一种可生物降解的温度响应性水凝胶及其制备方法

摘要

本发明公开了一种可生物降解的温度响应性水凝胶及其制备方法，该方法包括以下步骤：(1)聚己内酯二元醇的端羟基和丙烯酸(或甲基丙烯酸)反应，制备聚己内酯大分子交联剂；(2)聚乙二醇单甲醚的单端羟基和丙烯酰氯(或甲基丙烯酰氯)反应，制备聚乙二醇单甲醚大分子单体；(3)聚己内酯大分子交联剂、聚乙二醇单甲醚大分子单体和N-异丙基丙烯酰胺按照一定比例共聚，得到一种可生物降解的温度响应性水凝胶。该水凝胶与传统水凝胶相比，具有响应速度快，力学强度好，可生物降解，生物相容性好的优点，有望在药物缓释领域得到应用。

权利要求

1.一种可生物降解的温度响应性水凝胶的制备方法，其特征在于：该方法是由

0.025~0.0333g聚己内酯大分子交联剂、0.0667~0.1333g聚乙二醇单甲醚大分子单体与

0.15~0.25g N-异丙基丙烯酰胺和2~4mg偶氮二异丁腈在1.5~2ml 1，4-二氧六环中发生反应，制得可生物降解的温度响应性水凝胶；

所述聚己内酯大分子交联剂的结构式如式1所示，其中n为8~9，

式1

所述聚乙二醇单甲醚大分子单体为式2所示的化合物，其中m为22~23，

式2。

2.根据权利要求1所述的一种可生物降解的温度响应性水凝胶的制备方法，其特征在于包括以下操作过程：将所述用量的聚己内酯大分子交联剂、聚乙二醇单甲醚大分子单体、N-异丙基丙烯酰胺和偶氮二异丁腈加入1，4-二氧六环中溶解，然后进行冷冻，抽真空，充氮气和解冻，重复2~3次后密闭反应器，于65~80℃反应24~48h后，击碎反应器，得到可生物降解的温度响应性水凝胶。

3.根据权利要求2所述的一种可生物降解的温度响应性水凝胶的制备方法，其特征在于：所述冷冻，抽真空，充氮气和解冻的具体操作为：将反应容器放入-190~-200℃液氮中冷冻至其中液体完全凝固，然后抽真空至容器内真空度低于0.1MPa，充氮气至真空度为

100~102MPa，然后于25~35℃的环境中使容器中固体解冻成液体；所述重复为依次重复冷冻，抽真空，充氮气和解冻的操作。

4.根据权利要求1所述的一种可生物降解的温度响应性水凝胶的制备方法，其特征在于：所述聚己内酯大分子交联剂的制备方法为：取1.5~2.5g聚己内酯二元醇和1~2ml丙烯酸溶于15~25ml二氯甲烷中，加入4~5g N，N-二环己基碳二亚胺和0.06~0.12g 2-甲氨基吡啶，密闭后室温搅拌36~48h，抽滤，将滤液浓缩，用甲醇沉淀2~3次，过滤，得到聚己内酯大分子交联剂。

5.根据权利要求4所述的一种可生物降解的温度响应性水凝胶的制备方法，其特征在于：所述聚己内酯二元醇的重均分子量为2000；所述滤液浓缩至5~10ml；所述甲醇为低温甲醇，温度为-15~-25℃。

6.根据权利要求1所述的一种可生物降解的温度响应性水凝胶的制备方法，其特征在于：所述聚乙二醇单甲醚大分子单体的制备方法为：在反应器中将1.5~2.5g聚乙二醇单甲醚加入15~25ml二氯甲烷中溶解，再加入0.15~0.2ml三乙胺和0.01~0.015g对羟基苯甲醚；将0.25~0.3ml丙烯酰氯溶于4~7ml二氯甲烷中，得到丙烯酰氯的二氯甲烷溶液，冰浴条件下将该溶液加入反应器，然后密闭反应器，在40~45℃搅拌24~36h，抽滤，滤液浓缩后倒入石油醚中沉淀2~3次，过滤，得到聚乙二醇单甲醚大分子单体。

