左旋氟喹诺酮C3双唑甲硫醚季铵盐、制备方法及其应用转让专利
申请号 : CN201110296742.X
文献号 : CN102443011B
文献日 : 2013-09-25
发明人 : 胡国强 , 庞晓斌 , 刘红亮 , 谢欣梅 , 王国强 , 段楠楠 , 温晓漪 , 曹铁耀 , 银俊 , 王伟
申请人 : 河南大学
摘要 :
本发明涉及医药技术领域，具体公开了一种左旋氟喹诺酮C3双唑甲硫醚季铵盐，同时还公开了左旋氟喹诺酮C3双唑甲硫醚季铵盐的一种制备方法及其在制药领域的应用。左旋氟喹诺酮C3双唑甲硫醚季铵盐的化学结构式如通式I所示：通式I。本发明提供的左旋氟喹诺酮C3双唑甲硫醚季铵盐对实验白血病癌细胞株具有较强的体外细胞毒作用，具有强的抗肿瘤活性，可通过与人体可接受的酸成盐或与药用载体混合制备抗肿瘤药物。
权利要求 :
1.一种左旋氟喹诺酮C3双唑甲硫醚季铵盐，其特征在于，化学结构式如通式Ⅰ所示：通式Ⅰ，
其中，X选自O、S、-NH中的任一种；
Ar选自苯基、对甲氧基苯基、对甲苯基、卤代苯基、硝基苯基中的任一种；
R为甲基；
L选自卤素、高卤酸根、硝酸根、硫酸根、硫氢酸根、亚硫酸根、磷酸根和磷酸氢根中的任一种。
2.根据权利要求1所述的左旋氟喹诺酮C3双唑甲硫醚季铵盐，其特征在于，Ar选自对氯苯基、对硝基苯基中的任一种。
3.根据权利要求1所述的左旋氟喹诺酮C3双唑甲硫醚季铵盐，其特征在于，L为I。
4.一种权利要求1所述的左旋氟喹诺酮C3双唑甲硫醚季铵盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）将左氧氟沙星溶于过量的质量百分比浓度为80%的水合肼中，然后回流反应12～
24小时，制得左氧氟沙星酰肼，左氧氟沙星酰肼的化学结构式如式A所示；
（2）以左氧氟沙星酰肼为原料制得通式Ⅱ所示化合物；
（3）通式Ⅱ所示化合物与通式Ⅲ所示化合物在酸性或碱性条件下进行缩合，制得左旋氟喹诺酮C3双唑甲硫醚，左旋氟喹诺酮C3双唑甲硫醚的化学结构式如通式Ⅳ所示，其中通式Ⅱ所示化合物与通式Ⅲ所示化合物的摩尔比为1:1.2～1.3；
（4）将左旋氟喹诺酮C3双唑甲硫醚溶于无水丙酮中，然后加入R-L，反应1～10小时，放置过夜，过滤，所得滤饼即为左旋氟喹诺酮C3双唑甲硫醚季铵盐，其化学结构式如通式Ⅰ所示；
5.一种权利要求1所述的左旋氟喹诺酮C3双唑甲硫醚季铵盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
说明书 :
左旋氟喹诺酮C3双唑甲硫醚季铵盐、制备方法及其应用
技术领域
[0001] 本发明涉及医药技术领域，具体涉及左旋氟喹诺酮C3双唑甲硫醚季铵盐，同时还涉及左旋氟喹诺酮C3双唑甲硫醚季铵盐的制备方法及其在制药领域的应用。
背景技术
[0002] 氟喹诺酮(FQ)为上世纪80年代以氟哌酸(诺氟沙星)为代表发展而来的临床抗菌药。基于其作用靶点拓扑异构酶(TOPO)与哺乳动物TOPO具有相似的功能，据此把抗菌FQ转化为抗肿瘤FQ是目前研究的一个新方向。虽然已设计合成了结构包括二环喹诺酮、三环喹诺酮、四环喹诺酮、手性喹诺酮、类黄酮类等抗肿瘤FQ化合物，但目前这些化合物在不同程度上存在毒性与活性相平行、体内溶解度差导致生物利用度低、在体内易被代谢失活等亟待解决的共性问题(王晓天等，中国药学杂志，2004，39，890)。因此，寻找新的结构修饰途径，发现新的先导化合物是目前亟待解决的问题。目前新研究发现，氟喹诺酮C-3羧基虽对抗菌活性是必须的，但对抗肿瘤活性并非必要，已有研究发现用苯并五元稠杂环(尤启冬等，中国专利，公开号为CN1473827A)或其他一些稠杂环(胡国强等，中国专利，专利号为200910065991.0)取代氟喹诺酮C-3羧基得到的化合物具有强的抗肿瘤活性。另外，唑类化合物虽有大量的合成报道，但作为左氧氟沙星C-3羧基的电子等排体的研究尚未见报道。
发明内容
[0003] 本发明的目的在于提供一种左旋氟喹诺酮C3双唑甲硫醚季铵盐。
[0004] 本发明的目的还在于提供一种左旋氟喹诺酮C3双唑甲硫醚季铵盐的制备方法。
[0005] 本发明的目的还在于提供一种左旋氟喹诺酮C3双唑甲硫醚季铵盐的应用。
[0006] 为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是：一种左旋氟喹诺酮C3双唑甲硫醚季铵盐，其化学结构式如通式I所示：
[0007]
[0008] 通式I ，
[0009] 其中，X选自O、S、-NH中的任一种；
[0010] Ar选自苯基、含取代基的苯基、杂环芳香烃基中的任一种；
[0011] R选自(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯烃基、(C2-C10)炔烃基、(C3-C10)环烷基、取代的芳香烃基、取代的杂环芳香烃基中的任一种；
[0012] L选自卤素、高卤酸根、硝酸根、硫酸根、硫氢酸根、亚硫酸根、磷酸根和磷酸氢根中的任一种。
[0013] 优选的，Ar选自苯基、烷氧基苯基、烷基苯基、卤代苯基、硝基苯基中的任一种。
[0014] 进一步优选的，Ar选自苯基、对甲氧基苯基、对甲苯基、对氯苯基、对硝基苯基中的任一种。
[0015] R优选为(C1-C10)烷基。进一步优选为甲基。
[0016] L优选为卤素。进一步优选为I。
[0017] 一种左旋氟喹诺酮C3唑甲硫醚季铵盐的制备方法，包括以下步骤：
[0018] (1)将左氧氟沙星溶于过量的质量百分比浓度为80％的水合肼中，然后回流反应12～24小时，制得左氧氟沙星酰肼，左氧氟沙星酰肼的化学结构式如式A所示；
[0019] (2)以左氧氟沙星酰肼为原料制得通式II所示化合物；
[0020] (3)通式Ⅱ所示化合物与通式III所示化合物在酸性或碱性条件下进行缩合，制得左旋氟喹诺酮C3唑甲硫醚，左旋氟喹诺酮C3唑甲硫醚的化学结构式如通式IV所示，其中通式II所示化合物与通式III所示化合物的摩尔比为：通式II所示化合物∶通式III所示化合物＝1∶(1.2～1.3)；
[0021] (4)将左旋氟喹诺酮C3唑甲硫醚溶于无水丙酮中，然后加入R-L，反应1～10小时，放置过夜，过滤，所得滤饼即为左旋氟喹诺酮C3唑甲硫醚季铵盐，其化学结构式如通式I所示；
[0022]
[0023] 式A
[0024]
[0025] 通式II 通式III
[0026]
[0027] 通式IV
[0028]
[0029] 通式I ；
[0030] 其中，X选自O、S、-NH中的任一种；
[0031] Ar选自苯基、含取代基的苯基、杂环芳香烃基中的任一种；
[0032] R选自(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯烃基、(C2-C10)炔烃基、(C3-C10)环烷基、取代的芳香烃基、取代的杂环芳香烃基中的任一种；
[0033] L选自卤素、高卤酸根、硝酸根、硫酸根、硫氢酸根、亚硫酸根、磷酸根和磷酸氢根中的任一种。
[0034] 优选的，Ar选自苯基、烷氧基苯基、烷基苯基、卤代苯基、硝基苯基中的任一种。
[0035] 进一步优选的，Ar选自苯基、对甲氧基苯基、对甲苯基、对氯苯基、对硝基苯基中的任一种。
[0036] R优选为(C1-C10)烷基。进一步优选为甲基。
[0037] L优选为卤素。进一步优选为I。
[0038] 进一步地，在步骤(2)中，当通式II所示化合物中的X为O时，通式II所示化合物的结构式即为式B：
[0039]
[0040] 式B ，
[0041] 式B所示化合物的制备方法为：先将左氧氟沙星酰肼溶于氢氧化钾的乙醇溶液中，然后再向氢氧化钾的乙醇溶液中滴加二硫化碳，之后常温反应3小时，然后加热回流使反应体系中的固体完全溶解，之后减压回收溶剂至干，向剩余物中加水，用活性炭回流脱色，过滤，滤液用盐酸调至中性，有固体析出，析出的固体用水洗涤，再经干燥得式C所示化合物，其中左氧氟沙星酰肼、氢氧化钾和二硫化碳的摩尔比为：左氧氟沙星酰肼∶氢氧化钾∶二硫化碳＝1∶1.5∶1.5。
[0042] 步骤(2)中，当通式II所示化合物中的X为-NH时，通式II所示化合物的结构式即为式C：
[0043]
[0044] 式C ，
[0045] 式C所示化合物的制备方法为：将左氧氟沙星酰肼溶于质量百分比浓度为6％的稀盐酸中，之后向所述稀盐酸中加入硫氰化钾，然后回流反应12小时，过滤，所得滤饼再溶于质量百分比浓度为8％的氢氧化钠水溶液中，然后回流反应6小时，之后用活性炭脱色，过滤，滤液用盐酸调至中性，析出固体，析出的固体用水洗涤，再经干燥，得式D所示化合物，其中左氧氟沙星酰肼与硫氰化钾的摩尔比为：左氧氟沙星酰肼∶硫氰化钾＝1∶1.5。
[0046] 步骤(2)中，当通式II所示化合物中的X为S时，通式II所示化合物的结构式为式D：
[0047]
[0048] 式D ，
[0049] 式D所示化合物的制备方法为：将左氧氟沙星酰肼溶于氢氧化钾的乙醇溶液中，之后置于冰浴中，再向氢氧化钾的乙醇溶液中滴加二硫化碳，然后常温反应24小时，过滤，滤饼经洗涤、干燥、研磨处理，之后加入到0～10℃的浓硫酸中，于0～10℃搅拌至固体物料完全溶解，然后升至常温搅拌过夜，之后倒入0℃的乙醇中，充分搅拌，放置过夜，过滤，所得滤饼溶于水中，活性炭脱色，过滤，滤液调至中性，析出固体，析出的固体用水洗涤、干燥，得式E所示化合物，其中左氧氟沙星酰肼、氢氧化钾和二硫化碳的摩尔比为：左氧氟沙星酰肼∶氢氧化钾∶二硫化碳＝1∶1.5∶1.5。
[0050] 步骤(3)中，左旋氟喹诺酮C3双唑甲硫醚的制备方法为：
[0051] 将通式II所示化合物和通式III所示化合物放入质量百分比浓度为85％～95％的乙醇水溶液中，搅拌溶解，调至弱酸性，之后回流反应12～24小时，然后减压蒸干溶剂，剩余物用水溶解，活性炭脱色，过滤，滤液调pH值至碱性，然后用氯仿萃取，萃取液经水洗、干燥、浓缩，得左旋氟喹诺酮C3双唑甲硫醚；
[0052] 或者将通式II所示化合物放入DMF中，然后再加入碳酸钠，常温搅拌1小时，之后加入通式III所示化合物，搅拌至通式II所示化合物完全溶解，然后倒入水中，用氯仿萃取，萃取液经水洗、干燥、浓缩，得左旋氟喹诺酮C3双唑甲硫醚。
[0053] 本发明提供的左旋氟喹诺酮C3双唑甲硫醚季铵盐对实验白血病癌细胞株具有较强的体外细胞毒作用，具有强的抗肿瘤活性，可通过与人体可接受的酸成盐或与药用载体混合制备抗肿瘤药物。
具体实施方式
[0054] 下面通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
[0055] 实施例1-15是左旋氟喹诺酮C3双唑甲硫醚季铵盐的具体实施例。
[0056] 实施例1
[0057] (S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4，4-二甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4(1H)-喹啉酮碘化物，结构式为：
[0058]
[0059] 实施例2
[0060] (S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4，4-二甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-对甲氧苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4(1H)-喹啉酮碘化物，结构式为：
[0061]
[0062] 实施例3
