一种匹多莫德脂质体固体制剂

摘要

本发明公开了一种匹多莫德脂质体固体制剂及其制法。通过选用特定重量配比的匹多莫德、氢化大豆磷脂、胆固醇、大豆甾醇和吐温80，制成品质优异的匹多莫德脂质体，再将匹多莫德脂质体以一般的制剂方法制成固体制剂。本发明提供的脂质体固体制剂包封率高、粒径均匀、药物在血液循环中保留时间长，并且制备方法的设备简单，易于操作，提高了产品质量，减少了毒副作用，适合于工业化大生产。

权利要求

1.一种匹多莫德脂质体，其特征在于主要由以下重量配比的成分制成：其中，胆固醇与大豆甾醇的重量之和与氢化大豆磷脂之间的重量比为1∶1-1∶4。

2.根据权利要求1所述的匹多莫德脂质体，其特征在于主要由以下重量配比的成分制成：其中，胆固醇与大豆甾醇的重量之和与氢化大豆磷脂之间的重量比为1∶1-1∶2。

3.根据权利要求2所述的匹多莫德脂质体，其特征在于主要由以下重量配比的成分制成：其中，胆固醇与大豆甾醇的重量之和与氢化大豆磷脂之间的重量比为1∶1-1∶1.5。

4.权利要求1-3中任一项所述的匹多莫德脂质体的制备方法，其特征在于包括以下步骤：(a)将匹多莫德、氢化大豆磷脂、胆固醇、大豆甾醇和吐温80溶于有机溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，得到类脂膜；

(b)加入缓冲溶液，振摇，搅拌30分钟，转速为400-700r/min，使磷脂膜完全水化，用组织捣碎机高速匀质乳化10-15分钟，转速5000r/min，0.45μm微孔滤膜过滤，制得脂质体混悬液；

(c)将上述脂质体混悬液喷雾干燥，制得匹多莫德脂质体粉末。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(a)中所述有机溶剂选自体积比为

5∶1的叔丁醇和丙酮的混合溶剂；

步骤(b)中所述缓冲溶液选自pH值为6.5的磷酸盐缓冲溶液。

6.一种匹多莫德脂质体固体制剂，其特征在于由权利要求1-3中任一项所述的匹多莫德脂质体和其他药用辅料制成，其中，基于1重量份的匹多莫德而言，其他药用辅料的量为

0.5-5份。

7.根据权利要求6所述的匹多莫德脂质体固体制剂，其特征在于所述其他药用辅料选自稀释剂、崩解剂、甜味剂、粘合剂、润滑剂及其组合。

8.根据权利要求6所述的匹多莫德脂质体固体制剂，其特征在于所述固体制剂选自片剂、胶囊剂或颗粒剂。

9.根据权利要求6-8中任一项所述的匹多莫德脂质体固体制剂的制备方法，该方法包括以下步骤：(d)将匹多莫德脂质体粉末和稀释剂、崩解剂混合，过80目筛混合均匀，加入粘合剂溶液制备软材，过20目筛制粒，干燥；

(e)将干颗粒和润滑剂混合均匀，过20目筛整粒；

(f)压片、填充胶囊或装袋，制得匹多莫德脂质体固体制剂。

10.权利要求1的匹多莫德脂质体在制备辅助治疗免疫功能缺陷方面的疾病的药物中的用途。

11.权利要求6的匹多莫德脂质体固体制剂在制备治疗上下呼吸道反复感染、耳鼻喉科反复感染、泌尿系统感染的药物中的用途。

说明书

一种匹多莫德脂质体固体制剂

技术领域

[0001] 本发明涉及一种匹多莫德新制剂，具体涉及一种匹多莫德脂质体固体制剂，属于医药技术领域。

背景技术

[0002] 匹多莫德(Pidotimod)，由意大利POLI化学工业公司在20世纪80年代后期成功合成，并与1993年获准上市用于临床。其化学名为(R)-3-[(S)-(5-氧代-2-吡咯烷基)羰基]-四氢噻唑-4-羧酸，分子式：

[0003]

