新型环戊烷衍生物

摘要

本发明涉及式(I)的化合物，其中A1和R1至R5如说明书和权利要求书中定义。所述式(I)的化合物是半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶(Cat)的优先抑制剂、特别是组织蛋白酶S或组织蛋白酶L的优先抑制剂，使得它们可以用作药物，尤其是在糖尿病、动脉粥样硬化、腹主动脉瘤、外周动脉疾病或糖尿病性肾病的治疗中。

权利要求

1.式(I)化合物

其中

1 11

A 是氧、羰基、-CH2O-、-CH2-、-CONR -或不存在； 1

R 是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、苯基、卤代苯基、烷氧苄基、羧基、吗啉基、烷基吗啉基、二氧代硫代吗啉基、2-氧-6-氮杂-螺[3.3]庚烷基、哌啶基、烷基哌啶基、羟基哌啶基、卤代苯基哌啶基、哌嗪基、烷基哌嗪基、氮杂环丁基、卤代氮杂环丁烷基、羟基氮杂环丁烷基、烷氧基氮杂环丁烷基、8-氧-3-氮杂-双环[3.2.1]辛烷基、羟基哒嗪基、卤代吡咯烷基、甲酰基、吡啶基、卤代吡啶基、四氢吡喃基或硫代吡喃基； 2

R 是氢；

3 4

R 和R 各自独立地选自氢、烷基或苯基；

3 4

或者R 和R 与它们连接的碳原子一起形成环烷基、烷基哌啶基或烷氧羰基哌啶基；

2 3

或者R 和R 与它们连接的氮原子和碳原子一起形成吡咯烷基；

5

R 是烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基、取代苯基、苄基、萘基、烷基哒嗪基、吡啶基、卤代吡啶基，其中取代苯基是被一个或两个取代基取代的苯基，所述取代基独立的选自：烷基、烷氧基、烷氧烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、苯基、卤代苯基、卤代苯氧基、烷基磺酰基苯基、氨基磺酰基苯基、吡啶基、烷基吡啶基、卤代吡啶基、烷氧基吡啶基、卤代烷基吡啶基、烷基磺酰基吡啶基、烷基噻唑基、哌啶基、卤代哌啶基、羟基哌啶基、1H-吡唑基、烷基-1H-吡唑基、烷基-2H-吡唑基、羟基烷基-1H- 吡唑基、烷氧基烷基-1H-吡唑基、烷氧基羰基吡唑基、羧基烷基吡唑基、氨基羰基烷基-1H-吡唑基、烷基氨基羰基烷基吡唑基、氧杂环丁基烷基-1H-吡唑基、嘧啶基、烷基噻吩基、哒嗪基、烷基-6-氧代-6H-哒嗪基、烷基异唑基、环烷基哌嗪基、吡嗪基、卤代吡嗪基、卤代氮杂环丁烷基、2-氧-6-氮杂-螺[3.3]庚烷基、卤代吡咯烷基、烷基哌嗪基、环烷基哌嗪基、卤代烷基哌嗪基、烷基羰基哌嗪基、氧杂环丁烷基氧基和吗啉基；

11

R 是氢或烷基；

其中“烷基”，单独或与其他基团组合，是指具有1至8个碳原子的直链或支链烷基； “环烷基”，单独或与其他基团组合，是指3至8个碳原子的环烷基环； 或其药用盐。

2.根据权利要求1的化合物，其中

1 11

A 是氧、羰基、-CH2O-、-CONR -或不存在；

1

R 是氢、烷基、苯基、卤代苯基、羧基、吗啉基、烷基吗啉基、二氧代硫代吗啉基、

2-氧-6-氮杂-螺[3.3]庚烷基、哌啶基、烷基哌啶基、羟基哌啶基、哌嗪基、烷基哌嗪基、氮杂环丁烷基、卤代氮杂环丁烷基、羟基氮杂环丁烷基、烷氧基氮杂环丁烷基、8-氧-3-氮杂-双环[3.2.1]辛烷基、羟基哒嗪基或卤代吡咯烷基； 2

R 是氢；

3 4

R 和R 各自独立地选自氢、烷基或苯基；

3 4

或者R 和R 与它们连接的碳原子一起形成环烷基或烷基哌啶基；

2 3

或者R 和R 与它们连接的氮原子和碳原子一起形成吡咯烷基；

5

R 是烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基、取代苯基、苄基或萘基，其中取代苯基是被一个或两个取代基取代的苯基，所述取代基独立的选自：烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代苯基、卤代苯氧基、烷基磺酰基苯基、氨基磺酰基苯基、吡啶基、烷基吡啶基、卤代吡啶基、烷氧基吡啶基、卤代烷基吡啶基、烷 基磺酰基吡啶基、烷基噻唑基、哌啶基、

1H-吡唑基、烷基-1H-吡唑基、烷基-2H-吡唑基、嘧啶基、烷基噻吩基、哒嗪基、烷基-6-氧代-6H-哒嗪基、烷基异噁唑基、环烷基哌嗪基、吡嗪基、卤代吡嗪基、卤代氮杂环丁烷基、

2-氧-6-氮杂-螺[3.3]庚烷基、卤代吡咯烷基、烷基哌嗪基、环烷基哌嗪基和氧杂环丁烷基氧基；以及

11

R 是氢或烷基。

1

3.根据权利要求1或2的化合物，其中A 是氧、羰基或-CH2O-。 1

4.根据权利要求1或2的化合物，其中A 是氧。

1

5.根据权利要求1或2的化合物，其中R 是烷基、卤代苯基、吗啉基或卤代氮杂环丁烷基。 1

6.根据权利要求1或2的化合物，其中R 是甲基、乙基、氯苯基或二氟氮杂环丁烷基。 2

7.根据权利要求1或2的化合物，其中R 是氢。

3 4

8.根据权利要求1或2的化合物，其中R 和R 与它们连接的碳原子一起形成环烷基或烷基哌啶基。

3 4

9.根据权利要求1或2的化合物，其中R 和R 与它们连接的碳原子一起形成环丙基或甲基哌啶基。

3 4

10.根据权利要求1或2的化合物，其中R 和R 与它们连接的碳原子一起形成环丙基。 5

11.根据权利要求1或2的化合物，其中R 是被一个或两个取代基取代的苯基，所述取代基独立的选自：烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基吡啶基、卤代烷基吡啶基、烷基-1H-吡唑基和哒嗪基。 5

12.根据权利要求1或2的化合物，其中R 是被一个或两个取代基取代的苯基，所述取代基独立的选自：甲基、氯、三氟甲基、三氟乙氧基、甲基吡啶基、三氟甲基吡啶基、甲基-1H-吡唑基和哒嗪基。

11

13.根据权利要求1或2的化合物，其中R 是甲基、乙基或叔丁基。

14.根据权利要求1或2的化合物，选自

(1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-(吗啉-4-羰基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺； (1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-(吗啉-4-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)- 酰胺； (1R，2R，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(吗啉-4-羰基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺； (1R，2R，4R)-2-(吗啉-4-羰基)-4-(甲苯-4-磺酰基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺； (1R，2R，4R)-2-(吗啉-4-羰基)-4-(甲苯-3-磺酰基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺； (1R，2R，4R)-4-(2，4-二氟-苯磺酰基)-2-(吗啉-4-羰基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺； (1R，2R，4R)-4-(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-(吗啉-4-羰基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺； (1R，2R，4R)-4-(4-氯-2-甲基-苯磺酰基)-2-(吗啉-4-羰基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺； (1R，2R，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(吗啉-4-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-环戊烷甲酸； (1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷-6-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-(哌啶-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-(哌嗪-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-((2S，6R)-2，6-二甲基-吗啉-4-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-((1R，5S)-8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-((1R，5S)-3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-(4-甲基-哌啶-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-(1，1-二氧代-1-硫代吗啉-4-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-(3-乙氧基-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-(吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-(氮杂环丁烷-1-羰基)-4-苯磺酰基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(1-氰基-环丙基)-酰胺]2-二乙基酰胺； (1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(1-氰基-环丙基)-酰胺]2-二甲基酰胺； (1R，2R，4S)-4-苯磺酰基-环戊烷-1，2-二甲酸1-叔丁基酰胺2-[(1-氰基-环丙基)-酰胺]； (1R，2R，4S)-4-苯磺酰基-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(1-氰基-环丙基)-酰胺]2-甲酰胺； (1R，2R，4R)-4-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-4-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-(4-氯-2-甲基-苯磺酰基)-2-(吗啉-4-羰基)-环戊烷甲酸(氰基-苯基-甲基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-(4-氯-2-甲基-苯磺酰基)-2-((2S，6R)-2，6-二甲基-吗啉-4-羰基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺； (1R，2R，4R)-4-(4-氯-2-甲基-苯磺酰基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺； (1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-(吗啉-4-羰基)-环戊烷甲酸(氰基-二甲基-甲基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-(吗啉-4-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丁基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-(吗啉-4-羰基)-4-(萘-1-磺酰基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺； (1R，2R，4R)-2-(吗啉-4-羰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺； (1R，2R，4R)-2-(吗啉-4-羰基)-4-苯基甲磺酰基-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺； (1R，2R，4R)-4-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2-(吗啉-4-羰基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺； (1R，2R，4R)-4-环丙基甲磺酰基-2-(吗啉-4-羰基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺； (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-(4-吡啶-2-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-(4-吡啶-2-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4S)-4-苯磺酰基-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(1-氰基-环丙基)-酰胺]2-[(4-氟-苯基)-酰胺]；