7.根据权利要求6所述的一种可生物降解的温度响应性水凝胶的制备方法，其特征在于：所述聚乙二醇单甲醚的重均分子量为1000；所述滤液浓缩至5~10ml。

8.根据权利要求1~7任一项所述方法制备的可生物降解的温度响应性水凝胶。

说明书

一种可生物降解的温度响应性水凝胶及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于功能材料领域，特别涉及一种可用于药物释放的水凝胶，具体涉及基于N-异丙基丙烯酰胺的并且可生物降解的温度响应性水凝胶及其制备方法。

背景技术

[0002] 药物释放给药系统是通过物理、化学等方法，使药物在预定时间、按某一速度释放于作用器官或特定靶组织，并使药物浓度较长时间维持在有效浓度内的一类制剂或装置。药物控制释放一般是利用聚合物作为药物的载体或介质，制成一定的剂型，从而控制药物在人体内的释放速率，使药物按照设计的剂量，在要求的时间范围内按一定的速率在体内缓慢释放，以达到高效治疗的目的。

[0003] 高分子水凝胶是一种可吸收大量水分但是不溶解于水的具有三维交联网络结构的物质。多数水凝胶可容纳自身质量数倍乃至数百倍的水，且其容纳水的能力随周围的环境变化而变化，即为环境响应水凝胶。常见的环境响应水凝胶可分为温敏、酸敏、盐敏、光敏等几类，此外还有形状记忆水凝胶、电场响应水凝胶等。这些水凝胶能通过对环境的变化而做出响应，因而也被称为智能高分子材料。其中以N-异丙基丙烯酰胺为单体制备的水凝胶是最具代表性的温敏性水凝胶。此类水凝胶具有最低临界溶解温度(LCST)，N-异丙基丙酰胺链含有亲水的胺基和疏水的异丙基，在水中当温度低于LCSTN-异丙基丙酰胺链以氢键结合为主，表现为亲水，当温度高于LCST时氢键削弱而表现为疏水。但传统的N-异丙基丙酰胺水凝胶由于LCST较低(约为32℃)，响应速度慢，力学强度差和不可生物降解，限制了其在药物控释领域的应用。

[0004] 聚乙二醇是无毒、无刺激性，具有良好的水溶性，并与许多有机物组份有良好的相溶性的有机高分子，实际应用中具有优良的润滑、保湿、粘合和分散性能，在化妆品、制药、化纤、橡胶、塑料、造纸、油漆、电镀、农药、金属加工及食品加工等行业中均有着极为广泛的应用。近年来，关于以聚乙二醇为原料制备水凝胶的研究层出不穷，以聚乙二醇为原料制备的水凝胶在力学强度，生物相容性，可注射性等方面都有着优异的表现。

[0005] 而可生物降解高分子用于药物控制释放，与非生物降解高分子材料相比，具有更大的优点，即不需在药物释放完后进行二次手术取出载体材料。服用以可生物降解高分子作为药物控释载体材料的药剂后，随着载体材料的降解，药物也随之释放出来，可以通过调节载体基质的降解速度来实现对药物释放速度的控制。在可生物降解高分子药物控释材料中，聚己内酯(PCL)是一种典型的可生物降解的热塑性材料，在生物体内可自行降解为二氧化碳和水，同时具有良好的生物相容性，因而被广泛的用于医用材料领域。

[0006] 综上，将聚乙二醇及可生物降解的控释材料应用于制备温敏性水凝胶具有很好的应用前景和可行性。

发明内容

[0007] 为了解决现有技术的不足，本发明的首要目的在于提供的一种可生物降解的温度响应性水凝胶的制备方法。

[0008] 本发明的又一目的在于提供上述方法制备的可生物降解的温度响应性水凝胶。

[0009] 本发明的目的通过下述技术方案实现：

[0010] 一种可生物降解的温度响应性水凝胶的制备方法，该方法是由0.025～0.0333g聚己内酯大分子交联剂(记为PCLDAC)、0.0667～0.1333g聚乙二醇单甲醚大分子单体(记为MPEGAC)与0.15～0.25g N-异丙基丙烯酰胺和2～4mg偶氮二异丁腈在1.5～2ml 1，4-二氧六环中发生反应，制得可生物降解的温度响应性水凝胶。