[0004] 匹多莫德是人工合成的二肽类药物，是一种安全有效的免疫功能促进剂，能促进非特异性免疫反应，又能促进特异性免疫反应。它可促进巨噬细胞及中性粒细胞的吞噬活性，提高其趋化性；激活自然杀伤细胞；促进有丝分裂原引起的淋巴细胞增殖，使免疫功能低下时降低的辅助性T细胞(CD4+)与抑制性T细胞(CD8+)的比值升高恢复正常；通过刺激白介素-2和β-干扰素促进细胞免疫反应。临床实验均表明匹多莫德虽无直接的抗菌及抗病毒活性，但通过促进肌体的免疫功能对细菌(肺炎链球菌，大肠杆菌，绿脓杆菌，变形杆菌)和病毒(流行病毒，单纯疱疹病毒，鼠脑心肌炎病毒及门果病毒等)感染发挥显著的疗效。

[0005] 临床上主要用于治疗上下呼吸道反复感染、耳鼻喉科反复感染、泌尿系统感染及辅助治疗恶性肿瘤等免疫功能缺陷方面的疾病，是一种治疗显著的免疫促进剂。静脉注射匹多莫德适用于不便口服给药的患者，而且起效快，生物利用度高。

[0006] 匹多莫德在现在有技术中已经广泛使用，例如专利文献CN1868464A公开了一种包含匹多莫德软胶囊制剂及其制备方法，其将活性成分匹多莫德和稀释剂、助溶剂、增溶剂、助悬剂、表面活性剂中的一个或多个，混合制得内容物，采用软胶囊制备方法制备软胶囊，软胶囊经过冷风固化、干燥，用适当的溶剂洗丸、终干，既得，然后这种方法制得的软胶囊实用性受限制，而且保存周期较短，生物利用度较低。

[0007] 专利文献CN101011362A公开了一种匹多莫德分散片及制备方法和应用，改善了配方组成和制备方法，该分散片虽然服用简便，不过其释放速度和持续释放能力有待进一步提高，而且传统方法制备的固体制剂生物利用度低的缺点依然存在。

[0008] 专利文献CN101422445A公开了一种匹多莫德泡腾片及其制备方法和应用，该崩解片虽然服用简便，不过其释放速度和持续释放能力有待进一步提高，而且其片中含有碳酸氢钠和有机酸，对胃肠道不好者不适用，其生物利用度也有待提高。

[0009] 专利文献CN101234096A公开了一种匹多莫德胶囊制剂及其制备方法，但是传统胶囊剂的生物利用度低。

[0010] 上述目前上市的匹多莫德类药物剂型虽然筛选了特定的辅料进行制备，具有一定得优点，但药品的长期稳定性不理想，不利于长期存放，药物释放速度及药物释放过程不能控制，因而会给临床使用带来隐患；并且匹多莫德生物利用度低。

[0011] 脂质体是指将药物包封于类脂质双分子形成的薄膜中间所制成的超微型球状定向药物载体制剂，属于靶向给药系统的一种新剂型。脂质体作为药物载体，具有诸多优点：如脂质体既能包封脂溶性药物，又能包封水溶性药物；减轻变态反应和免疫反应；延缓释放，降低体内消除速度；能有效地保护被包裹药物，提高生物利用度；改变药物在体内的分布，并能靶向性释药，能降低药物的毒副作用；适合多途径给药等。

[0012] 普通脂质体主要作用机理是将药物粉末或溶液包裹在脂质体双层脂质膜所封闭的水相中或嵌入脂质体双层脂质膜中，这种微粒具有类细胞结构，进入人体内主药被网状内皮系统吞噬而激活机体的自身免疫功能，并改变被包封药物的体内分布，使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄，从而提高药物的治疗指数，减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。

[0013] 为了提高匹多莫德的稳定性，提高生物利用度，增强其靶向性，本发明人对匹多莫德脂质体固体制剂进行研究。通过大量的实验发现，采用特定赋形剂和匹多莫德制成的脂质体固体制剂有效的克服了主药稳定性差的问题，同时提高了药物的溶出度，增加了药物在体内的保留时间。