3-(2-氯-苯磺酰基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺；

(S)-1-[(1R，2R，4S)-4-(4-氯-2-甲基-苯磺酰基)-2-(吗啉-4-羰基)-环戊烷羰基]-吡咯烷-2-腈； (1R，2R，4R)-4-(4-氯-2-甲基-苯磺酰基)-2-(吗啉-4-羰基)-环戊烷甲酸(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环 丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺； (1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺； (1R，2R，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-羟基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-羟基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-羟基-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺； (1S，2S，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-羟基-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺； (1R，2R，4R)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺； (1S，2S，4S)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺； (1S，2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-羟基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-羟基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-羟基-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺； (1R，2R，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-羟基-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺； (1R，2R，4R)-2-丙氧基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-2-丙氧基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-丙氧基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰 胺； (1S,2S,4S)-2-丙氧基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺； (1R,2R,4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S,2S,4S)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R,2R,4R)-4-[2-氯-4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S,2S,4S)-4-[2-氯-4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R,2R,4R)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S,2S,4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R,2R,4R)-4-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S,2S,4S)-4-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R,2R,4R)-4-[2-氯-4-((R/S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S,2S,4S)-4-[2-氯-4-((R/S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R,2R,4R)-2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S,2S,4S)-2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R,2R,4R)-4-(2′，4′-二氟-3-三氟甲基-联苯-4-磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S,2S,4S)-4-(2′，4′-二氟-3-三氟甲基-联苯-4-磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷 甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-(4′-氟-3-三氟甲基-联苯-4-磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-4-(4′-氟-3-三氟甲基-联苯-4-磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-(2-氯-4-哌啶-1-基-苯磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-4-(2-氯-4-哌啶-1-基-苯磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-[4-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-4-[4-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-氯-苯氧甲基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺； (1R，2R，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-氯-苯氧甲基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺； (1R，2R，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-氯-苯氧甲基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-氯-苯氧甲基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-三氟甲基-苯磺酰 基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S,2S,4S)-2-甲氧基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R,2R,4R)-2-甲氧基-4-[4-(1H-吡唑-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S,2S,4S)-2-甲氧基-4-[4-(1H-吡唑-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R,2R,4R)-4-(3′，4′-二氟-3-三氟甲基-联苯-4-磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S,2S,4S)-4-(3′，4′-二氟-3-三氟甲基-联苯-4-磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R,2R,4R)-4-(4′-甲磺酰基-3-三氟甲基-联苯-4-磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S,2S,4S)-4-(4′-甲磺酰基-3-三氟甲基-联苯-4-磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R,2R,4R)-2-甲氧基-4-(4′-氨磺酰基-3-三氟甲基-联苯-4-磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S,2S,4S)-2-甲氧基-4-(4′-氨磺酰基-3-三氟甲基-联苯-4-磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R,2R,4R)-2-甲氧基-4-[4-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S,2S,4S)-2-甲氧基-4-[4-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R,2R,4R)-2-甲氧基-4-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S,2S,4S)-2-甲氧基-4-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R,3R)-3-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺； (1S,3S)-3-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺； (1R,3R)-3-[2-氯-4-((R/S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-环戊烷 甲酸氰甲基-酰胺； (1S，3S)-3-[2-氯-4-((R/S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺； (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-[4-(6-甲基-吡啶-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-[4-(6-甲基-吡啶-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-(4-嘧啶-5-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-(4-嘧啶-5-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-[4-(5-甲磺酰基-吡啶-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-4-[4-(5-甲磺酰基-吡啶-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-[4-(5-氟-吡啶-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-4-[4-(5-氟-吡啶-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-[4-(5-甲基-吡啶-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-[4-(5-甲基-吡啶-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-[4-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-[4-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-[4-(2，5-二甲基-噻吩-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-4-[4-(2，5-二甲基-噻吩-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-甲氧 基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-[2-氯-4-(3-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基)-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-4-[2-氯-4-(3-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基)-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-(2-氯-4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-4-(2-氯-4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-[4-(5-氯-吡啶-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-4-[4-(5-氯-吡啶-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-[4-(3，5-二甲基-异 唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-4-[4-(3，5-二甲基-异 唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，3R)-3-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，3S)-3-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，3R)-3-[2-氯-4-((R/S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，3S)-3-[2-氯-4-((R/S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，3R)-3-(2-氯-4-吗啉-4-基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，3S)-3-(2-氯-4-吗啉-4-基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，3R)-3-[2-氯-4-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，3S)-3-[2-氯-4-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-苯磺酰基]-环戊烷甲 酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，3R)-3-[2-氯-4-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，3S)-3-[2-氯-4-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，3R)-3-[2-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，3S)-3-[2-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，3R)-3-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，3S)-3-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，3S)-3-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，3R)-3-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，3R)-3-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，3S)-3-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，3S)-3-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，3R)-3-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，3R)-3-[2-氯-4-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，3S)-3-[2-氯-4-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-甲氧甲基-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺； (1R，2R，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-甲氧甲基-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺； (1R，2R，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-甲氧甲基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-甲氧甲基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(6-羟基-哒嗪-3-基氧基甲基)-环戊烷甲酸氰甲基酰胺； (1R，2R，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(6-羟基-哒嗪-3-基氧基甲基)-环戊烷甲酸氰甲基酰胺； (1R，2R，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(6-羟基-哒嗪-3-基氧基甲基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(6-羟基-哒嗪-3-基氧基甲基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-(4-哒嗪-4-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-(4-哒嗪-4-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-(4-吡嗪-2-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-(4-吡嗪-2-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-异丙氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-异丙氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-乙氧基-环戊烷甲酸(1-氰 基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4R)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-乙氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-乙氧基-4-[4-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-2-乙氧基-4-[4-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-[4-(3，5-二甲基-异 唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-乙氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-4-[4-(3，5-二甲基-异 唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-乙氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-乙氧基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-2-乙氧基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-(3，3-二 氟 -氮 杂 环 丁 烷 -1-羰 基)-4-[4-(1- 甲 基-1H- 吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-4-[4-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-[4-(2-氯-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-[4-(6-氯-吡嗪-2-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-4-[4-(2-甲基-2H-吡唑-3- 基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-(4-环丙基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-[4-(5′-氯-[2，2′]联吡嗪-6-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-(3，

3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-4-[4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-4-(4-吡唑-1-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-[4-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-[4-(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

4-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-4-[4-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-4-[4-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-2-(3，

3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-[2-氯-4-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-苯磺酰基]-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-[4-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-异丙氧基-4-[4-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-2-异丙氧基-4-[4-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-[4-(3，5-二甲基-异 唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-异丙氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-4-[4-(3，5-二甲基-异 唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-异丙氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-异丙氧基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；以及 (1S，2S，4S)-2-异丙氧基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； 或其盐。

15.根据权利要求1或2的化合物，选自

(1R，2R，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(吗啉-4-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-(4-氯-2-甲基-苯磺酰基)-2-(吗啉-4-羰基)-环戊烷甲酸(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-氯-苯氧甲基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-[4-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-[4-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-(4-哒嗪-4-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-(4-哒嗪-4-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-乙氧基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-2-乙氧基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-(3，3-二 氟- 氮 杂 环 丁 烷 -1-羰 基)-4-[4-(1- 甲 基-1H- 吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-4-[4-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；以及 (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-[4-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； 或其盐。

16.根据权利要求1或2的化合物，选自

(1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-[4-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-[4-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-(4-哒嗪-4-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-(4-哒嗪-4-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-乙氧基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；以及 (1S，2S，4S)-2-乙氧基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； 或其盐。

17.根据权利要求1或2的化合物，选自

(1R，2R，4S)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-(4-氟-苯氧甲基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-(4-氟-苯氧甲基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4S)-4-[2-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-2-(4-氟-苯氧甲基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺； (1R，2R，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基甲基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-[2-氯-4-(4-甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-4-[2-氯-4-(4-甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-2-(4-甲基苄氧基)环戊烷甲酰胺； (1S，2S，4S)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-2-(4-甲基苄氧基)环戊烷甲酰胺； (1R，2R，4R)-2-(4-氯-2-(三氟甲基)苄氧基)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)环戊烷甲酰胺； (1S，2S，4S)-2-(4-氯-2-(三氟甲基)苄氧基)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)环戊烷甲酰胺； 甲酸(1R，2R，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-环戊基甲基酯； (1R，2R，4S)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-(4-甲氧基-苄氧甲基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-(4-溴-苄氧基)-4-(2-氯-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-2-(4-溴-苄氧基)-4-(2-氯-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4S)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-羟甲基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4S)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-异丙氧基甲基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-氟甲基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-[2-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-[2-氯-4-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-[4-(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-2-氯-苯磺酰基]-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4S)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-(6-氯-吡啶-3-基氧甲基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4S、)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-(吡啶-4-基氧甲基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4S)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-苯氧甲基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4S)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-(吡啶-3-基氧甲基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-氯-苯磺酰基]-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基、)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-[2-氯-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯磺酰基]-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-{4-[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-三氟甲基-苯磺酰基}-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-4-{4-[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-三氟甲基-苯磺酰基}-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-(3-三氟甲基-联苯-4-磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-(3-三氟甲基-联苯-4-磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R）-2-甲氧基-4-{4-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-三氟甲基-苯磺酰基}-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-{4-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-三氟甲基-苯磺酰基}-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-[4-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-4-[4-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基、)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-(4-吗啉-4-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基、)-酰胺； (1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-(4-吗啉-4-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-4-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-[4-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-4-[4-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (4-{4-[(1R，3R，4R)-3-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-甲氧基-环戊烷磺酰基]-3-三氟甲基-苯基}-吡唑-1-基)-乙酸甲酯； (4-{4-[(1S，3S，4S)-3-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-甲氧基-环戊烷磺酰基]-3-三氟甲基-苯基}-吡唑-1-基)-乙酸甲酯； (1R，2R，4R)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-2-(2，4-二氯-5-氟苄氧基)环戊烷甲酰胺； (1S，2S，4S)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-2-(2，4-二氯-5-氟苄氧基)环戊烷甲酰胺； (1R，2R，4R)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2[(四氢-1，1-二氧代-2H-噻喃-4-基)氧基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2[(四氢-1，1-二氧代-2H-噻喃-4-基)氧基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-环丁氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-环丁氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-[(四氢-1，1-二氧代-2H-噻喃-4-基)氧基]-4-[4-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-2-[(四氢-1，1-二氧代-2H-噻喃-4-基)氧基]-4-[4-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基、)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-[(四氢-1，1-二氧代-2H-噻喃-4-基)氧基]-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-2-[(四氢-1，1-二氧代-2H-噻喃-4-基)氧基]-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (4-{4-[(1R，3R，4R)-3-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-甲氧基-环戊烷磺酰基]-3-三氟甲基-苯基}-吡唑-1-基)-乙酸； (4-{4-[(1S，3S，4S)-3-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-甲氧基-环戊烷磺酰基]-3-三氟甲基-苯基}-吡唑-1-基)-乙酸； (1R，2R，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-(4-溴-2-氯-苯磺酰基)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-(3-溴-苯磺酰基)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-2-(3，

3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-[2-氯-4-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-[4-(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-2-氯-苯磺酰基1-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-{4-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基]-2-三氟甲基-苯磺酰基}-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-{4-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基]-2-三氟甲基-苯磺酰基}-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-[4-(1-氨基甲酰基甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-4-[4-(1-氨基甲酰基甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-环戊氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-环戊氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-[2-氯-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰基]2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-[2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯磺酰基]-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-[2-氯-4-(2-甲基-吡啶-4-基)-苯磺酰基]-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-[2-氯-4-(2-氯-吡啶-4-基)-苯磺酰基]-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-(2-氯-4-甲基-苯磺酰基)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-4-[3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-4-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-4-[3-(2-甲基-吡啶-4-基)-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-[3-(2-氯-吡啶-4-基)-苯磺酰基]-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-4-(甲苯-3-磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-[4-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-4-[4-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-[4-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-4-[4-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-氯-苯磺酰基]-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4S)-4-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-氯-苯磺酰基]-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-环丁氧基-4-[4-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-2-环丁氧基-4-[4-(2-甲基-吡啶14-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-环丁氧基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-2-环丁氧基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-环戊氧基-4-[4-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-2-环戊氧基-4-[4-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-环戊氧基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-2-环戊氧基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-{4-[1-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基

1-2-三氟甲基-苯磺酰基}-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-{4-[1-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-三氟甲基-苯磺酰基}-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-[4-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-4-[4-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-[4-(1-甲基氨基甲酰基甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-4-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-[4-(1-二甲基氨基甲酰基甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-4-[4-(1-二甲基氨基甲酰基甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-[(四氢-1，1-二氧代-2H-噻喃-4-基)氧基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-2-[(四氢-1，1-二氧代-2H-噻喃-4-基)氧基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-环丁氧基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-2-环丁氧基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-环戊氧基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-2-环戊氧基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-氯-苄氧基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-氯-苄氧基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-[4-(1-乙基氨基甲酰基甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-4-[4-(1-乙基氨基甲酰基甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-4-(6-甲基-哒嗪-3-磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-(5-氯-吡啶-2-磺酰基)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4S)-4-(5-氯-吡啶-2-磺酰基)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-4-(吡啶-2-磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4S)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-4-(吡啶-2-磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-环戊氧基-4-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-2-环戊氧基-4-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-环戊氧基-4-{4-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基]-2-三氟甲基-苯磺酰基}-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-2-环戊氧基-4-{4-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基]-2-三氟甲基-苯磺酰基}-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-苯氧基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-2-苯氧基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-(4-氯-苄氧基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-2-(4-氯-苄氧基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-(4-氯-苄氧基)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-2-(4-氯-苄氧基)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-(4-氯-苄氧基)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺； (1S，2S，4S)-2-(4-氯-苄氧基)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-(4-氯-苄氧基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺； (1S，2S，4S)-2-(4-氯-苄氧基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺； (1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺；

4-氰基-4-({(1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷羰基}-氨基)-哌啶-1-甲酸乙酯；

