目前已知就有二十多种，人们按其溶解性的不同，把维生素分为水溶性维生素和脂溶性维生素两大类。脂溶性维生素包括A、D、E、K四种，水溶性维生素包括B族维生素(B1、B2、B6、B12等)及维生素C。

[0008] 由于维生素种类较多、性质各异，因此目前国内生产的维生素制剂以单独成分的居多，复合维生素制剂较少，且剂型以片剂和胶囊的口服制剂为主。

[0009] 现有技术中CN200910061812.6公开了一种注射用复合维生素冻干粉针，它由脂溶性维生素、水溶性维生素、增溶剂和增塑剂配制而成。CN200810138322.7公开了一种含脂溶性维生素和水溶性维生素的稳定水溶液制剂。CN200710190669.1公开了本发明公开了一种13种复合维生素注射剂的制备方法及生产工艺，该注射剂采用双支剂型。上述混合制剂，实际上并未很好地解决维生素稳定性的技术难题，而且还导致维生素的疗效降低。

[0010] 为了更好发挥脂溶性维生素注射液和注射用水溶性维生素的疗效，发明人根据这种情况，提出了一种将脂溶性维生素注射液（II）和注射用水溶性维生素的药物组合物进行组合应用包装，这样分别制备，组合包装，不仅方便了患者临床上的应用，而且将多种维生素同时应用，治疗效果更好，制剂的稳定性也更好。

发明内容

[0011] 本发明的目的之一，提供了一种脂溶性维生素注射液（II）和注射用水溶性维生素的药物组合物，脂溶性维生素注射液（II）为灭菌水溶液，注射用水溶性维生素为无菌冻干粉针剂。

[0012] 本发明的目的之一，提供了一种脂溶性维生素注射液（II）和注射用水溶性维生素的药物组合应用包装，包括脂溶性维生素注射液（II）和注射用水溶性维生素。

[0013] 本发明提供的组合应用包装，用法为先用注射用水或葡萄糖注射液溶解或稀释，再分别静脉滴注。

[0014] 本发明的组合应用包装中，脂溶性维生素注射液（II）每单位剂量主要由维生素A0.99mg、维生素D25μg、维生素E 9.1mg、维生素K10.15mg、注射用大豆油1g、注射用卵磷脂
0.12g、甘油0.22g制成。

[0015] 本发明的组合应用包装中，注射用水溶性维生素每单位剂量主要由维生素B13.1mg、维生素B24.9mg、烟酰胺40mg、维生素B64.9mg、泛酸钠16.5mg、维生素C钠113mg、生物素60μg、叶酸0.4mg、维生素B125μg、甘氨酸300mg、乙二胺四醋酸二钠0.5mg、对羟基苯甲酸甲酯0.5mg制成。

[0016] 本发明的另一个目的是提供了一种脂溶性维生素注射液（II）的制法，包括以下步骤：

[0017] （1）称取处方量的维生素A、维生素E、维生素D2、维生素K1、注射用大豆油、注射用卵磷脂和甘油，充分搅拌混合至主药完全溶解，再加入90%的注射用水，充分搅拌均匀，补加注射用水至全量，搅拌；

[0018] （2）用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至6.5-9.0之间，加入0.03%(g/ml)的活性炭搅拌吸附，过滤脱碳；

[0019] （3）精滤，灌装，10ml/支；

[0020] （4）灭菌，121℃热压灭菌15分钟。

[0021] 本发明的另一个目的是提供一种注射用水溶性维生素的制法，包括以下步骤：

[0022] （1）分别称取处方量的原辅料，加入80%的注射用水，搅拌均匀，用1mol/L的氢氧化钠溶液或盐酸溶液调节pH值至5.8左右，原辅料完全溶解，补加注射用水至全量，加入0.03%（g/ml）的活性炭进行吸附，过滤脱碳；

[0023] （2）精滤，分装；

[0024] （3）冷冻干燥。

[0025] 作为本发明优选的实施方式，进一步的，冻干工艺为：

[0026] a、预冻：将分装好的药液按1~3℃/分钟速度降温至-50～-35℃，保温冷冻3小时；

[0027] b、升华：将预冻好的药物抽真空，至15Pa，然后在7～9小时内匀速缓慢升温至-22～-18℃，保温1～2小时，再在4～6小时内匀速升温至10~15℃；

[0028] c、干燥：将升华完毕阶段结束后的药物在4小时内匀速升温至30℃，保温干燥3小时，检测合格后包装入库。

[0029] 优选地：

[0030] a、预冻：将分装好的药液按2℃/分钟速度降温至-40℃，保温冷冻3小时；

[0031] b、升华：将预冻好的药物抽真空，至15Pa，然后在8小时内匀速缓慢升温至-20℃，保温2小时，再在5小时内匀速升温至10℃；

[0032] c、干燥：将升华完毕阶段结束后的药物在4小时内匀速升温至30℃，保温干燥3小时，检测合格后包装入库。

[0033] 本发明还提供了一种脂溶性维生素注射液（II）和注射用水溶性维生素的药物组合物在制备治疗维生素类营养补充药物中的应用，用以满足成人每日对维生素的生理需要。

[0034] 本发明还提供了一种脂溶性维生素注射液（II）和注射用水溶性维生素的药物组合物在制备治疗多种维生素缺乏的成人患者，具有更好的效果。

[0035] 脂溶性维生素注射液（II）适用于成人和十一岁以上儿童，每日10ml。使用前在无菌条件下，将本品加入到500ml脂肪乳注射液或5%葡萄糖注射液内，轻摇摇匀后输注，并在24小时内用完。本品可用于溶解注射用水溶性维生素，使用前，在无菌条件下，将本品10ml加入一瓶注射用水溶性维生素，溶解后再加入到脂肪乳注射液中。