[0063] (S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4，4-二甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-对甲苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4(1H)-喹啉酮碘化物，结构式为：
[0064]
[0065] 实施例4
[0066] (S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4，4-二甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-对氯苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4(1H)-喹啉酮碘化物，结构式为：
[0067]
[0068] 实施例5
[0069] (S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4，4-二甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-对硝基苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4(1H)-喹啉酮碘化物，结构式为：
[0070]
[0071] 实施例6
[0072] (S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4，4-二甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]-4(1H)-喹啉酮碘化物，结构式为：
[0073]
[0074] 实施例7
[0075] (S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4，4-二甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-对甲氧苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]-4(1H)-喹啉酮碘化物，结构式为：
[0076]
[0077] 实施例8
[0078] (S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4，4-二甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-对甲苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]-4(1H)-喹啉酮碘化物，结构式为：
[0079]
[0080] 实施例9
[0081] (S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4，4-二甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-对氯苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]-4(1H)-喹啉酮碘化物，结构式为：
[0082]
[0083] 实施例10
[0084] (S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4，4-二甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-对硝基苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]-4(1H)-喹啉酮碘化物，结构式为：
[0085]
[0086] 实施例11
[0087] (S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4，4-二甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-4(1H)-喹啉酮碘化物，结构式为：
[0088]
[0089] 实施例12
[0090] (S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4，4-二甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-对甲氧苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-4(1H)-喹啉酮碘化物，结构式为：
[0091]
[0092] 实施例13
[0093] (S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4，4-二甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-对甲苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-4(1H)-喹啉酮碘化物，结构式为：
[0094]
[0095] 实施例14
[0096] (S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4，4-二甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-对氯苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-4(1H)-喹啉酮碘化物，结构式为：
[0097]
[0098] 实施例15
[0099] (S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4，4-二甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-对硝基苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-4(1H)-喹啉酮碘化物，结构式为：
[0100]
[0101] 下面是左旋氟喹诺酮C3双唑甲硫醚季铵盐制备方法的具体实施例，首先制备以下化合物。
[0102] (1)制备左氧氟沙星酰肼
[0103] 左氧氟沙星酰肼的结构式为式A，其制备方法为：
[0104]
[0105] 式A
[0106] 称取57g左氧氟沙星，之后将称取的左氧氟沙星放入100mL质量百分比浓度为80％的水合肼中，回流反应18小时，冷却至室温，减压蒸馏直到蒸干，剩余物用300mL无水乙醇重结晶，得到左氧氟沙星酰肼。
[0107] (2)制备(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(5-巯基-1，3，4-噁二唑-2-基)-4(1H)-喹啉酮
[0108] (S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(5-巯基-1，3，4-噁二唑-2-基)-4(1H)-喹啉酮的结构式为式B，其制备方法为：
[0109]
[0110] 式B
[0111] 将2.8g氢氧化钾溶于200mL乙醇中，制得氢氧化钾的乙醇溶液，之后将10g左氧氟沙星酰肼(26.7mmol)溶于氢氧化钾的乙醇溶液中，然后再滴加二硫化碳(3.0g，40.0mmol)，常温搅拌3小时，然后加热回流至固体物料完全溶解，然后减压回收溶剂至干，向剩余物中加水300mL，之后用适量的活性炭回流脱色1小时，过滤，去除活性炭，滤液用盐酸调pH值至7，此时有固体析出，析出的固体用水洗涤，干燥，得到(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(5-巯基-1，3，4-噁二唑-2-基)-4(1H)-喹啉酮粗品，直接用于下步反应。
[0112] (3)制备(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(5-巯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4(1H)-喹啉酮
[0113] (S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(5-巯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4(1H)-喹啉酮的结构式为式C，其制备方法为：
[0114]
[0115] 化合物1
[0116]
[0117] 式C
[0118] 将10g左氧氟沙星酰肼(26.7mmol)溶于200mL质量百分比浓度为6％的稀盐酸中，然后再加入4.0g硫氰化钾(40.0mmol)，回流反应12小时，之后过滤，滤饼为化合物1的粗品，将滤饼溶于200mL质量百分比浓度为8％的氢氧化钠水溶液中，回流6小时，之后用适量的活性炭回流脱色1小时，过滤，滤液用盐酸调pH值至7，析出固体，析出的固体用水洗涤，干燥，得(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(5-巯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4(1H)-喹啉酮粗品，直接用于下步反应。
[0119] (4)制备(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(5-巯基-1，3，4-噻二唑-2-基)-4(1H)-喹啉酮
[0120] (S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(5-巯基-1，3，4-噻二唑-2-基)-4(1H)-喹啉酮的结构式为式D，其制备方法为：
[0121]
[0122] 化合物2
[0123]
[0124] 式D
[0125] 将2.8g氢氧化钾溶于200mL乙醇中，制得氢氧化钾的乙醇溶液，之后将10g左氧氟沙星酰肼(26.7mmol)溶于氢氧化钾的乙醇溶液中，之后置于冰浴下滴加二硫化碳(3.0g，40.0mmol)，常温搅拌24小时，过滤，滤饼用无水乙醚洗涤，干燥得化合物2粗品，之后将化合物2粗品研磨成粉末，慢慢加入到100mL温度为5℃左右的冷浓硫酸中，然后在此温度下保温搅拌至固体物料完全溶解，然后再升至常温搅拌过夜，之后慢慢倒入500mL温度为0℃的乙醇中，充分搅拌，放置过夜，过滤，所得滤饼为(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(5-巯基-1，3，4-噻二唑-2-基)-4(1H)-喹啉酮的硫酸盐，将所得滤饼溶于50mL水中，加适量的活性炭回流脱色0.5小时，过滤，滤液用氨水调至中性，析出固体，析出的固体用水洗涤，干燥，得(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(5-巯基-1，3，4-噻二唑-2-基)-4(1H)-喹啉酮粗品，直接用于下步反应。
[0126] 实施例16-30是左旋氟喹诺酮C3双唑甲硫醚季铵盐制备方法的具体实施例。
[0127] 实施例16
[0128] 本实施例是制备实施例1提供的化合物的实施例，其制备方法为：