4-氰基-4-({(1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷羰基}-氨基)-哌啶-1-甲酸乙酯； (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(4-氰基-1-乙基-哌啶-4-基)-酰胺； (1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(4-氰基-1-乙基-哌啶-4-基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-(4-氯-苄氧基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(4-氰基-1-乙基-哌啶-4-基)-酰胺； (1S，2S，4S)-2-(4-氯-苄氧基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(4-氰基-1-乙基-哌啶-4-基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-(4-氯-苄氧基)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(4-氰基-1-乙基-哌啶-4-基)-酰胺； (1S，2S，4S)-2-(4-氯-苄氧基)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(4-氰基-1-乙基-哌啶-4-基)-酰胺；

4-{[(1R，2R，4R)-2-(4-氯-苄氧基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷羰基]-氨基}-4-氰基-哌啶-1-甲酸乙酯；

4-{[(1S，2S，4S)-2-(4-氯-苄氧基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷羰基]-氨基}-4-氰基-哌啶-1-甲酸乙酯；

4-{[(1R，2R，4R)-2-(4-氯-苄氧基)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-环戊烷羰基]-氨基}-4-氰基-哌啶-1-甲酸乙酯；

4-{[(1S，2S，4S)-2-(4-氯-苄氧基)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-环戊烷羰基]-氨基}-4-氰基-哌啶-1-甲酸乙酯； (1R，2R，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-氯-苯氧基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺 (1S，2S，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-氯-苯氧基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-(2-(4-氯苯基)丙烷-2-基氧基)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)环戊烷甲酰胺； (1S，2S，4S)-2-(2-(4-氯苯基)丙烷-2-基氧基)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)环戊烷甲酰胺； (1R，2R，4R)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-2-(2-对-甲苯基丙烷-2-基氧基)环戊烷甲酰胺； (1S，2S，4S)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-2-(2-对-甲苯基丙烷-2-基氧基)环戊烷甲酰胺； (1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-[4-(4-甲氧甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-[4-(4-甲氧甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-2-(4-(三氟甲基)苄氧基)环戊烷甲酰胺； (1S，2S，4S)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-2-(4-(三氟甲基)苄氧基)环戊烷甲酰胺； (1R，2R，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-氯-2-甲磺酰基-苄氧基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-氯-2-甲磺酰基-苄氧基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-氯-3-氟-苄氧基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-氯-3-氟-苄氧基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(3，4-二氯-苄氧基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(3，4-二氯-苄氧基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-氯-2，6-二氟-苄氧基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-氯-2，6-二氟-苄氧基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1R，2R，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-氯-2-氟-苄氧基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-氯-2-氟-苄氧基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺； (1S，2S，4S)-4-{4-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-三氟甲基-苯磺酰基}-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；以及 (1R，2R，4R)-4-{4-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-三氟甲基-苯磺酰基}-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺。

18.根据权利要求1或2的化合物，其为(1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺或其盐。

19.一种制备根据权利要求1至18中任一项的式(I)化合物的方法，包括以下步骤之一： (a)将式(II)化合物

在式(III)化合物存在下反应

(b)将式(IV)化合物

在碱存在下反应；或

(c)将式(V)化合物

在R11NH2或R1R11NH以及偶合试剂或活化试剂的存在下反应，其中R11、R1至R5和A1如权利要求1至13中任一项所定义，且其中R6是烷基，其中“烷基”如权利要求1所定义。

20.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至18中任一项的化合物和治疗惰性载体。

21.根据权利要求1至18中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防糖尿病、动脉粥样硬化、腹主动脉瘤、外周动脉疾病或糖尿病性肾病。

说明书

新型环戊烷衍生物

[0001] 本发明涉及为半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶的优先抑制剂的化合物，特别是为半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶S或L的优先抑制剂的化合物。

[0002] 本发明尤其涉及式(I)化合物或其可药用盐

[0003]

[0004] 其中1 11

[0005] A 是氧、羰基、-CH2O-、-CH2-、-CONR -或不存在；1

[0006] R 是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、苯基、卤代苯基、烷氧苄基、羧基、吗啉基、烷基吗啉基、二氧代硫代吗啉基、2-氧-6-氮杂-螺[3.3]庚烷基、哌啶基、烷基哌啶基、羟基哌啶基、卤代苯基哌啶基、哌嗪基、烷基哌嗪基、氮杂环丁烷基、卤代氮杂环丁烷基、羟基氮杂环丁烷基、烷氧基氮杂环丁烷基、8-氧-3-氮杂-双环[3.2.1]辛烷基、羟基哒嗪基、卤代吡咯烷基、甲酰基、吡啶基、卤代吡啶基、四氢吡喃基或硫代吡喃基；2

[0007] R 是氢；3 4

[0008] R 和R 各自独立地选自氢、烷基或苯基；3 4

[0009] 或者R 和R 与它们连接的碳原子一起形成环烷基、烷基哌啶基或烷氧羰基哌啶基；2 3

[0010] 或者R 和R 与它们连接的氮原子和碳原子一起形成吡咯烷基；5

[0011] R 是烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基、取代苯基、苄基、萘基、烷基哒嗪基、吡啶基、卤代吡啶基，其中取代苯基是被一个或两个取代基取代的苯基，所述取代基独立的选自：烷基、烷氧基、烷氧烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、苯基、卤代苯基、卤代苯氧基、烷基磺酰基苯基、氨基磺酰基苯基、吡啶基、烷基吡啶基、卤代吡啶基、烷氧基吡啶基、卤代烷基吡啶基、烷基磺酰基吡啶基、烷基噻唑基、哌啶基、卤代哌啶基、羟基哌啶基、1H-吡唑基、烷基-1H-吡唑基、烷基-2H-吡唑基、羟基烷基-1H-吡唑基、烷氧基烷基-1H-吡唑基、烷氧基羰基吡唑基、羧基烷基吡唑基、氨基羰基烷基-1H-吡唑基、烷基氨基羰基烷基吡唑基、氧杂环丁基烷基-1H-吡唑基、嘧啶基、烷基噻吩基、哒嗪基、烷基-6-氧代-6H-哒嗪基、烷基异唑基、环烷基哌嗪基、吡嗪基、卤代吡嗪基、卤代氮杂环丁烷基、2-氧-6-氮杂-螺[3.3]庚烷基、卤代吡咯烷基、烷基哌嗪基、环烷基哌嗪基、卤代烷基哌嗪基、羰基哌嗪基、烷基羰基哌嗪基、氧杂环丁基氧基和吗啉基；

[0012] R11是氢或烷基。

[0013] 本发明化合物是半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶(Cat)的优先抑制剂、特别是组织蛋白酶S或组织蛋白酶L的优先抑制剂，因此可用于治疗代谢性疾病如糖尿病、动脉粥样硬化、腹主动脉瘤、外周动脉疾病、癌症，在慢性肾疾病和糖尿病性肾病中减少心血管事件。此外，免疫介导的疾病如类风湿性关节炎、多发性硬化、斯耶格伦综合征、红斑狼疮、神经性疼痛、I型糖尿病、哮喘和过敏反应和与皮肤有关的免疫性疾病也是适合用组织蛋白酶S抑制剂治疗的疾病。

[0014] 本发明的目的是式(I)化合物及其前述盐本身，以及它们作为治疗活性物质的用途，制备所述化合物、中间体、药学组合物的方法，包含所述化合物、其可药用盐的药物，所述化合物及其盐在预防和/或治疗疾病中的用途，特别是在治疗或预防糖尿病、动脉粥样硬化、腹主动脉瘤、外周动脉疾病、癌症，在慢性肾疾病和糖尿病性肾病中减少心血管事件中的用途，以及所述化合物及其盐在制备用于治疗和预防糖尿病、动脉粥样硬化、腹主动脉瘤、外周动脉疾病、癌症，在慢性肾疾病和糖尿病性肾病中减少心血管事件的药物中的用途。

[0015] 哺乳动物组织蛋白酶是参与生理和病理活动关键步骤的半胱氨酸型蛋白酶。组织蛋白酶被认为是易于驾驭的药物靶点，因为其能够用小分子化合物抑制酶活性，因此其也是制药行业感兴趣的(Bromme 2001；Roberts2005)。

[0016] 组织蛋白酶S在抗原呈递细胞如巨噬细胞和树突状细胞和平滑肌细胞中显著表达(Hsing and Rudensky 2005；Rudensky and Beers 2006)，而在正常动脉组织中微弱表达，在动脉粥样硬化中可见到有力的增量调节(Liu等2006；Sukhova等1998)。

[0017] 临床前数据提示，组织蛋白酶S的功能对于动脉粥样硬化是关键性的。当在适当的小鼠模型中检测时，组织蛋白酶S缺陷的小鼠具有减少的动脉粥样硬化-表型。在LDL-Rec缺陷的小鼠中，也有报道具有减少的脂质累积，弹性纤维的分解和慢性动脉炎症。在APO E缺陷的小鼠中，有报道急性斑块破裂事件显著减少。当慢性肾疾病被引入CatS/In APO E缺陷的小鼠时，可以看到，除在动脉和心脏瓣膜中的抗动脉粥样硬化活性之外，加速钙化的显著减少(Aikawa等2009；de Nooijer等2009；Rodgers等2006；Sukhova等2003)。
这提示通过减少细胞外基质分解、减少促炎症状态、以及减少加速钙化和后续的临床表现，组织蛋白酶S的潜在抑制剂能够稳定动脉粥样硬化斑块。

[0018] 这些动脉粥样硬化模型中描述的表型与已知的组织蛋白酶S的细胞功能一致。首先，组织蛋白酶S参与降解能稳定化斑块的细胞外基质，特别是，组织蛋白酶S具有强有力的弹性蛋白分解活性，能够在中性pH值下发挥作用，这是一个能区别组织蛋白酶S和其他组织蛋白酶的特征。其次，组织蛋白酶S是参与抗原加工的主要蛋白酶，特别是参与抗原呈递细胞中不变链的裂解，从而减少T细胞对动脉粥样硬化组织慢性炎症的贡献。提高的炎症反应导致进一步氧化性和蛋白水解性组织损伤以及随后的斑块不稳定化(Cheng等2004；Driessen等1999；Rudensky and Beers 2006)。

[0019] Cat S抑制剂的抗炎和抗弹性蛋白分解特性使其也成为慢性阻塞性肺病的显著靶点(Williams等2009)。此外，由于其在基质降解中的细胞外功能，组织蛋白酶S的抑制将会影响新内膜形成和血管生成(Burns-Kurtis等2004；Cheng等2004；Shi等2003；Wang等2006)。因此组织蛋白酶S抑制剂可能在几种不同的疾病环境中也是有用的。

[0020] 如Roberta E.Burden在Clin Cancer Res 2009；15(19)中所描述的，组织蛋白酶S也在减少肿瘤生长和肿瘤细胞侵袭中起作用。此外，与施行肾切除术的野生型小鼠相比，施行肾切除术的组织蛋白酶S敲除小鼠显示出动脉钙化的显著减少，这表明在慢性肾疾病患者中，组织蛋白酶S的抑制可能对心血管事件的减少具有有益效果(Elena Aikawa，Circulation，2009，1785-1794)。

[0021] 组织蛋白酶L显示出比组织蛋白酶S更广泛的表达谱，并且也有数据提示组织蛋白酶L在动脉粥样硬化中有作用，例如LDLrec和Cat L缺陷小鼠显示出减少的动脉粥样硬化表型(Kitamoto等2007)。此外，Cat L也被暗示参与代谢综合征，因为其能够控制脂肪生成和周边葡萄糖耐受。在肾病中，组织蛋白酶L被描述为通过蛋白水解加工发动蛋白而调节足状突细胞功能，从而调节蛋白尿症。

[0022] 组织重构，细胞外基质降解，活性神经肽的生成，以及在胸腺上皮细胞抗原呈递中的作用被描述为是组织蛋白酶L的细胞活性(Funkelstein等2008；Rudensky and Beers2006)。