发明内容

[0014] 为了实现上述目的，本发明人进行的大量研究和实现，发现特定重量配比的匹多莫德、氢化大豆磷脂、胆固醇、大豆甾醇和吐温80能制成匹多莫德脂质体，其中，作为药物活性成分的匹多莫德的包封率高，脂质体粒径小且分布均匀，所得固体制剂中的匹多莫德在体循环中的保留时间显著延长，靶向性提高，生物利用度明显提高，疗效明显提高。

[0015] 本发明的目的之一是提供一种匹多莫德脂质体，其主要由以下重量配比的成分制成：

[0016]

[0017] 优选地，胆固醇与大豆甾醇的重量之和与氢化大豆磷脂之间的重量比为1∶1-1∶4。

[0018] 更为具体地，本发明所述匹多莫德脂质体，主要由以下重量配比的成分制成：

[0019]

[0020] 优选地，胆固醇与大豆甾醇的重量之和与氢化大豆磷脂之间的重量比为1∶1-1∶2。

[0021] 最优选地，本发明所述匹多莫德脂质体，主要由以下重量配比的成分制成：

[0022]

[0023] 其中，胆固醇与大豆甾醇的重量之和与氢化大豆磷脂之间的重量比为1∶1-1∶1.5。

[0024] 作为用于形成脂质体的磷脂，可以使用天然磷脂和合成磷脂。天然磷脂包括、蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄磷脂、蛋黄磷脂酰甘油、蛋黄磷脂酰丝氨酸、蛋黄磷脂酰肌醇、氢化大豆磷脂、大豆卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰丝氨酸和大豆磷脂酰肌醇等。合成磷脂为二油酰磷脂酰胆碱、、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二豆蔻酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油等。

[0025] 本发明人经过研究发现，氢化大豆磷脂特别适于作为基础磷脂膜材料包封匹多莫德，从而形成脂质体。氢化大豆磷脂是一种天然磷脂，易于形成稳定的脂质体膜。当使用其他磷脂时，难以形成品质优良的脂质体，脂质体的包封率、稳定性、和渗漏率等性质差。

[0026] 在本发明的匹多莫德脂质体中，相对于1重量份的匹多莫德而言，氢化大豆磷脂的用量为0.1-6重量份。如果氢化大豆磷脂的用量低于0.1重量份，会有大量游离的匹多莫德未被包封，脂质体的载药量低；反之，如果氢化大豆磷脂的用量高于6重量份，则作为药物活性成分的匹多莫德的包封率下降。

[0027] 在本发明的匹多莫德脂质体中，胆固醇和大豆甾醇以及吐温80用于调节脂质体的膜稳定性。

[0028] 胆固醇是一种双亲性分子，与氢化大豆磷脂相结合，阻止其凝聚成晶体结构。胆固醇掺入氢化大豆磷脂双层膜中，类似于“缓冲剂”一样起到调节膜结构“流动性”的作用。当低于相变温度时，胆固醇可以使膜减少有序排列，增加流动性；当高于相变温度时，胆固醇可以增加膜的有序排列，从而降低膜的流动性。胆固醇能使脂质体双分子层膜固化，从而减少自由基的生成，降低氧化水平，使脂质体稳定性显著增强。

[0029] 大豆甾醇是大豆甾醇是从大豆油的精练产物中提取而成的植物甾醇，无任何毒副作用，是降低胆固醇，防治心血管疾病，抗癌的理想物质。作为一种天然产物，大豆甾醇来源丰富，价格便宜。

[0030] 与胆固醇类似，大豆甾醇也能调节氢化大豆磷脂膜的稳定性，且其对稳定性的调节作用效果优于胆固醇。

[0031] 本发明人经过研究发现，当胆固醇与大豆甾醇的重量之和与氢化大豆磷脂重量比为1∶1-1∶4时，能形成稳定的匹多莫德脂质体。当胆固醇与大豆甾醇的重量之和与氢化大豆磷脂重量比高于1∶1时，膜稳定性降低，匹多莫德易于渗漏；当胆固醇与大豆甾醇的重量之和与氢化大豆磷脂重量比低于1∶4时，匹多莫德脂质体膜流动性过高，被包裹在脂质体内的匹多莫德易于释放。此外，研究发现，当胆固醇与大豆甾醇的重量之和与氢化大豆磷脂重量比为1∶1-1∶4时，所形成的脂质体毒性低。