[0129] 将0.5g(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(5-巯基-1，3，4-噁二唑-2-基)-4(1H)-喹啉酮悬浮于20mL质量百分比浓度为85％的乙醇水溶液中，滴加浓盐酸呈弱酸性，加热溶解，然后再加入1.5mmol的2-氯甲基-5-苯基-1，3，4-噁二唑，然后回流反应12小时，减压蒸干溶剂，剩余物加水30mL溶解，用适量的活性炭回流脱色1小时，过滤，滤液用浓氨水碱化，氯仿提取，水洗，无水硫酸钠干燥，得粗品，粗品再用无水乙醇重结晶，得中间产物(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4(1H)-喹啉酮；将0.2g的(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4(1H)-喹啉酮溶于无水丙酮中，再加0.1ml的碘甲烷，密封振荡反应1小时，之后放置过夜，过滤，所得滤饼为黄色固体，用丙酮洗涤2次，即得到(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4，4-二甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4(1H)-喹
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啉酮碘化物产品，收率85％，m.p.182～184℃，H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：8.54(s，1H，C2-H)，8.22(d，J ＝ 7.4Hz，2H，Ph-H)，7.68 ～ 7.57(m，4H，C5-H and Ph-H)，4.82(s，2H，SCH2)，4.57 ～ 4.42(m，3H，OCH2CHN)，3.57(br s，4H，2×piperizine-CH2)，3.42，3.38(2s，+
6H，N(CH3)2)，2.74(br s，4H，2×piperizine-CH2)，1.60(d，J＝6.6Hz，3H，CH3)。
1
啉酮碘化物产品，收率85％，m.p.182～184℃，H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：8.54(s，1H，C2-H)，8.22(d，J ＝ 7.4Hz，2H，Ph-H)，7.68 ～ 7.57(m，4H，C5-H and Ph-H)，4.82(s，2H，SCH2)，4.57 ～ 4.42(m，3H，OCH2CHN)，3.57(br s，4H，2×piperizine-CH2)，3.42，3.38(2s，+
6H，N(CH3)2)，2.74(br s，4H，2×piperizine-CH2)，1.60(d，J＝6.6Hz，3H，CH3)。
[0130] 实施例17
[0131] 本实施例是制备实施例2提供的化合物的实施例，其制备方法为：
[0132] 将0.5g(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(5-巯基-1，3，4-噁二唑-2-基)-4(1H)-喹啉酮(1.2mmol)悬浮于20mL质量百分比浓度为85％的乙醇水溶液中，滴加浓盐酸呈弱酸性，加热溶解，然后再加入2-氯甲基-5-对甲氧苯基-1，3，4-噁二唑(1.5mmol)，然后回流反应12小时，减压蒸干溶剂，剩余物加水
30mL溶解，用适量的活性炭回流脱色1小时，过滤，滤液用浓氨水碱化，氯仿提取，水洗，无水硫酸钠干燥，得粗品，粗品再用无水乙醇重结晶，得中间产物(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-对甲氧苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-1，
3，4-噁二唑-2-基]-4(1H)-喹啉酮；将0.2g的(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-对甲氧苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-1，3，4-噁二
唑-2-基]-4(1H)-喹啉酮溶于无水丙酮中，再加0.1ml的碘甲烷，密封振荡反应10小时，之后放置过夜，过滤，所得滤饼为黄色固体，用丙酮洗涤2次，即得到(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4，4-二甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-对甲氧苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4(1H)-喹啉酮碘化物产品，收率92％，m.p.187～189℃，
1
H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：8.62(s，1H，C2-H)，8.27(d，J ＝ 7.2Hz，2H，Ph-H)，7.72(d，J＝7.4Hz，2H，Ph-H)，7.56(d，J ＝7.2Hz，1H，C5-H)，4.84(s，2H，SCH2)，4.62～ 4.54(m，
3H，OCH2CHN)，3.89(s，3H，OCH3)，3.56(br s，4H，2×piperizine-CH2)，3.45，3.40(2s，6H，+
N(CH3)2)，2.74(br s，4H，2×piperizine-CH2)，1.64(d，J＝6.6Hz，3H，CH3)。
30mL溶解，用适量的活性炭回流脱色1小时，过滤，滤液用浓氨水碱化，氯仿提取，水洗，无水硫酸钠干燥，得粗品，粗品再用无水乙醇重结晶，得中间产物(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-对甲氧苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-1，
3，4-噁二唑-2-基]-4(1H)-喹啉酮；将0.2g的(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-对甲氧苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-1，3，4-噁二
唑-2-基]-4(1H)-喹啉酮溶于无水丙酮中，再加0.1ml的碘甲烷，密封振荡反应10小时，之后放置过夜，过滤，所得滤饼为黄色固体，用丙酮洗涤2次，即得到(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4，4-二甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-对甲氧苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4(1H)-喹啉酮碘化物产品，收率92％，m.p.187～189℃，
1
H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：8.62(s，1H，C2-H)，8.27(d，J ＝ 7.2Hz，2H，Ph-H)，7.72(d，J＝7.4Hz，2H，Ph-H)，7.56(d，J ＝7.2Hz，1H，C5-H)，4.84(s，2H，SCH2)，4.62～ 4.54(m，
3H，OCH2CHN)，3.89(s，3H，OCH3)，3.56(br s，4H，2×piperizine-CH2)，3.45，3.40(2s，6H，+
N(CH3)2)，2.74(br s，4H，2×piperizine-CH2)，1.64(d，J＝6.6Hz，3H，CH3)。
[0133] 实施例18
[0134] 本实施例是制备实施例3提供的化合物的实施例，其制备方法为：
[0135] 将0.5g(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(5-巯基-1，3，4-噁二唑-2-基)-4(1H)-喹啉酮(1.2mmol)悬浮于20mL质量百分比浓度为85％的乙醇水溶液中，滴加浓盐酸呈弱酸性，加热溶解，然后再加入2-氯甲基-5-对甲苯基-1，3，4-噁二唑(1.5mmol)，然后回流反应12小时，减压蒸干溶剂，剩余物加水
30mL溶解，用适量的活性炭回流脱色1小时，过滤，滤液用浓氨水碱化，氯仿提取，水洗，无水硫酸钠干燥，得粗品，粗品再用无水乙醇重结晶，得中间产物(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-对甲苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-1，
3，4-噁二唑-2-基]-4(1H)-喹啉酮；将0.2g的(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基 哌嗪-1-基 )-3-[5-(5-对甲 苯基-1，3，4- 噁二 唑-2-甲硫 基)-1，3，4-噁 二唑-2-基]-4(1H)-喹啉酮溶于无水丙酮中，再加0.1ml的碘甲烷，密封振荡反应5小时，之后放置过夜，过滤，所得滤饼为黄色固体，用丙酮洗涤2次，即得到(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4，4-二甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-对甲苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4(1H)-喹啉酮碘化物产品，收率77％，m.p.166～167℃，
1
H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：8.67(s，1H，C2-H)，8.14(d，J ＝ 7.2Hz，2H，Ph-H)，7.73(d，J＝ 7.2Hz，2H，Ph-H)，7.64(d，J ＝ 7.6，1H，C5-H)，4.82(s，2H，SCH2)，4.62 ～ 4.47(m，3H，+
OCH2CHN)，3.51(br s，4H，2×piperizine-CH2)，3.48，3.43(2s，6H，N(CH3)2)，2.74(br s，
4H，2×piperizine-CH2)，1.66(d，J＝6.4Hz，3H，CH3)。
30mL溶解，用适量的活性炭回流脱色1小时，过滤，滤液用浓氨水碱化，氯仿提取，水洗，无水硫酸钠干燥，得粗品，粗品再用无水乙醇重结晶，得中间产物(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-对甲苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-1，
3，4-噁二唑-2-基]-4(1H)-喹啉酮；将0.2g的(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基 哌嗪-1-基 )-3-[5-(5-对甲 苯基-1，3，4- 噁二 唑-2-甲硫 基)-1，3，4-噁 二唑-2-基]-4(1H)-喹啉酮溶于无水丙酮中，再加0.1ml的碘甲烷，密封振荡反应5小时，之后放置过夜，过滤，所得滤饼为黄色固体，用丙酮洗涤2次，即得到(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4，4-二甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-对甲苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4(1H)-喹啉酮碘化物产品，收率77％，m.p.166～167℃，
1