[0023] 在本说明书中，术语″烷基″，单独或与其他基团组合，是指具有1至8个碳原子的直链或支链烷基，优选1至6个碳原子的直链或支链烷基，更优选1至4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链C1-C8烷基的实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、同分异构的戊基、同分异构的己基、同分异构的庚基和同分异构的辛基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基和叔丁基。

[0024] 术语″环烷基″，单独或与其他基团组合，是指3至8个碳原子的环烷基环，优选3至6个碳原子的环烷基环，C3-C8环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。优选的环烷基是环丙基、环丁基、环戊基、环己基，更优选的是环丙基、环丁基，最优选的是环丙基。

[0025] 术语″烷氧基″，单独或与其他基团组合，是指式为烷基-O-的基团，其中术语″烷基″如前述所定义，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基，优选甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基。

[0026] 术语″环烷基氧基″，单独或与其他基团组合，是指式为环烷基-O-的基团，其中术语″环烷基″如前述所定义，例如环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。

[0027] 术语″苯氧基″，单独或与其他基团组合，是指苯基-O-基团。

[0028] 术语“氧基”，单独或与其他基团组合，是指-O-基团。

[0029] 术语″卤素″或“卤代”，单独或与其他基团组合，是指氟、氯、溴或碘，优选氟、氯、溴，更优选氟、氯。

[0030] 术语“卤代烷基”、“卤代环烷基”和“卤代烷氧基”，单独或与其他基团组合，是指被至少一个卤素取代，优选被1至5个卤素取代的烷基、环烷基和烷氧基。氟代烷基是指被至少一个氟原子取代，优选被1至5个氟原子取代的烷基。优选的卤代烷基是三氟甲基、三氟乙基和三氟丙基。

[0031] 术语″羰基″，单独或与其他基团组合，是指-C(O)-基团。

[0032] 术语“羧基”，单独或与其他基团组合，是指-COOH基团。

[0033] 术语″可药用盐″指的是那些保留游离碱或游离酸的生物学效果和特性的盐，而没有生物学或其他方面的不合需要。所述盐可以与无机酸形成，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，优选盐酸，也可以与有机酸形成，如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乙醛酸(oxylic acid)、马来酸、丙二酸、丁二酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对-甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰半胱氨酸等。此外，这些盐可以通过添加无机碱或有机碱到游离酸中制备。从无机碱衍生的盐包括但不仅限于钠，钾，锂，铵，钙，镁盐等。从有机碱衍生的盐包括但不仅限于以下有机碱的盐：伯、仲、叔胺、取代胺，包括天然取代胺、环胺类，以及碱性离子交换树脂，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚胺(polymine)树脂等。式(I)化合物也可以以两性离子的形式存在，特别优选的式(I)化合物的可药用盐是盐酸盐、甲酸盐、硫酸盐、磷酸盐和甲磺酸盐，特别是盐酸盐和甲酸盐。

[0034] 式(I)化合物可以包含若干个不对称中心，并且可以以光学纯的对映异构体、对映异构体的混合物形式存在，例如，外消旋体、非对映异构体的混合物、非对映异构外消旋体或非对映异构外消旋体的混合物。

[0035] 术语“不对称碳原子”是指具有四个不同取代基的碳原子。根据Cahn-Ingold-Prelog规则，不对称碳原子可为“R”或“S”构象。

[0036] 优选的是式(I)化合物或其可药用盐，其中

[0037] A1是氧、羰基、-CH2O-、-CONR11-或不存在；

[0038] R1是氢、烷基、苯基、卤代苯基、羧基、吗啉基、烷基吗啉基、二氧代硫代吗啉基、2-氧-6-氮杂-螺[3.3]庚烷基、哌啶基、烷基哌啶基、羟基哌啶基、哌嗪基、烷基哌嗪基、氮杂环丁烷基、卤代氮杂环丁烷基、羟基氮杂环丁烷基、烷氧基氮杂环丁烷基、8-氧-3-氮杂-双环[3.2.1]辛烷基、羟基哒嗪基或卤代吡咯烷基；

[0039] R2是氢；

[0040] R3和R4各自独立地选自氢、烷基或苯基；

[0041] 或者R3和R4与它们连接的碳原子一起形成环烷基或烷基哌啶基；

[0042] 或者R2和R3与它们连接的氮原子和碳原子一起形成吡咯烷基；

[0043] R5是烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基、取代苯基、苄基或萘基，其中取代苯基是被一个或两个取代基取代的苯基，所述取代基独立的选自：烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代苯基、卤代苯氧基、烷基磺酰基苯基、氨基磺酰基苯基、吡啶基、烷基吡啶基、卤代吡啶基、烷氧基吡啶基、卤代烷基吡啶基、烷基磺酰基吡啶基、烷基噻唑基、哌啶基、1H-吡唑基、烷基-1H-吡唑基、烷基-2H-吡唑基、嘧啶基、烷基噻吩基、哒嗪基、烷基-6-氧代-6H-哒嗪基、烷基异 唑基、环烷基哌嗪基、吡嗪基、卤代吡嗪基、卤代氮杂环丁烷基、
2-氧-6-氮杂-螺[3.3]庚烷基、卤代吡咯烷基、烷基哌嗪基、环烷基哌嗪基、羰基哌嗪基和氧杂环丁基氧基；

[0044] R11是氢或烷基。

[0045] 优选式(I)化合物，其中A1是氧、羰基或-CH2O-。

[0046] 更优选式(I)化合物，其中A1是氧。

[0047] 进一步优选式(I)化合物，其中R1是烷基、卤代苯基、吗啉基或卤代氮杂环丁烷基。

[0048] 特别优选式(I)化合物，其中R1是甲基、乙基、氯苯基或二氟氮杂环丁烷基。

[0049] 在R1的定义中，吗啉基、烷基吗啉基、二氧代硫代吗啉基、2-氧-6-氮杂-螺[3.3]庚烷基、哌啶基、烷基哌啶基、羟基哌啶基、哌嗪基、烷基哌嗪基、氮杂环丁烷基、卤代氮杂环丁烷基、羟基氮杂环丁烷基、烷氧基氮杂环丁烷基、8-氧-3-氮杂-双环[3.2.1]辛烷基、羟1
基哒嗪基和卤代吡咯烷基优选以其氮原子连接到A 上。

[0050] 此外，优选式(I)化合物，其中R2是氢。

[0051] 而且，优选式(I)化合物，其中R3和R4与它们连接的碳原子一起形成环丙基或甲基哌啶基；

[0052] 更优选式(I)化合物，其中R3和R4与它们连接的碳原子一起形成环丙基。

[0053] 进一步地，优选式(I)化合物，其中R5是被一个或两个取代基取代的苯基，所述取代基独立的选自：烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基吡啶基、卤代烷基吡啶基、烷基-1H-吡唑基和哒嗪基。

[0054] 同样优选式(I)化合物，其中R5是被一个或两个取代基取代的苯基，所述取代基独立的选自：甲基、氯、三氟甲基、三氟乙氧基、甲基吡啶基、三氟甲基吡啶基、甲基-1H-吡唑基和哒嗪基。

[0055] 进一步优选式(I)化合物，其中R11是甲基、乙基或叔丁基。

[0056] 以下式(I)化合物或其盐是特别优选的：

[0057] (1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-(吗啉-4-羰基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺；

[0058] (1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-(吗啉-4-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0059] (1R，2R，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(吗啉-4-羰基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺；

[0060] (1R，2R，4R)-2-(吗啉-4-羰基)-4-(甲苯-4-磺酰基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺；

[0061] (1R，2R，4R)-2-(吗啉-4-羰基)-4-(甲苯-3-磺酰基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺；

[0062] (1R，2R，4R)-4-(2，4-二氟-苯磺酰基)-2-(吗啉-4-羰基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺；

[0063] (1R，2R，4R)-4-(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-(吗啉-4-羰基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺；

[0064] (1R，2R，4R)-4-(4-氯-2-甲基-苯磺酰基)-2-(吗啉-4-羰基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺；

[0065] (1R，2R，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(吗啉-4-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0066] (1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-环戊烷甲酸；

[0067] (1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-(2-氧代-6-氮杂-螺[3.3]庚烷-6-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0068] (1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-(哌啶-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0069] (1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0070] (1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-(哌嗪-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0071] (1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0072] (1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-((2S，6R)-2，6-二甲基-吗啉-4-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0073] (1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-((1R，5S)-8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0074] (1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-((1R，5S)-3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0075] (1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-(4-甲基-哌啶-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0076] (1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-(1，1-二氧代-1-硫代吗啉-4-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0077] (1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-(3-乙氧基-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0078] (1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0079] (1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-(吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0080] (1R，2R，4R)-2-(氮杂环丁烷-1-羰基)-4-苯磺酰基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0081] (1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(1-氰基-环丙基)-酰胺]2-二乙基酰胺；

[0082] (1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0083] (1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(1-氰基-环丙基)-酰胺]2-二甲基酰胺；

[0084] (1R，2R，4S)-4-苯磺酰基-环戊烷-1，2-二甲酸1-叔丁基酰胺2-[(1-氰基-环丙基)-酰胺]；

[0085] (1R，2R，4S)-4-苯磺酰基-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(1-氰基-环丙基)-酰胺]2-甲酰胺；

[0086] (1R，2R，4R)-4-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0087] (1S，2S，4S)-4-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0088] (1R，2R，4R)-4-(4-氯-2-甲基-苯磺酰基)-2-(吗啉-4-羰基)-环戊烷甲酸(氰基-苯基-甲基)-酰胺；

[0089] (1R，2R，4R)-4-(4-氯-2-甲基-苯磺酰基)-2-((2S，6R)-2，6-二甲基-吗啉-4-羰基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺；

[0090] (1R，2R，4R)-4-(4-氯-2-甲基-苯磺酰基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺；

[0091] (1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-(吗啉-4-羰基)-环戊烷甲酸(氰基-二甲基-甲基)-酰胺；

[0092] (1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-(吗啉-4-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丁基)-酰胺；

[0093] (1R，2R，4R)-2-(吗啉-4-羰基)-4-(萘-1-磺酰基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺；

[0094] (1R，2R，4R)-2-(吗啉-4-羰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺；

[0095] (1R，2R，4R)-2-(吗啉-4-羰基)-4-苯基甲磺酰基-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺；

[0096] (1R，2R，4R)-4-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2-(吗啉-4-羰基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺；

[0097] (1R，2R，4R)-4-环丙基甲磺酰基-2-(吗啉-4-羰基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺；

[0098] (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-(4-吡啶-2-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0099] (1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-(4-吡啶-2-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0100] (1R，2R，4S)-4-苯磺酰基-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(1-氰基-环丙基)-酰胺]2-[(4-氟-苯基)-酰胺]；

[0101] 3-(2-氯-苯磺酰基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺；

[0102] (S)-1-[(1R，2R，4S)-4-(4-氯-2-甲基-苯磺酰基)-2-(吗啉-4-羰基)-环戊烷羰基]-吡咯烷-2-腈；

[0103] (1R，2R，4R)-4-(4-氯-2-甲基-苯磺酰基)-2-(吗啉-4-羰基)-环戊烷甲酸(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺；

[0104] (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0105] (1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0106] (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺；

[0107] (1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺；

[0108] (1R，2R，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-羟基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0109] (1S，2S，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-羟基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0110] (1R，2R，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-羟基-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺；

[0111] (1S，2S，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-羟基-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺；

[0112] (1R，2R，4R)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0113] (1S，2S，4S)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0114] (1R，2R，4R)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺；

[0115] (1S，2S，4S)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺；

[0116] (1S，2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-羟基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0117] (1R，2R，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-羟基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0118] (1S，2S，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-羟基-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺；

[0119] (1R，2R，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-羟基-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺；

[0120] (1R，2R，4R)-2-丙氧基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0121] (1S，2S，4S)-2-丙氧基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0122] (1R，2R，4R)-2-丙氧基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺；