[0032] 研究表明，脂质体的稳定性与生物利用度有密切的对应关系。稳定性越高，生物利用度越高。因此，本发明的匹多莫德脂质体的稳定性高，是导致药物生物利用度高的因素之一。

[0033] 此外，本发明人研究发现，在本发明的匹多莫德脂质体中，相对于1重量份的匹多莫德而言，氢化大豆磷脂的用量为0.1-6重量份，胆固醇为0.05-1.0重量份，大豆甾醇为0.05-0.5重量份，且胆固醇与大豆甾醇的重量之和与氢化大豆磷脂重量比为1∶1-1∶4时，所形成的匹多莫德脂质体的包封率高。

[0034] 在本发明的匹多莫德脂质体中，使用吐温80来进一步改进脂质体膜的稳定性。吐温80(聚山梨醇80)是一种非离子表面活性剂，当用于氢化大豆磷脂双层膜中时，能提高该双层膜之间的化学能，从而提高脂质体在水性液体中的化学稳定性，进而提高匹多莫德脂质体的稳定性。

[0035] 在本发明的匹多莫德脂质体中，相对于1重量份的匹多莫德而言，吐温80的用量为0.1-1重量份。如果吐温80的用量低于0.1重量份，则由于其用量过低导致对匹多莫德脂质体的稳定性改进不够，反之，如果吐温80的用量高于1重量份，则用于其用量过高而导致脂质体膜易于泄露。

[0036] 研究发现，当使用上述特定量的匹多莫德、氢化大豆磷脂、胆固醇、大豆甾醇和吐温80时，可以得到品质优良的匹多莫德脂质体，其包封率和稳定性都很高，毒性低，释放速度低，靶向性高，生物利用度高。

[0037] 本发明的另一目的是提供上述匹多莫德脂质体的制备方法，该方法包括以下步骤：

[0038] (a)将匹多莫德、氢化大豆磷脂、胆固醇、大豆甾醇和吐温80溶于有机溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，得到类脂膜；

[0039] (b)加入缓冲溶液，振摇，搅拌30分钟，转速为400-700r/min，使磷脂膜完全水化，用组织捣碎机高速匀质乳化10-15分钟，转速5000r/min，0.45μm微孔滤膜过滤，制得脂质体混悬液；

[0040] (c)将上述脂质体混悬液喷雾干燥，制得匹多莫德脂质体粉末。

[0041] 在本发明匹多莫德脂质体制备方法的一个优选的实施方案中，步骤(a)中所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙腈、苯甲醇、正己烷和二氯甲烷中的一种或几种，优选体积比为5∶1的叔丁醇和丙酮的混合溶剂。

[0042] 在本发明匹多莫德脂质体制备方法的一个优选的实施方案中，步骤(b)中所述缓冲溶液选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液和碳酸盐缓冲液中的一种，优选pH值为6.5的磷酸盐缓冲溶液。

[0043] 通过上述方法，能制备颗粒小且粒径分布均匀的匹多莫德脂质体，其包封率高，稳定性高，不易泄漏，生物利用度高。

[0044] 研究发现，脂质体的大小是影响脂质体在体内分布和停留时间的主要因素，脂质体的粒径越小，体内停留时间越长。通过本发明方法制备的匹多莫德脂质体颗粒小，粒径大小分布均匀，这是其在体内代谢率低、生物利用度高的因素之一。

[0045] 本发明的另一个目的是提供一种匹多莫德脂质体固体制剂，其由匹多莫德脂质体和其他药用辅料制成。

[0046] 作为具体的实施方式之一，基于1重量份的匹多莫德而言，其他药用辅料的量为0.5-5份。

[0047] 本发明所述匹多莫德脂质体固体制剂主要是口服制剂，包括片剂、胶囊剂和颗粒剂。

[0048] 在本发明匹多莫德脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，基于1重量份的匹多莫德而言，其他药用辅料的量为1-4.2重量份。