H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：8.67(s，1H，C2-H)，8.14(d，J ＝ 7.2Hz，2H，Ph-H)，7.73(d，J＝ 7.2Hz，2H，Ph-H)，7.64(d，J ＝ 7.6，1H，C5-H)，4.82(s，2H，SCH2)，4.62 ～ 4.47(m，3H，+
OCH2CHN)，3.51(br s，4H，2×piperizine-CH2)，3.48，3.43(2s，6H，N(CH3)2)，2.74(br s，
4H，2×piperizine-CH2)，1.66(d，J＝6.4Hz，3H，CH3)。
[0136] 实施例19
[0137] 本实施例是制备实施例4提供的化合物的实施例，其制备方法为：
[0138] 将0.5g(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(5-巯基-1，3，4-噁二唑-2-基)-4(1H)-喹啉酮(1.2mmol)悬浮于20mL质量百分比浓度为85％的乙醇水溶液中，滴加浓盐酸呈弱酸性，加热溶解，然后再加入2-氯甲基-5-对氯苯基-1，3，4-噁二唑(1.5mmol)，然后回流反应12小时，减压蒸干溶剂，剩余物加水
30mL溶解，用适量的活性炭回流脱色1小时，过滤，滤液用浓氨水碱化，氯仿提取，水洗，无水硫酸钠干燥，得粗品，粗品再用无水乙醇重结晶，得中间产物(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-对氯苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-1，
3，4-噁二唑-2-基]-4(1H)-喹啉酮，将0.2g的(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌 嗪-1-基)-3-[5-(5-对 氯苯 基-1，3，4-噁 二唑-2- 甲硫 基)-1，3，4-噁 二唑-2-基]-4(1H)-喹啉酮溶于无水丙酮中，再加0.1ml的碘甲烷，密封振荡反应5小时，之后放置过夜，过滤，所得滤饼为黄色固体，用丙酮洗涤2次，即得到(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4，4-二甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-对氯苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4(1H)-喹啉酮碘化物产品，收率84％，m.p.187～189℃，
1
H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：8.56(s，1H，C2-H)，8.14(d，J ＝ 7.2Hz，2H，Ph-H)，7.78(d，J＝7.4Hz，2H，Ph-H)，7.64(d，J＝7.2Hz，1H，C5-H)，4.78(s，2H，SCH2)，4.57～4.50(m，3H，+
OCH2CHN)，3.53(brs，4H，2×piperizine-CH2)，3.43，3.38(2s，6H，N(CH3)2)，2.72(br s，4H，
2×piperizine-CH2)，1.60(d，J＝6.6Hz，3H，CH3)。
30mL溶解，用适量的活性炭回流脱色1小时，过滤，滤液用浓氨水碱化，氯仿提取，水洗，无水硫酸钠干燥，得粗品，粗品再用无水乙醇重结晶，得中间产物(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-对氯苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-1，
3，4-噁二唑-2-基]-4(1H)-喹啉酮，将0.2g的(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌 嗪-1-基)-3-[5-(5-对 氯苯 基-1，3，4-噁 二唑-2- 甲硫 基)-1，3，4-噁 二唑-2-基]-4(1H)-喹啉酮溶于无水丙酮中，再加0.1ml的碘甲烷，密封振荡反应5小时，之后放置过夜，过滤，所得滤饼为黄色固体，用丙酮洗涤2次，即得到(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4，4-二甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-对氯苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4(1H)-喹啉酮碘化物产品，收率84％，m.p.187～189℃，
1
H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：8.56(s，1H，C2-H)，8.14(d，J ＝ 7.2Hz，2H，Ph-H)，7.78(d，J＝7.4Hz，2H，Ph-H)，7.64(d，J＝7.2Hz，1H，C5-H)，4.78(s，2H，SCH2)，4.57～4.50(m，3H，+
OCH2CHN)，3.53(brs，4H，2×piperizine-CH2)，3.43，3.38(2s，6H，N(CH3)2)，2.72(br s，4H，
2×piperizine-CH2)，1.60(d，J＝6.6Hz，3H，CH3)。
[0139] 实施例20
[0140] 本实施例是制备实施例5提供的化合物的实施例，其制备方法为：
[0141] 将0.5g(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(5-巯基-1，3，4-噁二唑-2-基)-4(1H)-喹啉酮(1.2mmol)悬浮于20mL质量百分比浓度为85％的乙醇水溶液中，滴加浓盐酸呈弱酸性，加热溶解，然后再加入2-氯甲基-5-对硝基苯基-1，3，4-噁二唑(1.5mmol)，然后回流反应12小时，减压蒸干溶剂，剩余物加水
30mL溶解，用适量的活性炭回流脱色1小时，过滤，滤液用浓氨水碱化，氯仿提取，水洗，无水硫酸钠干燥，得粗品，粗品再用无水乙醇重结晶，得中间产物(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-对硝基苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-1，
3，4-噁二唑-2-基]-4(1H)-喹啉酮；将0.2g的(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-对硝基苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-1，3，4-噁二
唑-2-基]-4(1H)-喹啉酮溶于无水丙酮中，再加0.1ml的碘甲烷，密封振荡反应5小时，之后放置过夜，过滤，所得滤饼为黄色固体，用丙酮洗涤2次，即得到(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4，4-二甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-对硝基苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4(1H)-喹啉酮碘化物产品，收率91％，m.p.221～223℃，
1
H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：8.78(s，1H，C2-H)，8.42(d，J ＝ 7.2Hz，2H，Ph-H)，7.84(d，J＝ 7.2Hz，2H，Ph-H)，7.70(d，J ＝ 7.6，1H，C5-H)，4.88(s，2H，SCH2)，4.62 ～ 4.51(m，3H，+
OCH2CHN)，3.55(br s，4H，2×piperizine-CH2)，3.47，3.40(2s，6H，N(CH3)2)，2.76(br s，
4H，2×piperizine-CH2)，1.64(d，J＝6.6Hz，3H，CH3)。
30mL溶解，用适量的活性炭回流脱色1小时，过滤，滤液用浓氨水碱化，氯仿提取，水洗，无水硫酸钠干燥，得粗品，粗品再用无水乙醇重结晶，得中间产物(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-对硝基苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-1，
3，4-噁二唑-2-基]-4(1H)-喹啉酮；将0.2g的(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-对硝基苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-1，3，4-噁二
唑-2-基]-4(1H)-喹啉酮溶于无水丙酮中，再加0.1ml的碘甲烷，密封振荡反应5小时，之后放置过夜，过滤，所得滤饼为黄色固体，用丙酮洗涤2次，即得到(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4，4-二甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-对硝基苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4(1H)-喹啉酮碘化物产品，收率91％，m.p.221～223℃，
1
H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：8.78(s，1H，C2-H)，8.42(d，J ＝ 7.2Hz，2H，Ph-H)，7.84(d，J＝ 7.2Hz，2H，Ph-H)，7.70(d，J ＝ 7.6，1H，C5-H)，4.88(s，2H，SCH2)，4.62 ～ 4.51(m，3H，+
OCH2CHN)，3.55(br s，4H，2×piperizine-CH2)，3.47，3.40(2s，6H，N(CH3)2)，2.76(br s，
4H，2×piperizine-CH2)，1.64(d，J＝6.6Hz，3H，CH3)。
[0142] 实施例21
[0143] 本实施例是制备实施例6提供的化合物的实施例，其制备方法为：
[0144] 将0.5g(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(5-巯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4(1H)-喹啉酮(1.2mmol)和0.3g的2-氯甲基-5-苯基-1，3，4-噁二唑(1.5mmol)悬浮于20mL质量百分比浓度为95％的乙醇水溶液中，然后滴加
1.0mL冰乙酸，使反应体系呈弱酸性，加热回流反应24小时，减压蒸干溶剂，向剩余物中加水30mL溶解，然后用适量的活性炭回流脱色1小时，过滤，滤液用浓氨水碱化，氯仿提取，水洗，无水硫酸钠干燥，得粗品，粗品用无水丙酮重结晶，得中间产物(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-4H-1，2，
4-三唑-3-基]-4(1H)-喹啉酮；将0.2g的(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]-4(1H)-喹啉酮溶于无水丙酮中，再加0.2ml的碘甲烷，然后回流反应6小时，之后放置过夜，过滤，所得滤饼为黄色固体，用丙酮洗涤3次，即得到(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4，