[0123] (1S，2S，4S)-2-丙氧基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺；

[0124] (1R，2R，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0125] (1S，2S，4S)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0126] (1R，2R，4R)-4-[2-氯-4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0127] (1S，2S，4S)-4-[2-氯-4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0128] (1R，2R，4R)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0129] (1S，2S，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0130] (1R，2R，4R)-4-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0131] (1S，2S，4S)-4-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0132] (1R，2R，4R)-4-[2-氯-4-((R/S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0133] (1S，2S，4S)-4-[2-氯-4-((R/S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0134] (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0135] (1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0136] (1R，2R，4R)-4-(2′，4′-二氟-3-三氟甲基-联苯-4-磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0137] (1S，2S，4S)-4-(2′，4′-二氟-3-三氟甲基-联苯-4-磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0138] (1R，2R，4R)-4-(4′-氟-3-三氟甲基-联苯-4-磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0139] (1S，2S，4S)-4-(4′-氟-3-三氟甲基-联苯-4-磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0140] (1R，2R，4R)-4-(2-氯-4-哌啶-1-基-苯磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0141] (1S，2S，4S)-4-(2-氯-4-哌啶-1-基-苯磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0142] (1R，2R，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0143] (1S，2S，4S)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0144] (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0145] (1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0146] (1R，2R，4R)-4-[4-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0147] (1S，2S，4S)-4-[4-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0148] (1R，2R，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-氯-苯氧甲基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺；

[0149] (1R，2R，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-氯-苯氧甲基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺；

[0150] (1R，2R，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-氯-苯氧甲基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0151] (1R，2R，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-氯-苯氧甲基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0152] (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0153] (1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0154] (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-[4-(1H-吡唑-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0155] (1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-[4-(1H-吡唑-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0156] (1R，2R，4R)-4-(3′，4′-二氟-3-三氟甲基-联苯-4-磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0157] (1S，2S，4S)-4-(3′，4′-二氟-3-三氟甲基-联苯-4-磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0158] (1R，2R，4R)-4-(4′-甲磺酰基-3-三氟甲基-联苯-4-磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0159] (1S，2S，4S)-4-(4′-甲磺酰基-3-三氟甲基-联苯-4-磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0160] (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-(4′-氨磺酰基-3-三氟甲基-联苯-4-磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0161] (1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-(4′-氨磺酰基-3-三氟甲基-联苯-4-磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0162] (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-[4-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0163] (1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-[4-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0164] (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0165] (1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0166] (1R，3R-3-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺；

[0167] (1S，3S)-3-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺；

[0168] (1R，3R)-3-[2-氯-4-((R/S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺；

[0169] (1S，3S)-3-[2-氯-4-((R/S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺；

[0170] (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-[4-(6-甲基-吡啶-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0171] (1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-[4-(6-甲基-吡啶-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0172] (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-(4-嘧啶-5-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0173] (1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-(4-嘧啶-5-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0174] (1R，2R，4R)-4-[4-(5-甲磺酰基-吡啶-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0175] (1S，2S，4S)-4-[4-(5-甲磺酰基-吡啶-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0176] (1R，2R，4R)-4-[4-(5-氟-吡啶-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0177] (1S，2S，4S)-4-[4-(5-氟-吡啶-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0178] (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-[4-(5-甲基-吡啶-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0179] (1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-[4-(5-甲基-吡啶-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0180] (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-[4-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0181] (1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-[4-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0182] (1R，2R，4R)-4-[4-(2，5-二甲基-噻吩-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0183] (1S，2S，4S)-4-[4-(2，5-二甲基-噻吩-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0184] (1R，2R，4R)-4-[2-氯-4-(3-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基)-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0185] (1S，2S，4S)-4-[2-氯-4-(3-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基)-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0186] (1R，2R，4R)-4-(2-氯-4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0187] (1S，2S，4S)-4-(2-氯-4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0188] (1R，2R，4R)-4-[4-(5-氯-吡啶-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0189] (1S，2S，4S)-4-[4-(5-氯-吡啶-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0190] (1R，2R，4R)-4-[4-(3，5-二甲基-异 唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0191] (1S，2S，4S)-4-[4-(3，5-二甲基-异 唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0192] (1R，3R)-3-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0193] (1S，3S)-3-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0194] (1R，3R)-3-[2-氯-4-((R/S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0195] (1S，3S)-3-[2-氯-4-((R/S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0196] (1R，3R)-3-(2-氯-4-吗啉-4-基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0197] (1S，3S)-3-(2-氯-4-吗啉-4-基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0198] (1R，3R)-3-[2-氯-4-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0199] (1S，3S)-3-[2-氯-4-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0200] (1R，3R)-3-[2-氯-4-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0201] (1S，3S)-3-[2-氯-4-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0202] (1R，3R)-3-[2-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0203] (1S，3S)-3-[2-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0204] (1R，3R)-3-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0205] (1S，3S)-3-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0206] (1R，3S)-3-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0207] (1S，3R)-3-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0208] (1R，3R)-3-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0209] (1S，3S)-3-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0210] (1R，3S)-3-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0211] (1S，3R)-3-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0212] (1R，3R)-3-[2-氯-4-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0213] (1S，3S)-3-[2-氯-4-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0214] (1R，2R，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-甲氧甲基-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺；

[0215] (1R，2R，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-甲氧甲基-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺；

[0216] (1R，2R，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-甲氧甲基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0217] (1R，2R，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-甲氧甲基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0218] (1R，2R，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(6-羟基-哒嗪-3-基氧基甲基)-环戊烷甲酸氰甲基酰胺；

[0219] (1R，2R，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(6-羟基-哒嗪-3-基氧基甲基)-环戊烷甲酸氰甲基酰胺；

[0220] (1R，2R，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(6-羟基-哒嗪-3-基氧基甲基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0221] (1R，2R，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(6-羟基-哒嗪-3-基氧基甲基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0222] (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0223] (1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0224] (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-(4-哒嗪-4-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0225] (1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-(4-哒嗪-4-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0226] (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-(4-吡嗪-2-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0227] (1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-(4-吡嗪-2-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0228] (1R，2R，4R)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-异丙氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0229] (1S，2S，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-异丙氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0230] (1R，2R，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-乙氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0231] (1S，2S，4R)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-乙氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0232] (1R，2R，4R)-2-乙氧基-4-[4-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0233] (1S，2S，4S)-2-乙氧基-4-[4-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0234] (1R，2R，4R)-4-[4-(3，5-二甲基-异 唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-乙氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0235] (1S，2S，4S)-4-[4-(3，5-二甲基-异 唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-乙氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0236] (1R，2R，4R)-2-乙氧基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0237] (1S，2S，4S)-2-乙氧基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0238] (1R，2R，4R)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0239] (1R，2R，4R)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0240] (1R，2R，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0241] (1R，2R，4R)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0242] (1R，2R，4R)-2-(3，3-二 氟- 氮 杂 环 丁 烷 -1-羰 基 )-4-[4-(2-甲 基- 吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0243] (1R，2R，4R)-4-[4-(2-氯-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0244] (1R，2R，4R)-4-[4-(6-氯-吡嗪-2-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0245] (1R，2R，4R)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-4-[4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0246] (1R，2R，4R)-4-(4-环丙基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0247] (1R，2R，4R)-4-[4-(5′-氯-[2，2′]联吡嗪-6-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0248] 2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-4-[4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0249] 2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-4-(4-吡唑-1-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0250] (1R，2R，4R)-4-[4-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0251] (1R，2R，4R)-4-[4-(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0252] 4-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0253] 2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-4-[4-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0254] (1R，2R，4R)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-4-[4-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0255] (1R，2R，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0256] (1R，2R，4R)-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2- 三 氟-1-甲 基- 乙 氧 基)-苯 磺 酰基]-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0257] (1R，2R，4R)-4-[2-氯-4-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-苯磺酰基]-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0258] (1R，2R，4R)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0259] (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0260] (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-[4-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0261] (1R，2R，4R)-2-异丙氧基-4-[4-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0262] (1S，2S，4S)-2-异丙氧基-4-[4-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0263] (1R，2R，4R)-4-[4-(3，5-二甲基-异 唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-异丙氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0264] (1S，2S，4S)-4-[4-(3，5-二甲基-异 唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-异丙氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0265] (1R，2R，4R)-2-异丙氧基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；以及

[0266] (1S，2S，4S)-2-异丙氧基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺。

[0267] 以下式(I)化合物或其盐也是特别优选的：

[0268] (1R，2R，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(吗啉-4-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0269] (1R，2R，4R)-4-(4-氯-2-甲基-苯磺酰基)-2-(吗啉-4-羰基)-环戊烷甲酸(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺；

[0270] (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0271] (1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0272] (1R，2R，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-氯-苯氧甲基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0273] (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-[4-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0274] (1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-[4-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0275] (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0276] (1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0277] (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-(4-哒嗪-4-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0278] (1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-(4-哒嗪-4-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0279] (1R，2R，4R)-2-乙氧基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0280] (1S，2S，4S)-2-乙氧基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0281] (1R，2R，4R)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0282] (1R，2R，4R)-2-(3，3-二 氟- 氮 杂 环 丁 烷 -1-羰 基 )-4-[4-(2-甲 基- 吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0283] (1R，2R，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0284] (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；以及

[0285] (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-[4-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺。

[0286] 以下式(I)化合物或其盐是进一步特别优选的：

[0287] (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0288] (1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0289] (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-[4-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0290] (1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-[4-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0291] (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0292] (1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0293] (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-(4-哒嗪-4-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0294] (1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-(4-哒嗪-4-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0295] (1R，2R，4R)-2-乙氧基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；以及

[0296] (1S，2S，4S)-2-乙氧基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺。

[0297] 特别优选的式(I)化合物是(1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺或其盐。

[0298] 优选的式(I)化合物还选自：

[0299] (1R，2R，4S)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-(4-氟-苯氧甲基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺；

[0300] (1R，2R，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-(4-氟-苯氧甲基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺；

[0301] (1R，2R，4S)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-(4-氟-苯氧甲基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0302] (1R，2R，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-(4-氟-苯氧甲基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0303] (1R，2R，4S)-4-[2-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-2-(4-氟-苯氧甲基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺；

[0304] (1R，2R，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基甲基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0305] (1R，2R，4R)-4-[2-氯-4-(4-甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0306] (1S，2S，4S)-4-[2-氯-4-(4-甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0307] (1R，2R，4R)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-2-(4-甲基苄氧基)环戊烷甲酰胺；

[0308] (1S，2S，4S)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-2-(4-甲基苄氧基)环戊烷甲酰胺；

[0309] (1R，2R，4R)-2-(4-氯-2-(三氟甲基)苄氧基)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)环戊烷甲酰胺；

[0310] (1S，2S，4S)-2-(4-氯-2-(三氟甲基)苄氧基)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)环戊烷甲酰胺；