[0011] 所述反应过程是将所述用量的聚己内酯大分子交联剂、聚乙二醇单甲醚大分子单体、N-异丙基丙烯酰胺和偶氮二异丁腈加入1，4-二氧六环中溶解，然后进行冷冻，抽真空，冲氮气和解冻，重复2～3次后密闭反应器，于65～80℃反应24～48h，击碎反应器，得到可生物降解的温度响应性水凝胶。

[0012] 为了更好地实现本发明，所述反应物的最佳用量为：聚己内酯大分子交联剂0.025g，聚乙二醇单甲醚大分子单体0.1077g，N-异丙基丙烯酰胺0.2g，偶氮二异丁腈3mg，
1.5ml 1，4-二氧六环。

[0013] 所述冷冻，抽真空，冲氮气和解冻的具体操作为：将反应容器放入约为-190～-200℃的液态氮中冷冻至其中液体凝固，然后抽真空至反应容器真空度低于0.1MPa，再充入氮气至反应容器真空度为100～101Mpa，在25～35℃的环境下让容器中固体自然解冻成液体；所述重复为依次重复冷冻，抽真空，充氮气和解冻的操作。

[0014] 所述聚己内酯大分子交联剂的结构式如式1所示，其重均分子量为2000，n为8～9。

[0015]

[0016] 式1

[0017] 所述聚己内酯大分子交联剂的制备方法为：取1.5～2.5g聚己内酯二元醇和1～2ml丙烯酸溶解于15～25ml二氯甲烷中，加入4～5g N，N-二环己基碳二亚胺和0.06～
0.12g 2-甲氨基吡啶，密闭后搅拌36～48h，抽滤，将滤液浓缩，用甲醇沉淀2～3次，过滤，得到聚己内酯大分子交联剂。其中，所述聚己内酯二元醇的重均分子量为2000；所述滤液浓缩至5～10ml；所述甲醇为低温甲醇，温度为-15～-25℃。

[0018] 所述聚乙二醇单甲醚大分子单体的结构式如式2所示，其重均分子量为1000，m为22～23。

[0019]

[0020] 式2

[0021] 所述聚乙二醇单甲醚大分子单体的制备方法为：在反应器中将聚乙二醇单甲醚1.5～2.5g加入至15～25ml二氯甲烷中溶解，再加入0.15～0.2ml三乙胺和0.01～
0.015g对羟基苯甲醚；将0.25～0.3ml丙烯酰氯溶于4～7ml二氯甲烷中，得到丙烯酰氯的二氯甲烷溶液，冰浴条件下将该溶液滴加入反应器，滴加完毕后密闭反应器，40～45℃搅拌24～36h，然后抽滤，滤液浓缩后用石油醚沉淀2～3次，过滤，得到聚乙二醇单甲醚大分子单体。所述聚乙二醇单甲醚的重均分子量为1000；所述滤液浓缩至5～10ml。

[0022] 一种可生物降解的温度响应性水凝胶就是通过上述制备方法制备而成的。该水凝胶克服了传统N-异丙基丙烯酰胺水凝胶所具有的缺点，具有更快的响应速度，更高的力学强度以及良好的生物降解性，并且水凝胶的性能可灵活改变。

[0023] 本发明的原理是：首先利用聚己内酯二元醇的端羟基和丙烯酸(或甲基丙烯酸)反应，加入N，N-二环己基碳二亚胺为脱水缩合剂，能够促进羟基和羧基之间的酯化反应，使二者脱去一分子水而生成酯键，用量为反应底物的2～4倍摩尔当量，得到聚己内酯二丙烯酸(或甲基丙烯酸)酯，即聚己内酯大分子交联剂；然后利用聚乙二醇单甲醚的单端羟基和丙烯酰氯(或甲基丙烯酰氯)反应，得到聚乙二醇单甲醚丙烯酸(或甲基丙烯酸)酯，制得聚乙二醇单甲醚大分子单体；将N-异丙基丙烯酰胺、聚己内酯大分子交联剂、聚乙二醇单甲醚大分子单体进行自由基共聚，最终得到具有三维网络结构的可生物降解的温度响应性水凝胶。