[0049] 在本文中，所用术语“其他药用辅料”或“药用辅料”的意思与赋形剂的意思相同，是指为了制备匹多莫德脂质体固体制剂而使用的除了匹多莫德脂质体以外的药用物料，包括稀释剂、崩解剂、甜味剂、粘合剂、润滑剂及其组合。

[0050] 在本文中，所用术语“其他药用辅料的量”是指上述药用辅料的重量之和。

[0051] 各种药用辅料的用量可以由本领域技术人员根据各辅料在固体制剂中的一般用量进行选择，这在本领域技术人员的能力范围内。

[0052] 作为具体的实施方式之一，本发明所述的匹多莫德脂质体固体制剂，主要由按重量份的下列组分制成：

[0053] 匹多莫德脂质体1份、稀释剂0.4-1.5份、崩解剂0.05-0.5份、甜味剂0-1份、润滑剂0.0125-0.05份及粘合剂0.025-0.125份。

[0054] 在本发明匹多莫德脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，稀释剂选自淀粉、预胶化淀粉、乳糖、山梨醇、微晶纤维素、糊精中的一种或几种，优选为淀粉和微晶纤维素。

[0055] 在本发明匹多莫德脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，崩解剂选自低取代羟丙纤维素、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮的一种或几种，优选交联聚维酮。

[0056] 在本发明匹多莫德脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，甜味剂选自蔗糖、甘露醇、阿斯帕坦、糖精钠、三氯蔗糖、甜菊糖苷、甜菊素中以及它们的组合，优选为阿斯帕坦。

[0057] 在本发明匹多莫德脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，粘合剂选自聚维酮K30、淀粉浆、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄原胶中的一种，优选为阿拉伯胶。

[0058] 在本发明匹多莫德脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，粘合剂溶剂选自20-70％的乙醇溶液，优选35％的乙醇溶液。

[0059] 在本发明匹多莫德脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中，润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇4000、硬脂酸中的一种或几种，优选为硬脂酸锌。

[0060] 作为更具体的实施方式之一，本发明所述的匹多莫德脂质体固体制剂，主要由按重量份的下列组分制成：

[0061] 匹多莫德脂质体1份、淀粉和微晶纤维素0.4-1.5份、交联聚维酮0.05-0.5份、阿斯巴坦0-1份、阿拉伯胶0.025-0.125份、硬脂酸锌0.0125-0.05份及35％的乙醇溶液适量。

[0062] 本发明提供的匹多莫德脂质体固体制剂是口服制剂，包括片剂、胶囊剂和颗粒剂。其规格为每单位制剂匹多莫德为400mg。

[0063] 本发明的另一个目的是提供上述匹多莫德脂质体固体制剂的制备方法，该方法包括以下步骤：

[0064] (d)将匹多莫德脂质体粉末和稀释剂、崩解剂混合，过80目筛混合均匀，加入粘合剂溶液制备软材，过20目筛制粒，干燥；

[0065] (e)将干颗粒和润滑剂混合均匀，过20目筛整粒；

[0066] (f)压片、填充胶囊或装袋，制得匹多莫德脂质体固体制剂。

[0067] 在本发明的方法中，还可以根据需要对脂质体或脂质体固体制剂进行灭菌。灭菌方法没有特殊要求，可以使用制药领域中常用的脂质体灭菌方法，如加热灭菌、过滤除菌、辐射灭菌或无菌操作等。

[0068] 本发明的优点：

[0069] 本发明提供的匹多莫德脂质体固体制剂提高了匹多莫德的生物利用度，提高了制剂产品的质量，减少了毒副作用，增加了药物的靶器官中的浓度，药物在体循环中分布的时间较长，疗效明显提高；并且制备方法简单，适合于工业化大生产。