[0311] 甲酸(1R，2R，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-环戊基甲基酯；

[0312] (1R，2R，4S)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-(4-甲氧基-苄氧甲基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0313] (1R，2R，4R)-2-(4-溴-苄氧基)-4-(2-氯-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0314] (1S，2S，4S)-2-(4-溴-苄氧基)-4-(2-氯-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0315] (1R，2R，4S)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-羟甲基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0316] (1R，2R，4S)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-异丙氧基甲基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0317] (1R，2R，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-氟甲基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0318] (1R，2R，4R)-4-[2-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0319] (1R，2R，4R)-4-[2-氯-4-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0320] (1R，2R，4R)-4-[4-(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-2-氯-苯磺酰基]-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0321] (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0322] (1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0323] (1R，2R，4S)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-(6-氯-吡啶-3-基氧基甲基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0324] (1R，2R，4S)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-(吡啶-4-基氧基甲基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0325] (1R，2R，4S)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-苯氧甲基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0326] (1R，2R，4S)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-(吡啶-3-基氧基甲基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0327] (1R，2R，4R)-4-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-氯-苯磺酰基]-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0328] (1R，2R，4R)-4-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0329] (1R，2R，4R)-4-[2-氯-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯磺酰基]-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0330] (1R，2R，4R)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0331] (1S，2S，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0332] (1R，2R，4R)-4-{4-[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-三氟甲基-苯磺酰基}-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0333] (1S，2S，4S)-4-{4-[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-三氟甲基-苯磺酰基}-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0334] (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-(3-三氟甲基-联苯-4-磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0335] (1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-(3-三氟甲基-联苯-4-磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0336] (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-{4-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-三氟甲基-苯磺酰基}-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0337] (1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-{4-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-三氟甲基-苯磺酰基}-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0338] (1R，2R，4R)-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0339] (1S，2S，4S)-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0340] (1R，2R，4R)-4-[4-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0341] (1S，2S，4S)-4-[4-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0342] (1R，2R，4R)-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0343] (1S，2S，4S)-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0344] (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-(4-吗啉-4-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0345] (1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-(4-吗啉-4-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0346] (1R，2R，4R)-4-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0347] (1S，2S，4S)-4-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0348] (1R，2R，4R)-4-[4-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0349] (1S，2S，4S)-4-[4-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0350] (4-{4-[(1R，3R，4R)-3-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-甲氧基-环戊烷磺酰基]-3-三氟甲基-苯基}-吡唑-1-基)-乙酸甲酯；

[0351] (4-{4-[(1S，3S，4S)-3-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-甲氧基-环戊烷磺酰基]-3-三氟甲基-苯基}-吡唑-1-基)-乙酸甲酯；

[0352] (1R，2R，4R)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-2-(2，4-二氯-5-氟苄氧基)环戊烷甲酰胺；

[0353] (1S，2S，4S)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-2-(2，4-二氯-5-氟苄氧基)环戊烷甲酰胺；

[0354] (1R，2R，4R)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2[(四氢-1，1-二氧代-2H-噻喃-4-基)氧基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0355] (1S，2S，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2[(四氢-1，1-二氧代-2H-噻喃-4-基)氧基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0356] (1R，2R，4R)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-环丁氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0357] (1S，2S，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-环丁氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0358] (1R，2R，4R)-2-[(四氢-1，1-二氧代-2H-噻喃-4-基)氧基]-4-[4-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0359] (1S，2S，4S)-2-[(四氢-1，1-二氧代-2H-噻喃-4-基)氧基]-4-[4-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0360] (1R，2R，4R)-2-[(四氢-1，1-二氧代-2H-噻喃-4-基)氧基]-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0361] (1S，2S，4S)-2-[(四氢-1，1-二氧代-2H-噻喃-4-基)氧基]-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0362] (4-{4-[(1R，3R，4R)-3-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-甲氧基-环戊烷磺酰基]-3-三氟甲基-苯基}-吡唑-1-基)-乙酸；

[0363] (4-{4-[(1S，3S，4S)-3-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-甲氧基-环戊烷磺酰基]-3-三氟甲基-苯基}-吡唑-1-基)-乙酸；

[0364] (1R，2R，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0365] (1R，2R，4R)-4-(4-溴-2-氯-苯磺酰基)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0366] (1R，2R，4R)-4-(3-溴-苯磺酰基)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0367] (1R，2R，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0368] (1R，2R，4R)-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2- 三 氟-1-甲 基- 乙 氧 基)-苯 磺 酰基]-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0369] (1R，2R，4R)-4-[2-氯-4-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0370] (1R，2R，4R)-4-[4-(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-2-氯-苯磺酰基]-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0371] (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-{4-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基]-2-三氟甲基-苯磺酰基}-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0372] (1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-{4-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基]-2-三氟甲基-苯磺酰基}-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0373] (1R，2R，4R)-4-[4-(1-氨基甲酰基甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0374] (1S，2S，4S)-4-[4-(1-氨基甲酰基甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0375] (1R，2R，4R)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-环戊氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0376] (1S，2S，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-环戊氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0377] (1R，2R，4R)-4-[2-氯-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰基]-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0378] (1R，2R，4R)-4-[2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯磺酰基]-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0379] (1R，2R，4R)-4-[2-氯-4-(2-甲基-吡啶-4-基)-苯磺酰基]-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0380] (1R，2R，4R)-4-[2-氯-4-(2-氯-吡啶-4-基)-苯磺酰基]-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0381] (1R，2R，4R)-4-(2-氯-4-甲基-苯磺酰基)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0382] (1R，2R，4R)-2-(3，3- 二 氟 - 吡 咯 烷-1- 羰 基 )-4-[3-(2-甲 基 -2H- 吡唑-3-基)-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0383] (1R，2R，4R)-2-(3，3- 二 氟 - 吡 咯 烷-1- 羰 基 )-4-[3-(1-甲 基 -1H- 吡唑-4-基)-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0384] (1R，2R，4R)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-4-[3-(2-甲基-吡啶-4-基)-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0385] (1R，2R，4R)-4-[3-(2-氯-吡啶-4-基)-苯磺酰基]-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0386] (1R，2R，4R)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-4-(甲苯-3-磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0387] (1R，2R，4R)-4-[4-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0388] (1S，2S，4S)-4-[4-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0389] (1R，2R，4R)-4-[4-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0390] (1S，2S，4S)-4-[4-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0391] (1R，2R，4R)-4-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-氯-苯磺酰基]-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0392] (1R，2R，4S)-4-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-氯-苯磺酰基]-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0393] (1R，2R，4R)-2-环丁氧基-4-[4-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0394] (1S，2S，4S)-2-环丁氧基-4-[4-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0395] (1R，2R，4R)-2-环丁氧基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0396] (1S，2S，4S)-2-环丁氧基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0397] (1R，2R，4R)-2-环戊氧基-4-[4-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0398] (1S，2S，4S)-2-环戊氧基-4-[4-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0399] (1R，2R，4R)-2-环戊氧基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0400] (1S，2S，4S)-2-环戊氧基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0401] (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-{4-[1-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-三氟甲基-苯磺酰基}-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0402] (1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-{4-[1-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-三氟甲基-苯磺酰基}-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0403] (1R，2R，4R)-4-[4-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0404] (1S，2S，4S)-4-[4-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0405] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-[4-(1-甲基氨基甲酰基甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0406] (1R，2R，4R)-4-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0407] (1S，2S，4S)-4-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0408] (1R，2R，4R)-4-[4-(1-二甲基氨基甲酰基甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0409] (1S，2S，4S)-4-[4-(1-二甲基氨基甲酰基甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0410] (1R，2R，4R)-2-[(四氢-1，1-二氧代-2H-噻喃-4-基)氧基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0411] (1S，2S，4S)-2-[(四氢-1，1-二氧代-2H-噻喃-4-基)氧基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0412] (1R，2R，4R)-2-环丁氧基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0413] (1S，2S，4S)-2-环丁氧基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0414] (1R，2R，4R)-2-环戊氧基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0415] (1S，2S，4S)-2-环戊氧基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0416] (1R，2R，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-氯-苄氧基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0417] (1S，2S，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-氯-苄氧基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0418] (1R，2R，4R)-4-[4-(1-乙基氨基甲酰基甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0419] (1S，2S，4S)-4-[4-(1-乙基氨基甲酰基甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0420] (1R，2R)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-4-(6-甲基-哒嗪-3-磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0421] (1R，2R，4R)-4-(5-氯-吡啶-2-磺酰基)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0422] (1R，2R，4S)-4-(5-氯-吡啶-2-磺酰基)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0423] (1R，2R，4R)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-4-(吡啶-2-磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0424] (1R，2R，4S)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-4-(吡啶-2-磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0425] (1R，2R，4R)-2-环戊氧基-4-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0426] (1S，2S，4S)-2-环戊氧基-4-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0427] (1R，2R，4R)-2-环戊氧基-4-{4-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基]-2-三氟甲基-苯磺酰基}-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0428] (1S，2S，4S)-2-环戊氧基-4-{4-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基]-2-三氟甲基-苯磺酰基}-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0429] (1R，2R，4R)-2-苯氧基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0430] (1S，2S，4S)-2-苯氧基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0431] (1R，2R，4R)-2-(4-氯-苄氧基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0432] (1S，2S，4S)-2-(4-氯-苄氧基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0433] (1R，2R，4R)-2-(4-氯-苄氧基)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0434] (1S，2S，4S)-2-(4-氯-苄氧基)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0435] (1R，2R，4R)-2-(4-氯-苄氧基)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺；

[0436] (1S，2S，4S)-2-(4-氯-苄氧基)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺；

[0437] (1R，2R，4R)-2-(4-氯-苄氧基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺；

[0438] (1S，2S，4S)-2-(4-氯-苄氧基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺；

[0439] (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺；

[0440] (1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺；

[0441] 4-氰基-4-({(1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷羰基}-氨基)-哌啶-1-甲酸乙酯；

[0442] 4-氰基-4-({(1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷羰基}-氨基)-哌啶-1-甲酸乙酯；

[0443] (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(4-氰基-1-乙基-哌啶-4-基)-酰胺；

[0444] (1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(4-氰基-1-乙基-哌啶-4-基)-酰胺；

[0445] (1R，2R，4R)-2-(4-氯-苄氧基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(4-氰基-1-乙基-哌啶-4-基)-酰胺；

[0446] (1S，2S，4S)-2-(4-氯-苄氧基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(4-氰基-1-乙基-哌啶-4-基)-酰胺；

[0447] (1R，2R，4R)-2-(4-氯-苄氧基)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(4-氰基-1-乙基-哌啶-4-基)-酰胺；

[0448] (1S，2S，4S)-2-(4-氯-苄氧基)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(4-氰基-1-乙基-哌啶-4-基)-酰胺；

[0449] 4-{[(1R，2R，4R)-2-(4-氯-苄氧基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷羰基]-氨基}-4-氰基-哌啶-1-甲酸乙酯；

[0450] 4-{[(1S，2S，4S)-2-(4-氯-苄氧基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷羰基]-氨基}-4-氰基-哌啶-1-甲酸乙酯；

[0451] 4-{[(1R，2R，4R)-2-(4-氯-苄氧基)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-环戊烷羰基]-氨基}-4-氰基-哌啶-1-甲酸乙酯；

[0452] 4-{[(1S，2S，4S)-2-(4-氯-苄氧基)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-环戊烷羰基]-氨基}-4-氰基-哌啶-1-甲酸乙酯；

[0453] (1R，2R，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-氯-苯氧基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[0454] (1S，2S，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-氯-苯氧基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0455] (1R，2R，4R)-2-(2-(4-氯苯基)丙烷-2-基氧基)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)环戊烷甲酰胺；

[0456] (1S，2S，4S)-2-(2-(4-氯苯基)丙烷-2-基氧基)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)环戊烷甲酰胺；

[0457] (1R，2R，4R)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-2-(2-对-甲苯基丙烷-2-基氧基)环戊烷甲酰胺；

[0458] (1S，2S，4S)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-2-(2-对-甲苯基丙烷-2-基氧基)环戊烷甲酰胺；

[0459] (1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-[4-(4-甲氧甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0460] (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-[4-(4-甲氧甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0461] (1R，2R，4R)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-2-(4-(三氟甲基)苄氧基)环戊烷甲酰胺；

[0462] (1S，2S，4S)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-2-(4-(三氟甲基)苄氧基)环戊烷甲酰胺；

[0463] (1R，2R，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-氯-2-甲磺酰基-苄氧基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0464] (1S，2S，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-氯-2-甲磺酰基-苄氧基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0465] (1R，2R，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-氯-3-氟-苄氧基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0466] (1S，2S，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-氯-3-氟-苄氧基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0467] (1R，2R，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(3，4-二氯-苄氧基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0468] (1S，2S，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(3，4-二氯-苄氧基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0469] (1R，2R，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-氯-2，6-二氟-苄氧基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0470] (1S，2S，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-氯-2，6-二氟-苄氧基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0471] (1R，2R，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-氯-2-氟-苄氧基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0472] (1S，2S，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-氯-2-氟-苄氧基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；