[0024] 本发明通过调节MPEGAC的含量来控制可生物降解温度响应性水凝胶的力学强度和吸水速率，其中MPEGAC的含量越高，可生物降解温度响应性水凝胶的力学强度越高，吸水速率越趋于线性，LCST越不明显。通过调节PCLDAC的含量来控制可生物降解温度响应性水凝胶的力学强度和生物降解性，其中PCLDAC的含量越高，可生物降解的温度响应性水凝胶的力学强度越强，生物降解性越好。

[0025] 此外，由于聚己内酯属于疏水性高分子，会使得水凝胶在形成的过程中出现相分离，形成多孔结构；聚乙二醇单甲醚是亲水性的高分子，会形成亲水性的通道，二合相互结合更有利于水分在水凝胶中的运输。

[0026] 本发明与现有技术相比，具有如下优点和有益效果：本发明通过调节MPEGAC的含量来控制水凝胶的力学强度和吸水速率；通过调节PCLDAC的含量来控制水凝胶的力学强度和生物降解性；而疏水性聚己内酯高分子和亲水性聚乙二醇单甲醚相互结合更有利于水分在水凝胶中的运输，使制备的水凝胶具有更快的响应速度，更高的力学强度以及良好的生物降解性，并且水凝胶的性能可灵活调节，根据实际应用对象的不同制备出性质不同的水凝胶，使其应用前景广阔。

附图说明

[0027] 图1为实施例1制备的聚己内酯大分子交联剂的H1NMR谱图。

[0028] 图2为实施例2制备的聚乙二醇单甲醚大分子单体的H1NMR谱图。

[0029] 图3为实施例6制备的可生物降解的温度响应性水凝胶的红外光谱图。

具体实施方式

[0030] 下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。

[0031] 以下实施例中的原料如下：

[0032]

[0033] N-异丙基丙烯酰胺使用前用正己烷重结晶2次，二氯甲烷使用前加入1.5g氢化钙，密闭后室温搅拌18h，然后在40℃下常压蒸馏，收集41～42℃的馏分放入密闭容器中备用，1，4-二氧六环使用前加入20g经400℃以上温度烘烤3h的4A分子筛，然后密闭放置30h后待用。其他原料未经处理直接使用。

[0034] 实施例1

[0035] 实施例3～6所用的聚己内酯大分子交联剂(PCLDAC)的制备过程如下：取2.5g聚己内酯二元醇溶解于20ml二氯甲烷中，加入N，N-二环己基碳二亚胺4.06g，2-甲氨基吡啶0.1g，密闭后室温搅拌48h。反应完毕后抽滤除去不溶物，将滤液旋蒸浓缩至5ml，倒入-20℃的甲醇中沉淀2次，过滤，所得聚己内酯大分子交联剂记为PCLDAC。PCLDAC的1
HNMR谱图见图1，测试结果为：δ＝1.225-1.294(m，2H，-CH2-)；δ＝1.493-1.553(m，
4H，-CH2CH2-)；δ＝2.239-2.276(m，2H，-CH2CO-)；δ＝3.950-3.983(t，2H，-O-CH2-)；δ＝5.568-5.699，6.278-6.324(m，2H，＝CH2)；δ＝6.145-6.186(t，1H，-OCH＝)。