[0070] 在本文中，如果没有特别地说明，含量或用量都以重量计。

附图说明

[0071] 以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：

[0072] 图1是匹多莫德脂质体固体制剂中匹多莫德的释放曲线。

具体实施方式

[0073] 以下通过具体优选的实施例对本发明进行进一步说明。这些实施例仅是说明性的，并不应理解为对本发明的限制。

[0074] 实施例1匹多莫德脂质体片的制备

[0075] 所用原辅料如下：

[0076]

[0077] 采用以下生产工艺制备匹多莫德脂质体片：

[0078] (1)将400g匹多莫德、150g氢化大豆磷脂、50g胆固醇、50g大豆甾醇和50g吐温80溶于1000ml体积比为5∶1的叔丁醇和丙酮混合溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，得到类脂膜；

[0079] (2)加入1000ml pH值为6.5的磷酸盐缓冲溶液，振摇，搅拌30分钟，转速为400-700r/min，使磷脂膜完全水化，用组织捣碎机高速匀质乳化10-15分钟，转速5000r/min，0.45μm微孔滤膜过滤，制得脂质体混悬液；

[0080] (3)将上述脂质体混悬液喷雾干燥，制得匹多莫德脂质体粉末；

[0081] (4)将匹多莫德脂质体粉末和125g淀粉、50g微晶纤维素、20g交联聚维酮混合，过80目筛混合均匀，加入10％的阿拉伯胶的35％的乙醇溶液100ml制备软材，过20目筛制粒，干燥；

[0082] (5)将干颗粒和5g硬脂酸锌混合均匀，过20目筛整粒；

[0083] (6)压片，制得1000片匹多莫德脂质体片。

[0084] 实施例2匹多莫德脂质体颗粒剂的制备

[0085] 所用原辅料如下：

[0086]

[0087]

[0088] 采用以下生产工艺制备匹多莫德脂质体颗粒：

[0089] (1)将400g匹多莫德、300g氢化大豆磷脂、150g胆固醇、150g大豆甾醇和200g吐温80溶于1500ml体积比为5∶1的叔丁醇和丙酮混合溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，得到类脂膜；

[0090] (2)加入1000ml pH值为6.5的磷酸盐缓冲溶液，振摇，搅拌30分钟，转速为400-700r/min，使磷脂膜完全水化，用组织捣碎机高速匀质乳化10-15分钟，转速5000r/min，0.45μm微孔滤膜过滤，制得脂质体混悬液；

[0091] (3)将上述脂质体混悬液喷雾干燥，制得匹多莫德脂质体粉末；

[0092] (4)将匹多莫德脂质体粉末和400g淀粉、200g微晶纤维素、130g交联聚维酮混合、80g阿斯巴坦，过80目筛混合均匀，加入25％的阿拉伯胶的35％的乙醇溶液200ml制备软材，过20目筛制粒，干燥；

[0093] (5)将干颗粒和20g硬脂酸锌混合均匀，过20目筛整粒；

[0094] (6)装袋，制得1000袋匹多莫德脂质体颗粒。

[0095] 实施例3匹多莫德脂质体胶囊的制备

[0096] 所用原辅料如下：

[0097]

[0098]

[0099] 采用以下生产工艺制备匹多莫德脂质体胶囊：

[0100] (1)将400g匹多莫德、300g氢化大豆磷脂、100g胆固醇、150g大豆甾醇和150g吐温80溶于1500ml体积比为5∶1的叔丁醇和丙酮混合溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，得到类脂膜；

[0101] (2)加入1500ml pH值为6.5的磷酸盐缓冲溶液，振摇，搅拌30分钟，转速为400-700r/min，使磷脂膜完全水化，用组织捣碎机高速匀质乳化10-15分钟，转速5000r/min，0.45μm微孔滤膜过滤，制得脂质体混悬液；

[0102] (3)将上述脂质体混悬液喷雾干燥，制得匹多莫德脂质体粉末；

[0103] (4)将匹多莫德脂质体粉末和400g淀粉、200g微晶纤维素、60g交联聚维酮混合，过80目筛混合均匀，加入5％的阿拉伯胶的35％的乙醇溶液200ml制备软材，过20目筛制粒，干燥；