4-二甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-4H-1，2，4-三
1
唑-3-基]-4(1H)-喹啉酮碘化物产品，收率82％，m.p.205～207℃，H NMR(DMSO-d6，
400MHz)δ：13.2(br s，1H，NH)，8.62(s，1H，C2-H)，8.18(d，J＝7.3Hz，2H，Ph-H)，7.74～
7.62(m，4H，C5-H and Ph-H)，4.83(s，2H，SCH2)，4.64 ～ 4.52(m，3H，OCH2CHN)，3.55 ～+
3.46(m，10H，N(CH3)2and 2×piperizine-CH2)，2.78(br s，4H，2×piperizine-CH2)，
1.66(d，J＝6.6Hz，3H，CH3)。
1.0mL冰乙酸，使反应体系呈弱酸性，加热回流反应24小时，减压蒸干溶剂，向剩余物中加水30mL溶解，然后用适量的活性炭回流脱色1小时，过滤，滤液用浓氨水碱化，氯仿提取，水洗，无水硫酸钠干燥，得粗品，粗品用无水丙酮重结晶，得中间产物(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-4H-1，2，
4-三唑-3-基]-4(1H)-喹啉酮；将0.2g的(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]-4(1H)-喹啉酮溶于无水丙酮中，再加0.2ml的碘甲烷，然后回流反应6小时，之后放置过夜，过滤，所得滤饼为黄色固体，用丙酮洗涤3次，即得到(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4，
4-二甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-4H-1，2，4-三
1
唑-3-基]-4(1H)-喹啉酮碘化物产品，收率82％，m.p.205～207℃，H NMR(DMSO-d6，
400MHz)δ：13.2(br s，1H，NH)，8.62(s，1H，C2-H)，8.18(d，J＝7.3Hz，2H，Ph-H)，7.74～
7.62(m，4H，C5-H and Ph-H)，4.83(s，2H，SCH2)，4.64 ～ 4.52(m，3H，OCH2CHN)，3.55 ～+
3.46(m，10H，N(CH3)2and 2×piperizine-CH2)，2.78(br s，4H，2×piperizine-CH2)，
1.66(d，J＝6.6Hz，3H，CH3)。
[0145] 实施例22
[0146] 本实施例是制备实施例7提供的化合物的实施例，其制备方法为：
[0147] 将0.5g(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(5-巯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4(1H)-喹啉酮(1.2mmol)和1.5mmol的2-氯甲基-5-对甲氧苯基-1，3，4-噁二唑悬浮于20mL质量百分比浓度为95％的乙醇水溶液中，然后滴加1.0mL冰乙酸，使反应体系呈弱酸性，加热回流反应24小时，减压蒸干溶剂，向剩余物中加水30mL溶解，然后用适量的活性炭回流脱色1小时，过滤，滤液用浓氨水碱化，氯仿提取，水洗，无水硫酸钠干燥，得粗品，粗品用无水丙酮重结晶，得中间产物(S)-8，1-[1，
2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-对甲氧苯基-1，3，4-噁二
唑-2-甲硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]-4(1H)-喹啉酮；将0.2g的(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-对甲氧苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲
硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]-4(1H)-喹啉酮溶于无水丙酮中，再加0.2ml的碘甲烷，然后回流反应6小时，之后放置过夜，过滤，所得滤饼为黄色固体，用丙酮洗涤3次，即得到(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4，4-二甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-对甲氧苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]-4(1H)-喹啉酮碘化物产品，收
1
率82％，m.p.212～214℃，H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：13.4(br s，1H，NH)，8.66(s，1H，C2-H)，8.15(d，J ＝ 7.2Hz，2H，Ph-H)，7.72 ～ 7.53(m，3H，C5-H and Ph-H)，4.82(s，2H，+
SCH2)，4.67 ～ 4.52(m，3H，OCH2CHN)，3.89(s，3H，OCH3)，3.57 ～ 3.48(m，10H，N(CH3)2and
2×piperizine-CH2)，2.72(br s，4H，2×piperizine-CH2)，1.65(d，J＝6.6Hz，3H，CH3)。
2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-对甲氧苯基-1，3，4-噁二
唑-2-甲硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]-4(1H)-喹啉酮；将0.2g的(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-对甲氧苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲
硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]-4(1H)-喹啉酮溶于无水丙酮中，再加0.2ml的碘甲烷，然后回流反应6小时，之后放置过夜，过滤，所得滤饼为黄色固体，用丙酮洗涤3次，即得到(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4，4-二甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-对甲氧苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]-4(1H)-喹啉酮碘化物产品，收
1
率82％，m.p.212～214℃，H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：13.4(br s，1H，NH)，8.66(s，1H，C2-H)，8.15(d，J ＝ 7.2Hz，2H，Ph-H)，7.72 ～ 7.53(m，3H，C5-H and Ph-H)，4.82(s，2H，+
SCH2)，4.67 ～ 4.52(m，3H，OCH2CHN)，3.89(s，3H，OCH3)，3.57 ～ 3.48(m，10H，N(CH3)2and
2×piperizine-CH2)，2.72(br s，4H，2×piperizine-CH2)，1.65(d，J＝6.6Hz，3H，CH3)。
[0148] 实施例23
[0149] 本实施例是制备实施例8提供的化合物的实施例，其制备方法为：
[0150] 将0.5g(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(5-巯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4(1H)-喹啉酮(1.2mmol)和1.5mmol的2-氯甲基-5-对甲苯基-1，3，4-噁二唑悬浮于20mL质量百分比浓度为95％的乙醇水溶液中，然后滴加1.0mL冰乙酸，使反应体系呈弱酸性，加热回流反应24小时，减压蒸干溶剂，向剩余物中加水30mL溶解，然后用适量的活性炭回流脱色1小时，过滤，滤液用浓氨水碱化，氯仿提取，水洗，无水硫酸钠干燥，得粗品，粗品用无水丙酮重结晶，得中间产物(S)-8，
1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-对甲苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]-4(1H)-喹啉酮；将0.2g的(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-对甲苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫
基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]-4(1H)-喹啉酮溶于无水丙酮中，再加0.2ml的碘甲烷，然后回流反应6小时，之后放置过夜，过滤，所得滤饼为黄色固体，用丙酮洗涤3次，即得到(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4，4-二甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-对甲苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]-4(1H)-喹啉酮碘化物产品，收
1
率74％，m.p.194～196℃，H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：13.1(br s，1H，NH)，8.58(s，1H，C2-H)，8.11(d，J ＝ 7.2Hz，2H，Ph-H)，7.74 ～ 7.55(m，3H，C5-H and Ph-H)，4.78(s，2H，SCH2)，4.62 ～ 4.45(m，3H，OCH2CHN)，3.38(br s，4H，2×piperizine-CH2)，2.64(br s，4H，+
2×piperizine-CH2)，3.54～ 3.46(m，10H，N(CH3)2and 2×piperizine-CH2)，2.77(br s，
4H，2×piperizine-CH2)，2.44(s，3H，Ph-CH3)，1.66(d，J＝6.4Hz，3H，CH3)。
1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-对甲苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]-4(1H)-喹啉酮；将0.2g的(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-对甲苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫
基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]-4(1H)-喹啉酮溶于无水丙酮中，再加0.2ml的碘甲烷，然后回流反应6小时，之后放置过夜，过滤，所得滤饼为黄色固体，用丙酮洗涤3次，即得到(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4，4-二甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-对甲苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]-4(1H)-喹啉酮碘化物产品，收
1
率74％，m.p.194～196℃，H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：13.1(br s，1H，NH)，8.58(s，1H，C2-H)，8.11(d，J ＝ 7.2Hz，2H，Ph-H)，7.74 ～ 7.55(m，3H，C5-H and Ph-H)，4.78(s，2H，SCH2)，4.62 ～ 4.45(m，3H，OCH2CHN)，3.38(br s，4H，2×piperizine-CH2)，2.64(br s，4H，+
2×piperizine-CH2)，3.54～ 3.46(m，10H，N(CH3)2and 2×piperizine-CH2)，2.77(br s，
4H，2×piperizine-CH2)，2.44(s，3H，Ph-CH3)，1.66(d，J＝6.4Hz，3H，CH3)。
[0151] 实施例24
[0152] 本实施例是制备实施例9提供的化合物的实施例，其制备方法为：
[0153] 将0.5g(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(5-巯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4(1H)-喹啉酮(1.2mmol)和1.5mmol的2-氯甲基-5-对氯苯基-1，3，4-噁二唑悬浮于20mL质量百分比浓度为95％的乙醇水溶液中，然后滴加1.0mL冰乙酸，使反应体系呈弱酸性，加热回流反应24小时，减压蒸干溶剂，向剩余物中加水30mL溶解，然后用适量的活性炭回流脱色1小时，过滤，滤液用浓氨水碱化，氯仿提取，水洗，无水硫酸钠干燥，得粗品，粗品用无水丙酮重结晶，得中间产物(S)-8，
1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-对氯苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]-4(1H)-喹啉酮；将0.2g的(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-对氯苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫
基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]-4(1H)-喹啉酮溶于无水丙酮中，再加0.2ml的碘甲烷，然后回流反应6小时，之后放置过夜，过滤，所得滤饼为黄色固体，用丙酮洗涤3次，即得到(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4，4-二甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-对氯苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]-4(1H)-喹啉酮碘化物产品，收
1
率75％，m.p.192～194℃，H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：13.4(br s，1H，NH)，8.57(s，1H，C2-H)，8.22(d，J＝7.2Hz，2H，Ph-H)，7.76(d，J＝7.2Hz，2H，Ph-H)，7.57(d，J＝7.6，1H，+
C5-H)，4.84(s，2H，SCH2)，4.65 ～ 4.48(m，3H，OCH2CHN)，3.57 ～ 3.48(m，10H，N(CH3)2and
2×piperizine-CH2)，2.73(br s，4H，2×piperizine-CH2)，1.65(d，J＝6.4Hz，3H，CH3)。
1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-对氯苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]-4(1H)-喹啉酮；将0.2g的(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-对氯苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫
基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]-4(1H)-喹啉酮溶于无水丙酮中，再加0.2ml的碘甲烷，然后回流反应6小时，之后放置过夜，过滤，所得滤饼为黄色固体，用丙酮洗涤3次，即得到(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4，4-二甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-对氯苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]-4(1H)-喹啉酮碘化物产品，收
1
率75％，m.p.192～194℃，H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：13.4(br s，1H，NH)，8.57(s，1H，C2-H)，8.22(d，J＝7.2Hz，2H，Ph-H)，7.76(d，J＝7.2Hz，2H，Ph-H)，7.57(d，J＝7.6，1H，+
C5-H)，4.84(s，2H，SCH2)，4.65 ～ 4.48(m，3H，OCH2CHN)，3.57 ～ 3.48(m，10H，N(CH3)2and
2×piperizine-CH2)，2.73(br s，4H，2×piperizine-CH2)，1.65(d，J＝6.4Hz，3H，CH3)。
[0154] 实施例25
[0155] 本实施例是制备实施例10提供的化合物的实施例，其制备方法为：
[0156] 将0.5g(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(5-巯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4(1H)-喹啉酮(1.2mmol)和1.5mmol的2-氯甲基-5-对硝基苯基-1，3，4-噁二唑悬浮于20mL质量百分比浓度为95％的乙醇水溶液中，然后滴加1.0mL冰乙酸，使反应体系呈弱酸性，加热回流反应24小时，减压蒸干溶剂，向剩余物中加水30mL溶解，然后用适量的活性炭回流脱色1小时，过滤，滤液用浓氨水碱化，氯仿提取，水洗，无水硫酸钠干燥，得粗品，粗品用无水丙酮重结晶，得中间产物(S)-8，1-[1，
2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-对硝基苯基-1，3，4-噁二
唑-2-甲硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]-4(1H)-喹啉酮；将0.2g的(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-对硝基苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲
硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]-4(1H)-喹啉酮溶于无水丙酮中，再加0.2ml的碘甲烷，然后回流反应6小时，之后放置过夜，过滤，所得滤饼为黄色固体，用丙酮洗涤3次，即得到(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4，4-二甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-对硝基苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]-4(1H)-喹啉酮碘化物产品，收
1
率76％，m.p.236～238℃，H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：13.6(br s，1H，NH)，8.82(s，1H，C2-H)，8.33(d，J＝7.2Hz，2H，Ph-H)，7.88(d，J＝7.2Hz，2H，Ph-H)，7.72(d，J＝7.6，1H，+
C5-H)，4.88(s，2H，SCH2)，4.66 ～ 4.53(m，3H，OCH2CHN)，3.58 ～ 3.50(m，10H，N(CH3)2and
2×piperizine-CH2)，2.82(br s，4H，2×piperizine-CH2)，1.67(d，J＝6.4Hz，3H，CH3)。
2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-对硝基苯基-1，3，4-噁二
唑-2-甲硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]-4(1H)-喹啉酮；将0.2g的(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-对硝基苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲
硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]-4(1H)-喹啉酮溶于无水丙酮中，再加0.2ml的碘甲烷，然后回流反应6小时，之后放置过夜，过滤，所得滤饼为黄色固体，用丙酮洗涤3次，即得到(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4，4-二甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-对硝基苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]-4(1H)-喹啉酮碘化物产品，收
1
率76％，m.p.236～238℃，H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：13.6(br s，1H，NH)，8.82(s，1H，C2-H)，8.33(d，J＝7.2Hz，2H，Ph-H)，7.88(d，J＝7.2Hz，2H，Ph-H)，7.72(d，J＝7.6，1H，+
C5-H)，4.88(s，2H，SCH2)，4.66 ～ 4.53(m，3H，OCH2CHN)，3.58 ～ 3.50(m，10H，N(CH3)2and
2×piperizine-CH2)，2.82(br s，4H，2×piperizine-CH2)，1.67(d，J＝6.4Hz，3H，CH3)。
[0157] 实施例26
[0158] 本实施例是制备实施例11提供的化合物的实施例，其制备方法为：