[0473] (1S，2S，4S)-4-{4-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-三氟甲基-苯磺酰基}-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺；以及

[0474] (1R，2R，4R)-4-{4-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-三氟甲基-苯磺酰基}-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺。

[0475] 通过下述方法、实施例中的方法或类似方法，可以制备式(I)的化合物。对于每个反应步骤适宜的反应条件是本领域技术人员所公知的。起始原料可以是商购的，也可以通过与下述方法或实施例中方法类似的方法制备，或是通过本领域公知方法制备。除非另有1 1 5
规定，A 和R-R 具有与上述定义相同的含义。

[0476] 下列是本文中所用的缩略语：

[0477] BOP＝苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基) 六氟磷酸盐

[0478] BOP-Cl＝双(2-氧代-3- 唑烷基)次磷酰氯

[0479] DCC＝N，N′-二环己基碳二亚胺

[0480] DCM＝二氯甲烷

[0481] DIC＝N，N′-二异丙基碳二亚胺

[0482] DIPEA＝二异丙基乙基胺

[0483] DMAP＝N，N-二甲基吡啶

[0484] DMF＝N，N-二甲基甲酰胺

[0485] DMS＝二甲基硫醚

[0486] EDCI＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐

[0487] EDTA＝乙二胺四乙酸

[0488] EtOAc＝乙酸乙酯

[0489] HATU＝O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲 六氟磷酸酯

[0490] HOBT＝1-羟基苯并三唑

[0491] LiHMDS＝双(三甲基甲硅烷基)氨基锂

[0492] mCPBA＝间-氯过苯甲酸

[0493] MeOH＝甲醇

[0494] MsCl＝甲磺酰氯

[0495] NosCl＝3-硝基苯磺酰氯

[0496] pTsOH＝对-甲苯磺酸

[0497] PyBop＝(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基 六氟磷酸酯

[0498] RT＝室温

[0499] TBAF＝四丁基氟化铵

[0500] TBTU＝2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲 四氟硼酸酯

[0501] TEA＝三乙胺

[0502] THF＝四氢呋喃

[0503] TsCl＝对-甲苯磺酰氯。

[0504] 方案1

[0505]

[0506] 更具体地，通过如方案1所述的方法可以制备A1＝O的式(I)化合物。通过使用标准方法，用适合的保护基保护3-环戊烯-1-醇A的羟基功能团而获得化合物B。例如，这种保护可以通过在碱的存在下使用试剂进行O-甲硅烷化而实现，所述碱如咪唑，所述试剂如叔丁基二甲基氯化硅或叔丁基联苯氯。化合物B的环氧化反应可以优选在非极性溶剂中使用mCPBA进行，所述非极性溶剂如环己烷。由此产生的非对映体的环氧化合物C可以采用色谱法分离。使用适合的试剂如二乙基铝氰化物，通过采用氰化物-亲核试剂的环氧化物开环反应，从C获得D型化合物。在氧化银的存在下，D与一级烷基卤化物(优选一级烷基碘化物)反应生成E型化合物，并且可以随后使用标准方法进行脱保护。如果之前使用的是O-甲硅烷化作为保护基策略，则可以在脱保护步骤中使用氟化物试剂如HF-吡啶或TBAF/HOAc。为了将所得的醇类化合物F转换硫醚类化合物G，首先将化合物F的羟基功能团转换为离去基团，然后将这个中间体与适当的硫醇反应。羟基功能团至离去基团的转换可以通过例如在碱的存在下与适当的磺酰氯或磺酸酐反应完成，所述磺酰氯或磺酸酐如MsCl、NosCl、TsCl或三氟甲磺酸酐，而后续的与适当硫醇的反应可以在碱的存在下进行，所述碱如NaH、LiHMDS、TEA或DIPEA。所获硫醚的氧化可以使用适当的氧化剂完成从而产生化合物H，所述氧化剂如H2O2、Oxone或mCPBA。可以应用Pinner反应将腈类化合物H转换成相应的酯类衍生物I。使用碱裂解酯类，然后使用适当的α-氨基腈类衍生物进行酰胺偶合，得到所需式(I)化合物，所述碱如LiOH、NaOH或KOH，所述酰胺偶合步骤可以应用标准方法，使用偶合试剂或烷基-氯甲酸酯进行，以在与胺衍生物反应之前形成混合酸酐，所述偶合试剂如BOP-Cl、TBTU、BOP、PyBop、HATU、EDCI/HOBT、DIC/HOBT或DCC/HOBT，所述烷基-氯甲酸酯如氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯。

[0507] 方案2

[0508]

[0509] 另一种制备A1＝O的式(I)化合物的方法如方案2所述。可以将化合物B双羟基化得到化合物J，然后在催化量酸的存在下，化合物J通过与适当的羰基化合物或其二烷基缩醛反应转换成K型化合物，所述酸如pTsOH。所述双羟基化步骤可以优选在催化量四氧化锇的存在下，使用氧化剂如三甲胺氧化物进行。使用试剂进行还原缩酮开环反应得到L型化合物，所述试剂如Et3SiH/TiCl4或BH3-DMS/BF3-OEt2。使用磺酸衍生物如三氟甲磺酸酐使化合物L的羟基功能团转换成离去基团，再与氰化物试剂如四丁基铵氰化物反应得到E1型化合物。根据方案1可将E1型化合物转换成式(I)化合物。

[0510] 方案2a

[0511]

[0512] 根据方案2a的方法能够合成A1＝O且R1是苯基或取代苯基的式(I)化合物。在铜催化剂的存在下，二羟基化合物J与二乙酸三芳基铋或二(三氟乙酸)三芳基铋反应可以获得芳氧基化合物L1。根据方案2和方案1，化合物L1能够转换成E2型化合物，并且进一步生成式(I)化合物。

[0513] 方案3

[0514]

[0515] 方案3是制备A1＝O且R1＝H的式(I)化合物的可能合成路线。在碱如吡啶的存在下，使用磺酰氯或磺酸酐将3-环戊烯-1-醇A的羟基功能团转换为离去基团，所述磺酰氯或磺酸酐如MsCl、NosCl、TsCl或三氟甲磺酸酐，然后将该中间体在碱如NaH的存在下与适当的硫醇反应生成M型化合物。使用适当的氧化剂如mCPBA对M型化合物进行氧化，生成环氧-砜N。采用标准色谱法可以在此阶段分离非对映体环氧-砜N。N与氰化物-亲核试剂反应生成化合物H1。根据方案1，H1化合物可以经由衍生物I1转换成式(I)化合物。

[0516] 方案3a

[0517]

[0518] 根据方案3a，羟基酯I1还可用来制备A1＝O且R1不是氢的式(I)化合物。可以通过将I1在氧化银的存在下与一级烷基卤化物反应，或是通过将I1在催化量酸如三氟-甲1
磺酸的存在下与三氯亚氨逐乙酸酯(acetimidate)衍生物反应引入R 取代基。

[0519] 方案4

[0520]1 5

[0521] 如果苯基取代基X是卤原子，则A ＝O且R ＝取代苯基的式(I)化合物可以通5
过方案4所述方法进一步修饰。R”是烷氧基、卤代烷氧基、卤代苯基、卤代苯氧基、烷基磺酰基苯基、氨基磺酰基苯基、吡啶基、烷基吡啶基、卤代吡啶基、烷氧基吡啶基、卤代烷基吡啶基、三唑基、烷基磺酰基吡啶基、烷基噻唑基、哌啶基、1H-吡唑基、烷基-1H-吡唑基、烷基-2H-吡唑基、嘧啶基、烷基噻吩基、哒嗪基、烷基-6-氧代-6H-哒嗪基、烷基异 唑基、环烷基哌嗪基、吡嗪基、卤代吡嗪基、卤代氮杂环丁烷基、2-氧-6-氮杂-螺[3.3]庚烷基、卤
5
代吡咯烷基、烷基哌嗪基、环烷基哌嗪基、羰基哌嗪基或氧杂环丁烷基氧基，R’是卤素、烷
5
基、卤代烷基、烷氧基。残基R”的引入可以通过例如使用钯催化偶合反应完成。

[0522] 这些偶合反应的试剂包括在碱存在下的硼酸衍生物，所述碱如KOAc或Na2CO3，以及与催化剂结合的有机锡化合物，所述催化剂如[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)5
氯化物与二氯甲烷的1∶1复合物或是四(三苯基膦)钯(0)。残基R”的引入可以通过例如任选在碱存在下的，使用氧-或氮-亲核试剂的亲核取代反应完成，所述亲核试剂如酚类、醇类、胺类、杂环胺类化合物。

[0523] 方案4a

[0524]

[0525] 为了引入三唑作为R5”残基，可以应用方案4a中的两步法。在亲核取代步骤中使用叠氮阴离子，然后通过在铜催化剂的存在下与炔烃衍生物反应，将所生成的叠氮化合物转换为三唑衍生物。

[0526] 方案5

[0527]

[0528]

[0529] R＝甲基、乙基或叔丁基。R’＝甲基、CF3、对-甲基-苯基或对-硝基-苯基。

[0530] 以(1R，2R)-4-氧代-环戊烷-1，2-二甲酸一乙酯O为起始物，可以根据方案5的1
方法制备A ＝-CH2O-的式(I)化合物。使用适合的还原剂如硼氢化钠处理化合物O获得醇类化合物P，并且进一步通过两步法转换成甲硅烷基醚R。所述两步法是先在咪唑的存在下，使用叔丁基二甲基氯化硅同时形成甲硅烷基醚和甲硅烷基酯获得化合物Q，然后使用碱如K2CO3水解甲硅烷基酯。通过使用还原剂如BH3-THF可以完成酸R到醇S的转换，优选在低温进行。在氧化银的存在下，将S与一级烷基卤化物(优选一级烷基碘化物)反应生成T型化合物。可选地，也可以在Mitsunobu条件下将化合物S与苯酚衍生物(或相应的杂芳族化合物)反应生成T型化合物。通过使用氟化物试剂如HF-吡啶裂解甲硅烷基醚获得醇类化合物U。为了将醇类化合物U转换硫醚类化合物W，首先将化合物U在TEA存在下与甲磺酰氯反应使其羟基功能团转换为甲磺酸酯，然后再将这个中间体V在碱的存在下与适当的硫醇反应，所述碱如NaH、LiHM S、TEA或DIPEA。所获硫醚的氧化可以使用适当的氧化剂完成从而产生化合物X，所述氧化剂如H2O2、Oxone或mCPBA。使用碱如LiOH、NaOH或KOH对化合物X的酯功能团进行皂化，然后使用适当的α-氨基腈类衍生物进行酸Y的酰胺偶合，得到所需式(I)化合物。所述酰胺偶合步骤可以应用标准方法，使用偶合试剂或烷基-氯甲酸酯进行，以在与胺衍生物反应之前形成混合酸酐，所述偶合试剂如BOP-C1、TBTU、BOP、PyBop、HATU、EDCI/HOBT、DIC/HOBT或DCC/HOBT，所述烷基-氯甲酸酯如氯甲酸乙酯或氯甲
1 5
酸异丁酯。可通过标准色谱法如HPLC分离A ＝-CH2O-的差向异构化合物(I)。如果R ＝取代苯基，可以根据方案4所述方法的类似方法进一步修饰。

[0531] 方案6

[0532]

[0533] R＝如上定义的R’。

[0534] 方案6是制备R1＝H且A1不存在的式(I)化合物的可能方法。通过标准方法可将3-氧代-环戊烷甲酸Z转换成相应的羧酸酯Aa。例如，如要获得叔丁基酯Aa，适用条件是：在适当的偶合试剂如DCC/DMAP的存在下与叔丁醇反应。Aa与还原剂如硼氢化钠的反应优选在低温下进行，从而形成羟基化合物Bb。然后可以根据与化合物F到H(方案1)转换类似的方法完成化合物Bb到Ee型化合物的转换。使用试剂裂解该酯以获得Ff型化合物，所述试剂如LiOH、NaOH或KOH，或者如果是叔丁基酯的话，可以在酸性条件下使用试剂如三氟乙酸进行。根据方案1或5所述方法的类似方法，能够使用适当的α-氨基腈类衍生物在最后的酰胺偶联步骤中将Ff型酸转换成相应的式(I)化合物。