[0104] (5)将干颗粒和10g硬脂酸锌混合均匀，过20目筛整粒；

[0105] (6)填充胶囊，制得1000粒匹多莫德脂质体胶囊。

[0106] 对比例1-3

[0107] 将如下表1中所示的对比例1-3中的成分，分别采用与实施例1-3中相同的生产工艺，制成匹多莫德脂质体片、颗粒和胶囊：

[0108] 表1对比例1-3中所用原料成分

[0109]

[0110]

[0111] 其中，“/”表示未使用。

[0112] 试验例1脂质体的考察

[0113] 将实施例1-3和对比例1-3中步骤(3)所制备的脂质体样品进行质量考察，主要进行脂质体形态观察、粒径测定和脂质体包封率测定。

[0114] 其中，脂质体形态观察和粒径测定采用光学显微镜法和statistica5.0统计软件运算观察约1000粒求平均值。

[0115] 包封率测定采用柱层析分离结合分光光度法测定，该方法操作步骤为：用柱层析分离将药物溶液中的脂质体分离出来，利用司盘80破坏脂质体双分子层，使药物释放出来后再以HPLC法与标准品对照计算出包封率，由公式Q渗％＝(W包-W贮)/W包×100％计算渗漏率。

[0116] 结果示于下表2中。

[0117] 表2脂质体的考察结果

[0118]

[0119] 由表2可知，本发明实施例1-3中所得匹多莫德脂质体形态规则，粒径大小均一，平均粒径小，包封率较高，渗漏率低；而对比例1-3中所得匹多莫德脂质体形态不规则，平均粒径大，包封率低，渗漏率高。

[0120] 具体而言，即使在采用同样的生产工艺时，实施例1-3中所得匹多莫德脂质体的颗粒外观、平均粒径、包封率和渗漏率分别明显优于对比例1-3中所得的匹多莫德脂质体。这表明当使用本发明所用成分以外的成分时，或者当成分用量在本发明限定的成分用量范围外时，所得匹多莫德脂质体的品质明显劣于本发明。

[0121] 试验例2稳定性和溶出度考察

[0122] 将以上实施例和对比例1-3制备的匹多莫德脂质体固体制剂样品与上市的匹多莫德片(太阳石(唐山)药业有限公司，批号20100418)在高温40℃，相对湿度75％±5％条件下6个月，进行加速试验考察，结果示于下表3中。

[0123] 表3加速试验结果

[0124]

[0125] 由表3可知，加速6月时，上市制剂和对比例制剂溶出度减小，含量降低，有关物质升高；而本发明的样品溶出度、含量和有关物质变化均不明显，说明本发明的产品较上市制剂具有更高的稳定性。

[0126] 试验例3释放度试验考察

[0127] 将实施例1-3和对比例1-3中所制备的匹多莫德脂质体固体制剂样品进行了释放度检查。该试验按照中国药典2010版附录XD释放度测定法中的第一法进行，并对统计的各样品试验结果制作了释放曲线，本实验中取样时间点为：1、2、4、6、8小时，结果示于下表4中：

[0128] 表4匹多莫德的释放数据

[0129]

[0130] 根据表4分别绘制释放曲线，示于图1中。

[0131] 由图1可知，本发明匹多莫德脂质体固体制剂释放缓慢，达到良好的缓释效果，而对比例匹多莫德脂质体固体制剂缓释效果差。这表明当使用本发明所用成分以外的成分时，或者当成分用量在本发明限定的成分用量范围外时，所得匹多莫德脂质体固体制剂的缓释效果劣于本发明。

[0132] 工业实用性

[0133] 由上述实施例以及实验例的结果可知，本发明的匹多莫德脂质体固体制剂具有良好的外观，颗粒小，粒径均匀，包封率高，稳定性高，渗漏率低，在体内的停留时间长，生物利用度高，具有良好的工业应用价值。

[0134] 以上通过具体实施方式和实施例对本发明进行了详细说明，不过应理解，这些说明并不对本发明的范围构成任何限制，在不偏离本发明的精神和保护范围的情况下，可以对本发明的技术方案及其实施方式进行多种修饰、改进和替换，这些均因落入本发明的保护范围内。