[0159] 将0.5g的(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(5-巯基-1，3，4-噻二唑-2-基)-4(1H)-喹啉酮(1.2mmol)溶于10mL DMF(N，N-二甲基甲酰胺)中，再加入1.0g碳酸钠，使反应体系呈弱碱性，常温搅拌1小时，然后加入0.3g的2-氯甲基-5-苯基-1，3，4-噁二唑(1.5mmol)，搅拌至(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(5-巯基-1，3，4-噻二唑-2-基)-4(1H)-喹啉酮完全消失，将反应液倒入50mL水中，氯仿提取，水洗，无水硫酸钠干燥，得粗品，粗品用无水乙醇重结晶，得中间产物(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-4(1H)-喹啉酮；将0.2g的(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-4(1H)-喹啉酮溶于无水丙酮，再加0.1ml的碘甲烷，然后密封振荡反应2小时，之后放置过夜，过滤，所得滤饼为黄色固体，用丙酮洗涤3次，即得到(S)-8，1-[1，
2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4，4-二甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲
1
硫基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-4(1H)-喹啉酮碘化物产品，收率72％，m.p.204～206℃，H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：8.68(s，1H，C2-H)，8.22(d，J＝7.4Hz，2H，Ph-H)，7.82～7.64(m，
4H，C5-H and Ph-H)，4.88(s，2H，SCH2)，4.66 ～ 4.47(m，3H，OCH2CHN)，3.63(br s，4H，+
2×piperizine-CH2)，3.48，3.42(2s，6H，N(CH3)2)，2.76(br s，4H，2×piperizine-CH2)，
1.64(d，J＝6.6Hz，3H，CH3)。
2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4，4-二甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲
1
硫基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-4(1H)-喹啉酮碘化物产品，收率72％，m.p.204～206℃，H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：8.68(s，1H，C2-H)，8.22(d，J＝7.4Hz，2H，Ph-H)，7.82～7.64(m，
4H，C5-H and Ph-H)，4.88(s，2H，SCH2)，4.66 ～ 4.47(m，3H，OCH2CHN)，3.63(br s，4H，+
2×piperizine-CH2)，3.48，3.42(2s，6H，N(CH3)2)，2.76(br s，4H，2×piperizine-CH2)，
1.64(d，J＝6.6Hz，3H，CH3)。
[0160] 实施例27
[0161] 本实施例是制备实施例12提供的化合物的实施例，其制备方法为：将0.5g的(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(5-巯基-1，3，4-噻二唑-2-基)-4(1H)-喹啉酮(1.2mmol)溶于10mL DMF(N，N-二甲基甲酰胺)中，再加入1.0g碳酸钠，使反应体系呈弱碱性，常温搅拌1小时，然后加入1.5mmol的2-氯甲基-5-对甲氧苯基-1，3，4-噁二唑，搅拌至(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(5-巯基-1，3，4-噻二唑-2-基)-4(1H)-喹啉酮完全消失，将反应液倒入50mL水中，氯仿提取，水洗，无水硫酸钠干燥，得粗品，粗品用无水乙醇重结晶，得中间产物(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-对甲氧苯基-1，
3，4-噁二唑-2-甲硫基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-4(1H)-喹啉酮；将0.2g的(S)-8，1-[1，
2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-对甲氧苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-4(1H)-喹啉酮溶于无水丙酮，再加0.1ml的碘甲烷，然后密封振荡反应2小时，之后放置过夜，过滤，所得滤饼为黄色固体，用丙酮洗涤3次，即得到(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4，4-二甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-对甲氧苯基-1，
3，4-噁二唑-2-甲硫基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-4(1H)-喹啉酮碘化物产品，收率81％，
1
m.p.215～217℃，H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：8.78(s，1H，C2-H)，8.35(d，J＝7.2Hz，2H，Ph-H)，7.78(d，J ＝ 7.4Hz，2H，Ph-H)，7.64(d，J ＝ 7.2Hz，1H，C5-H)，4.88(s，2H，SCH2)，
4.67～4.58(m，3H，OCH2CHN)，3.96(s，3H，OCH3)，3.62(br s，4H，2×piperizine-CH2)，3.47，+
3.43(2s，6H，N(CH3)2)，2.78(br s，4H，2×piperizine-CH2)，1.66(d，J＝6.6Hz，3H，CH3)。
3，4-噁二唑-2-甲硫基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-4(1H)-喹啉酮；将0.2g的(S)-8，1-[1，
2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-对甲氧苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-4(1H)-喹啉酮溶于无水丙酮，再加0.1ml的碘甲烷，然后密封振荡反应2小时，之后放置过夜，过滤，所得滤饼为黄色固体，用丙酮洗涤3次，即得到(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4，4-二甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-对甲氧苯基-1，
3，4-噁二唑-2-甲硫基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-4(1H)-喹啉酮碘化物产品，收率81％，
1
m.p.215～217℃，H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：8.78(s，1H，C2-H)，8.35(d，J＝7.2Hz，2H，Ph-H)，7.78(d，J ＝ 7.4Hz，2H，Ph-H)，7.64(d，J ＝ 7.2Hz，1H，C5-H)，4.88(s，2H，SCH2)，
4.67～4.58(m，3H，OCH2CHN)，3.96(s，3H，OCH3)，3.62(br s，4H，2×piperizine-CH2)，3.47，+
3.43(2s，6H，N(CH3)2)，2.78(br s，4H，2×piperizine-CH2)，1.66(d，J＝6.6Hz，3H，CH3)。
[0162] 实施例28
[0163] 本实施例是制备实施例13提供的化合物的实施例，其制备方法为：将0.5g的(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(5-巯基-1，3，4-噻二唑-2-基)-4(1H)-喹啉酮(1.2mmol)溶于10mL DMF(N，N-二甲基甲酰胺)中，再加入1.0g碳酸钠，使反应体系呈弱碱性，常温搅拌1小时，然后加入1.5mmol的2-氯甲基-5-对甲苯基-1，3，4-噁二唑，搅拌至(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(5-巯基-1，3，4-噻二唑-2-基)-4(1H)-喹啉酮完全消失，将反应液倒入50mL水中，氯仿提取，水洗，无水硫酸钠干燥，得粗品，粗品用无水乙醇重结晶，得中间产物(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-对甲苯基-1，3，
4-噁二唑-2-甲硫基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-4(1H)-喹啉酮；将0.2g的(S)-8，1-[1，
2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-对甲苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-4(1H)-喹啉酮溶于无水丙酮，再加0.1ml的碘甲烷，然后密封振荡反应2小时，之后放置过夜，过滤，所得滤饼为黄色固体，用丙酮洗涤3次，即得到(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4，4-二甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-对甲苯基-1，
3，4-噁二唑-2-甲硫基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-4(1H)-喹啉酮碘化物产品，收率62％，
1
m.p.186～188℃，H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：8.80(s，1H，C2-H)，8.26(d，J＝7.2Hz，2H，Ph-H)，7.84(d，J＝7.2Hz，2H，Ph-H)，7.68(d，J＝7.6，1H，C5-H)，4.87(s，2H，SCH2)，4.65～+
4.53(m，3H，OCH2CHN)，3.56(br s，4H，2×piperizine-CH2)，3.54，3.47(2s，6H，N(CH3)2)，
2.76(br s，4H，2×piperizine-CH2)，1.72(d，J＝6.4Hz，3H，CH3)。
4-噁二唑-2-甲硫基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-4(1H)-喹啉酮；将0.2g的(S)-8，1-[1，