[0036] 实施例2

[0037] 实施例3～6所用的聚乙二醇单甲醚大分子单体(MPEGAC)的制备过程如下：

[0038] 取聚乙二醇单甲醚2.5g，溶解于20ml二氯甲烷中，再加入0.2ml三乙胺。将丙烯酰氯0.25ml溶于5ml二氯甲烷中得到丙烯酰氯的二氯甲烷溶液，在冰浴条件下将丙烯酰氯的二氯甲烷溶液滴加入反应器中，滴加完毕后密闭反应器，40℃剧烈搅拌24h，反应完毕后抽滤除去不溶物，将滤液室温旋蒸浓缩至10ml，倒入石油醚中重复沉淀2次，过滤得到聚1
乙二醇单甲醚大分子单体，产物记为MPEGAC。MPEGAC的HNMR谱图见图2，测试结果为：δ＝3.352(s，3H，-CH3)；δ ＝ 3.616-3.630(d，4H，-O-CH2CH2-O-)；δ ＝ 3.630-3.727(m，
2H，-CH2-)；δ＝4.276-4.300(t，2H，-CH2-)；δ＝5.694-5.724，6.247-6.293(m，2H，＝CH2)；δ＝6.112-6.121(t，1H，-OCH＝)；δ＝3.352(s，3H，-CH3)。

[0039] 实施例3

[0040] 称取PCLDAC 0.0333g、MPEGAC 0.0667g、N-异丙基丙烯酰胺0.2g、偶氮二异丁腈3mg，溶解于1.5ml 1，4-二氧六环中，进行冷冻，抽真空，充氮气和解冻，重复3次后封管，于
65℃反应24h，可得到LCST为32.7℃，35℃时吸胀率为0.95，5h可达到平衡状态，压缩力学强度为54.5KPa的可生物降解的温度响应性水凝胶。

[0041] 实施例4

[0042] 称取PCLDAC 0.0333g、MPEGAC 0.0857g、N-异丙基丙烯酰胺0.2g、偶氮二异丁腈3mg，溶解于1.5ml 1，4-二氧六环中，进行冷冻，抽真空，充氮气和解冻，重复3次后封管，于
70℃反应36h，可得到LSCT为33℃，35℃时吸胀率为1.19，5h即可达到平衡状态，压缩力学强度为59.7KPa的可生物降解的温度响应性水凝胶。

[0043] 实施例5

[0044] 称取PCLDAC 0.0333g、MPEGAC 0.1333g、N-异丙基丙烯酰胺0.2g、偶氮二异丁腈3mg，溶解于1.5ml 1，4-二氧六环中，进行冷冻，抽真空，充氮气和解冻，重复3次后封管，于
80℃反应48h，可得到LCST为33.2℃，35℃时吸胀率在1.73，5h即可达到平衡状态，压缩力学强度为43.2KPa的可生物降解的温度响应性水凝胶。

[0045] 实施例6

[0046] 称取PCLDAC 0.025g、MPEGAC 0.1077g、N-异丙基丙烯酰胺0.2g、偶氮二异丁腈3mg，溶解于1.5ml 1，4-二氧六环中，进行冷冻，抽真空，充氮气和解冻，重复3次后封管，于
70℃反应36h，可得到LCST为34℃，35℃时吸胀率在1.51，5h即可达到平衡状态，压缩力学强度为71.5KPa的可生物降解的温度响应性水凝胶。

[0047] 本实施例制备的可生物降解温度响应性水凝胶的红外测试结果见图3，分析如下：-1 -1
3436.53cm 处出现的宽峰为N-异丙基丙烯酰胺中-NH的伸缩振动(vN-H)；2975.62cm-1 -1
处出现C-H伸缩振动(vCH3)；2935.13cm 处出现C-H伸缩振动(vCH2)；2877.27cm 处出-1 -1
现C-H伸缩振动(vCH)；1727.91cm 处出现强且宽的C＝O伸缩振动(vC＝O)；1548cm-1 -1 -1 -1
处出现仲酰胺的N-H弯曲振动(δN-H)；1357.64cm 、1307.50cm 、1245.7cm 、1114.65cm-1
和1043.40cm 处出现酯类和聚乙二醇组分的C-O对称和不对称伸缩振动(vC-O)。其中-1
3090～3010cm 处并未出现双键的C-H伸缩振动峰，说明未反应完的小分子单体已除尽。

[0048] 上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。如上所述，可较好地实现本发明。