[0036] 注射用水溶性维生素，成人和体重10kg以上儿童，每日一瓶；新生儿及体重不满10kg的儿童，每日需要量为每公斤体重1ml（用下列溶液10ml溶解后），静脉滴注。在无菌条件下，在配伍性得到保证时本品可用下列溶液10ml加以溶解：（1）脂溶性维生素注射液（Ⅱ）（供成人和十一岁以上的儿童使用）；（2）脂肪乳注射液；（3）无电解质的葡萄糖注射液；（4）注射用水；用上述（1）和（2）配制的混合液需加入脂肪乳注射液后再经静脉输注，而用方法（3）或（4）配制的混合液可加入脂肪乳注射液中也可加入葡糖糖注射液中再经静脉输注。本品溶解后，应在无菌条件下立即加入输液中，并在24小时内用完。

[0037] 根据以上脂溶性维生素注射液（II）和注射用水溶性维生素的用法用量可以看出，二者复合应用更加全面的补充了人体对维生素的需要，也是目前临床上应用较多的一种组合用药，发明人根据这种情况，发明人提出了一种将脂溶性维生素注射液（II）和注射用水溶性维生素的药物组合物进行组合应用包装，对人体所需要的维生素进行了全方面的补充，这样不仅方便了患者临床上的应用，避免了使用单一维生素造成的缺陷，大大提高了治疗效果。

[0038] 本发明益处：

[0039] （1）本发明的组合应用包装大大方便了患者临床上的应用，提高了患者应用的安全性。

[0040] （2）本发明的组合应用包装对用药单位的采购和配药也提供了很大的方便，节约了成本。

[0041] （3）本发明的组合应用包装现用现配，对每个单独药物的稳定性大有好处，可以提高药品的临床应用质量和生物利用度。

[0042] （4）本发明的组合用于治疗多种维生素缺乏的成人患者，具有更好的效果。

具体实施方式

[0043] 实施例1组合包装药物的制备

[0044] 1、脂溶性维生素注射液（II）的制备

[0045] （1）称取处方量的维生素A 0.99g、维生素E 9.1g、维生素D25mg、维生素K10.15g和注射用大豆油1000g、注射用卵磷脂120g、甘油220g，充分搅拌混合至主药完全溶解，再加入9000ml的注射用水，充分搅拌均匀，补加注射用水至10000ml，搅拌；

[0046] （2）用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至8.0，加入3g的活性炭搅拌吸附，过滤脱碳；

[0047] （3）精滤，灌装，10ml/支；

[0048] （4）灭菌，121℃热压灭菌15分钟。

[0049] 2、注射用水溶性维生素的制备

[0050] （1）分别称取维生素B13.1g、维生素B24.9g、烟酰胺40g、维生素B64.9g、泛酸钠16.5g、维生素C钠113g、生物素60mg、叶酸0.4g、维生素B125mg、甘氨酸300g、乙二胺四醋酸二钠0.5g、对羟基苯甲酸甲酯0.5g，加入2400ml注射用水，搅拌均匀，用1mol/L的氢氧化钠溶液或盐酸溶液调节pH值至6.0，原辅料完全溶解，补加注射用水至3000ml，加入0.9g的活性炭进行吸附，过滤脱碳；

[0051] （2）精滤，分装，3ml/瓶；

[0052] （3）冷冻干燥：a、预冻：将分装好的药液按2℃/分钟速度降温至-40℃，保温冷冻3小时；b、升华：将预冻好的药物抽真空，至15Pa，然后在8小时内匀速缓慢升温至-20℃，保温2小时，再在5小时内匀速升温至10℃；c、干燥：将升华完毕阶段结束后的药物在4小时内匀速升温至30℃，保温干燥3小时，检测合格后包装入库。

[0053] 3、组合包装

[0054] 将制备的脂溶性维生素注射液（I）和注射用水溶性维生素分别贴签，然后各取1支装于包装盒中，即得。

[0055] 对比例1

[0056] 对比例1与实施例1的两者成分相同。

[0057] 不同点在于：（1）先用注射用水溶解注射用大豆油、注射用卵磷脂和甘油，再加入活性成分维生素A、维生素E、维生素D2、维生素K1；（2）脂溶性维生素注射液（II）调节pH值至6.0；（3）冻干工艺不同，为常规的一次性冻干步骤，即，将分装好的药液按2℃/分钟速度降温至-45℃，保温冷冻3小时，保温干燥3小时，检测合格后包装入库。

[0058] 试验例1影响因素试验对比

[0059] 由于多数维生素对光、热不稳定，且暴露在空气中易被氧化，因此，在影响因素试验中本发明冻干粉针选择密闭性好的棕色西林瓶+丁基胶塞做为内包装；注射液选择棕色安瓿瓶作为内包装，取上述实施例1与对比例1确定的处方及工艺高温、光照的影响因素考察。考察项目主要包括pH值、澄明度、含量等。

[0060] 光照试验：取实施例1和对比例1制备的脂溶性维生素注射液（II）和注射用水溶性维生素样品放入光照箱中进行光照试验，分别于5、10天取样检测，光强度为4500Lx。

[0061] 高温试验：取实施例1和对比例1制备的脂溶性维生素注射液（II）和注射用水溶性维生素样品放入60℃烘箱中进行高温考察试验，分别于5、10天取样检测。

[0062] 结果见表1。

[0063] 表1实施例1和对比例1的样品影响因素考察结果