2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-对甲苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-4(1H)-喹啉酮溶于无水丙酮，再加0.1ml的碘甲烷，然后密封振荡反应2小时，之后放置过夜，过滤，所得滤饼为黄色固体，用丙酮洗涤3次，即得到(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4，4-二甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-对甲苯基-1，
3，4-噁二唑-2-甲硫基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-4(1H)-喹啉酮碘化物产品，收率62％，
1
m.p.186～188℃，H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：8.80(s，1H，C2-H)，8.26(d，J＝7.2Hz，2H，Ph-H)，7.84(d，J＝7.2Hz，2H，Ph-H)，7.68(d，J＝7.6，1H，C5-H)，4.87(s，2H，SCH2)，4.65～+
4.53(m，3H，OCH2CHN)，3.56(br s，4H，2×piperizine-CH2)，3.54，3.47(2s，6H，N(CH3)2)，
2.76(br s，4H，2×piperizine-CH2)，1.72(d，J＝6.4Hz，3H，CH3)。
[0164] 实施例29
[0165] 本实施例是制备实施例14提供的化合物的实施例，其制备方法为：
[0166] 将0.5g的(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(5-巯基-1，3，4-噻二唑-2-基)-4(1H)-喹啉酮(1.2mmol)溶于10mL DMF(N，N-二甲基甲酰胺)中，再加入1.0g碳酸钠，使反应体系呈弱碱性，常温搅拌1小时，然后加入1.5mmol的2-氯甲基-5-对氯苯基-1，3，4-噁二唑，搅拌至(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(5-巯基-1，3，4-噻二唑-2-基)-4(1H)-喹啉酮完全消失，将反应液倒入50mL水中，氯仿提取，水洗，无水硫酸钠干燥，得粗品，粗品用无水乙醇重结晶，得中间产物(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-对氯苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-4(1H)-喹啉酮；将0.2g的(S)-8，1-[1，
2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-对氯苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-4(1H)-喹啉酮溶于无水丙酮，再加0.1ml的碘甲烷，然后密封振荡反应2小时，之后放置过夜，过滤，所得滤饼为黄色固体，用丙酮洗涤3次，即得到(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4，4-二甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-对氯苯基-1，
3，4-噁二唑-2-甲硫基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-4(1H)-喹啉酮碘化物产品，收率68％，
1
m.p.212～214℃，H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：8.64(s，1H，C2-H)，8.18(d，J＝7.2Hz，2H，Ph-H)，7.82(d，J ＝ 7.4Hz，2H，Ph-H)，7.68(d，J ＝ 7.2Hz，1H，C5-H)，4.84(s，2H，SCH2)，
4.62 ～ 4.53(m，3H，OCH2CHN)，3.57(br s，4H，2×piperizine-CH2)，3.48，3.44(2s，6H，+
N(CH3)2)，2.76(br s，4H，2×piperizine-CH2)，1.64(d，J＝6.6Hz，3H，CH3)。
2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-对氯苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-4(1H)-喹啉酮溶于无水丙酮，再加0.1ml的碘甲烷，然后密封振荡反应2小时，之后放置过夜，过滤，所得滤饼为黄色固体，用丙酮洗涤3次，即得到(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4，4-二甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-对氯苯基-1，
3，4-噁二唑-2-甲硫基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-4(1H)-喹啉酮碘化物产品，收率68％，
1
m.p.212～214℃，H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：8.64(s，1H，C2-H)，8.18(d，J＝7.2Hz，2H，Ph-H)，7.82(d，J ＝ 7.4Hz，2H，Ph-H)，7.68(d，J ＝ 7.2Hz，1H，C5-H)，4.84(s，2H，SCH2)，
4.62 ～ 4.53(m，3H，OCH2CHN)，3.57(br s，4H，2×piperizine-CH2)，3.48，3.44(2s，6H，+
N(CH3)2)，2.76(br s，4H，2×piperizine-CH2)，1.64(d，J＝6.6Hz，3H，CH3)。
[0167] 实施例30
[0168] 本实施例是制备实施例15提供的化合物的实施例，其制备方法为：
[0169] 将0.5g的(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(5-巯基-1，3，4-噻二唑-2-基)-4(1H)-喹啉酮(1.2mmol)溶于10mL DMF(N，N-二甲基甲酰胺)中，再加入1.0g碳酸钠，使反应体系呈弱碱性，常温搅拌1小时，然后加入1.5mmol的2-氯甲基-5-对硝基苯基-1，3，4-噁二唑，搅拌至(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(5-巯基-1，3，4-噻二唑-2-基)-4(1H)-喹啉酮完全消失，将反应液倒入50mL水中，氯仿提取，水洗，无水硫酸钠干燥，得粗品，粗品用无水乙醇重结晶，得中间产物(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-对硝基苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-4(1H)-喹啉酮；将0.2g的(S)-8，1-[1，
2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-对硝基苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-4(1H)-喹啉酮溶于无水丙酮，再加0.1ml的碘甲烷，然后密封振荡反应2小时，之后放置过夜，过滤，所得滤饼为黄色固体，用丙酮洗涤3次，即得到(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4，4-二甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-对硝基苯基-1，
3，4-噁二唑-2-甲硫基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-4(1H)-喹啉酮碘化物产品，收率81％，
1
m.p.237～239℃，H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：8.86(s，1H，C2-H)，8.51(d，J＝7.2Hz，2H，Ph-H)，7.87(d，J＝7.2Hz，2H，Ph-H)，7.76(d，J＝7.6，1H，C5-H)，4.92(s，2H，SCH2)，4.67～+
4.54(m，3H，OCH2CHN)，3.58～3.45(m，10H，N(CH3)2and 2×piperizine-CH2)，2.83(br s，
4H，2×piperizine-CH2)，1.68(d，J＝6.6Hz，3H，CH3)。
2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-对硝基苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-4(1H)-喹啉酮溶于无水丙酮，再加0.1ml的碘甲烷，然后密封振荡反应2小时，之后放置过夜，过滤，所得滤饼为黄色固体，用丙酮洗涤3次，即得到(S)-8，1-[1，2-(氧丙基)]-6-氟-7-(4，4-二甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-对硝基苯基-1，
3，4-噁二唑-2-甲硫基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-4(1H)-喹啉酮碘化物产品，收率81％，
1
m.p.237～239℃，H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：8.86(s，1H，C2-H)，8.51(d，J＝7.2Hz，2H，Ph-H)，7.87(d，J＝7.2Hz，2H，Ph-H)，7.76(d，J＝7.6，1H，C5-H)，4.92(s，2H，SCH2)，4.67～+
4.54(m，3H，OCH2CHN)，3.58～3.45(m，10H，N(CH3)2and 2×piperizine-CH2)，2.83(br s，
4H，2×piperizine-CH2)，1.68(d，J＝6.6Hz，3H，CH3)。
[0170] 试验例实施例1-15提供的左旋氟喹诺酮C3双唑甲硫醚季铵盐化合物的细胞毒活性测定[0171] 1、供试样品
[0172] 以实施例1-实施例15提供的15个化合物及经典抗肿瘤TOPO抑制剂10-羟基喜树碱(Hydroxycamptothecin)为供试样品，共16种，其中10-羟基喜树碱为对照组，实施例1-15样品为实验组；
[0173] MTT为Sigma公司产品；RPMI-1640培养液为GIBCO公司产品；用到的其他试剂均为国产分析纯试剂；
[0174] 癌细胞株中国仓鼠卵巢(CHO)细胞、人白血病细胞(HL60)和鼠白血病细胞(L1210)均购买自中国科学院上海细胞库。
[0175] 2、测定方法
[0176] 测定方法的具体步骤为：
[0177] (1)首先将上述16种供试样品分别用二甲基亚砜(DMSO)溶解，配制成-2 -1
1.0×10 μmol·L 浓度的储备液，之后用质量百分比浓度为10％的小牛血清的RPMI-1640培养液按10倍稀释法将储备液稀释成具有5个浓度梯度的工作液；
1.0×10 μmol·L 浓度的储备液，之后用质量百分比浓度为10％的小牛血清的RPMI-1640培养液按10倍稀释法将储备液稀释成具有5个浓度梯度的工作液；