[0535] 方案7

[0536]

[0537]

[0538] R＝如上定义的R’。1

[0539] 方案7是一种制备A ＝羰基的式(I)化合物的通用方法。通过酶催化对映选择性单酯水解，从外消旋二乙酯Gg(根据Synthesis 2003，1，136所描述方法合成)开始制备(1R，2R)-4-氧代-环戊烷-1，2-二甲酸一乙酯Hh，适合的用于二酯Gg对映选择性单水解的酶是例如脂肪酶、酯酶、胆甾醇酯酶、蛋白酶、酰基转移酶等的水解酶。适合的酶是脂肪酶，来自Candida antarctica，B形式，即商购制剂CALB L(Novozymes，Bagsvaerd，Denmark的一种液体酶制剂)。通过将适合的酶与二酯底物Gg接触进行所述对映选择性水解，其中二酯底物Gg在缓冲水溶液中乳化，通过剧烈搅拌一段时间进行，使所形成酸Hh的对映体过量保持在95％以上(＜50％转换)。适合的缓冲液是通常在生物化学领域中使用的传统缓冲液，具有pH 5-9的范围，优选pH 6-8。在反应过程中，通过添加碱优选NaOH或KOH溶液，使反应混合物的pH在选定值上保持不变。添加剂，如盐、溶剂(水混溶性或水不混溶性)、多元醇或PEG可以提高活性和/或对映选择性。如果是使用C.antarctica脂肪酶B，使用乙酸镁(例如50mM)和相对低pH如pH6.2则有利于对映选择性。所述酶可以在较低的温度(0-25℃)使用，以提高对映选择性。作为一种替代方法，所述酶可以以固定化形式使用。应用偶合试剂，在标准偶合条件下将酸Hh与适当的二级或一级胺反应，能够生成Ii型化合物，所述偶合试剂如BOP-Cl、TBTU、BOP、PyBop、HATU、EDCI/HOBT、DIC/HOBT或DCC/HOBT。通过酶催化还原反应能够完成酮衍生物Ii到醇类化合物Jj的转换，所使用的酶如Codexis(Jülich Chiral solutions GMBH，A Codexis company，Prof.Rehm Str.1，52428 Jülich，Germany)的酮还原酶KRED-NADP-131。根据方案1或5所述方法的类似方法，能够将Jj化合物转换成相应的式(I)化合物。

[0540] 方案8

[0541]

[0542] 另一种制备A1＝羰基或A1＝-CONR11-的式(I)化合物的方法如方案8所述。使用标准酰胺偶合条件，将(1R，2R)-4-氧代-环戊烷-1，2-二甲酸一乙酯Hh与适合的α-氨基腈类衍生物反应，获得Oo型化合物。酮Oo与还原剂如硼氢化钠的反应优选在低温进行，以生成醇Pp。为了转换成衍生物Ss，需要先将Pp的羟基功能团转换成离去基团，与适合的硫醇反应，然后再氧化硫醚Rr以生成相应的砜Ss。这个反应顺序可以根据方案1或5所述1 1
方法的类似方法进行。衍生物Ss可以与试剂如LiOH、NaOH或KOH反应生成R ＝羧基且A不存在的式(I)化合物。应用偶合试剂，在标准偶合条件下将这些酸与适当的二级或一级
1 1 11
胺反应，能够将这些酸进一步修饰生成A ＝羰基或A ＝-CONR -的式(I)化合物，所述偶
5
合试剂如BOP-Cl、TBTU、BOP、PyBop、HATU、EDCI/HOBT、DIC/HOBT或DCC/HOBT。如果R ＝取代苯基，可以根据方案4所述方法的类似方法进一步修饰。

[0543] 方案9

[0544]

[0545] R＝如上定义的R’。

[0546] 另一种制备A1＝-CH2-的式(I)化合物的方法如方案9所述。在使用标准条件将一级醇S转换成卤素或假卤素(在上述方案中标记为Y)如甲磺酸盐后，所述假卤素能够被亲核试剂如醇胺取代。任选地，可以通过使用手性固定相，用标准快速色谱或HPLC分离原始的非对映体混合物。然后应用方案5中的顺序将化合物Uu转换成式(I)化合物。

[0547] 如果R5＝取代苯基，可以根据方案4所述方法的类似方法进一步修饰。

[0548] 方案10

[0549]

[0550] R＝如上定义的R’。

[0551] 另一种制备A1＝O或-CH2-的式(I)化合物的方法如方案10所述。这种方法允许R1-A1的后期衍生化，有利于研究该区域的结构-活性关系。在标准条件下使用适合的保护基保护一级醇S，所述保护基例如但不限于三苯甲基(参见，有机合成中的保护基团(Protectective groups in organic synthesis)，3rd edition；T.W.Greene & P.G.M.Wuts；Wiley Interscience Editions)。然后根据方案5的描述进一步进行1位和4位的取代以获得化合物AAg。可以使用手性固定相，在合成过程中通过标准快速色谱或HPLC分离非对映体混合物。裂解保护基释放一级醇。使用本领域技术人员已知的方法可以将所述醇转换成卤素，例如与全氟-1-丁烷磺酰氟和三乙基胺·三氢氟酸盐的混合物反应，能生成氟衍生物。可选地，可以使用例如但不限于无水氯化铁(III)和三乙基硅烷对适当的酮进行还原醚化，以生成A1＝-CH2O-且R1＝脂肪族残基的化合物。此外，当A1＝-CH2O-且R1＝芳香族或杂芳族残基时，Mitsunobu反应也是可选方法。

[0552] 如果R5＝取代苯基，可以根据方案4所述方法的类似方法进一步修饰。

[0553] 方案11

[0554]

[0555] R＝如上定义的R’。

[0556] 方案11是能够进行化合物Aad的非对映体-和对映体-选择性合成的另一种方法。可以通过使用酶非对映体选择性地还原酮O。适合的用于酮O非对映体选择性还原的酶是还原酶。适合的酶是商购制剂KRED(来自Codexis)。通过将适合的酶与酮底物O接触进行所述非对映体选择性水解，其中酮底物O在缓冲水溶液中乳化，剧烈搅拌一段时间，使所形成醇Aah的非对映体百分比保持在90％以上。适合的缓冲液是通常在生物化学领域中使用的传统缓冲液，具有pH 5-9的范围，优选pH 6-8。作为一种替代方法，所述酶可以以固定化形式使用。

[0557] 在醇和酸上都引入甲硅烷基保护基之后，通过在碱性条件下化学选择性裂解羧酸保护基，使游离酸还原成一级醇Aaj。然后在标准条件下使用适合的保护基保护该一级醇，所述保护基例如但不限于对-甲氧基-苄基(参见：有机合成中的保护基团(Protectective groups in organic synthesis)，3rdedition；T.W.Greene &P.G.M.Wuts；Wiley Interscience Editions)。接下来可以应用方案5中的顺序将化合物Aak转换成化合物Aad。

[0558] 本发明还涉及制备式(I)化合物的方法，包括以下步骤之一：

[0559] (a)将式(II)化合物在式(III)化合物存在下反应；

[0560]

[0561] (b)将式(IV)化合物在碱存在下反应；

[0562]

[0563] (c)将式(V)化合物在R11NH2或R1R11NH以及偶合试剂或活化试剂的存在下反应，11 1 5 1 6
其中R 、R 至R 和A 如上定义且R 是烷基，

[0564]

[0565] 在将式(II)化合物在式(III)化合物存在下反应前，通过用试剂活化式(II)化合物，或是通过使用烷基-氯甲酸酯如氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯作为活化试剂，可以完成步骤(a)，所述试剂如BOP-Cl、TBTU、BOP、PyBop、HATU、EDCI/HOBT、DIC/HOBT或DCC/HOBT。所述反应优选在-20℃至50℃之间的温度下，在惰性溶剂中并在碱的存在下进行，所述惰性溶剂如乙腈或DMF，所述碱如TEA或DIPEA。所述反应更优选在室温下，以DMF为溶剂，在DIPEA的存在下，以EDCI/HOBT或HATU作为活性试剂进行。

[0566] 在步骤(b)中，R6优选为甲基或乙基，更优选为乙基。碱例如为LiOH、NaOH或KOH。所述反应可以以水为溶剂进行，也可以在混合溶剂中进行，所述混合溶剂包含水和例如甲醇、THF或二 烷的溶剂。温度优选在0℃至100℃之间。更优选的，在室温下，在甲醇、THF和水的混合溶剂中使用LiOH。

[0567] 在步骤(c)中，偶合试剂可为BOP-Cl、TBTU、BOP、PyBop、HATU、EDCI/HOBT、DIC/HOBT或DCC/HOBT。优选的活化试剂是烷基-氯甲酸酯如氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯。所述反应优选在-20℃至50℃之间的温度下，在惰性溶剂中并在碱的存在下进行，所述惰性溶剂如乙腈或DMF，所述碱如TEA或DIPEA。所述反应更优选在室温下，以DMF为溶剂，在DIPEA的存在下，以EDCI/HOBT或HATU作为活性试剂进行。

[0568] 本发明的另一个目的是作为治疗活性物质的式(I)化合物。

[0569] 本发明的进一步目的是包含式(I)化合物和治疗惰性载体的药物组合物。

[0570] 本发明还涉及式(I)化合物在制备用于治疗或预防糖尿病、动脉粥样硬化、腹主动脉瘤、外周动脉疾病或糖尿病性肾病的药物中的用途。

[0571] 根据本发明方法制备的式(I)化合物也是本发明的目的之一。

[0572] 本发明进一步涉及治疗或预防糖尿病、动脉粥样硬化、腹主动脉瘤、外周动脉疾病或糖尿病性肾病的方法，该方法包括给药有效量式(I)化合物的步骤。

[0573] 下述实施例用于举例说明本发明，但是它们没有任何限制特征。实施例

[0574] 实施例1

[0575] (1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-(吗啉-4-羰基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺[0576]

[0577] 步骤1：(1R，2R)-4-氧代-环戊烷-1，2-二甲酸一乙酯

[0578] 将60.44g的rac-反-4-氧代-环戊烷-1，2-二甲酸二乙酯(根据E.Lee-Ruff等，J.Org.Chem.59，2114，1994或J.Mittendorf等，Synthesis，136，2003制备)在1.16L含有5mM 2-吗啉乙磺酸的50mM乙酸镁缓冲液(pH 6.2)中剧烈搅拌使其乳化。然后加入1.94ml CALB L(来自Novozymes，Denmark的液体酶制剂)，并通过在剧烈搅拌下自动添加(pH-stat)1.0M NaOH溶液使pH保持在6.2不变。在达到45％的转换后(约42h反应时间；根据GC过程控制，所形成酸的对映体过量仍然＞95％)，加入1.0L二氯甲烷。然后将水相用1.5L二氯甲烷洗涤3次，用85％磷酸调pH至3.0，用1.0L乙酸乙酯萃取4次。将合并的乙酸乙酯相用硫酸钠干燥，蒸发并在高真空下干燥过夜，得到24.40g白色晶体的标题化合物：MS：199.1(M-H)；＞99％GC；[α]589(20℃)＝-101.2°(c 1.0；EtOH)；手性GC：95％ee[BGB-176，30m x0.25mm；H2；100℃至200℃，2℃/min]。

[0579] 步骤2：(1R，2R)-2-(吗啉-4-羰基)-4-氧代-环戊烷甲酸乙酯

[0580] 向(1R，2R)-4-氧代-环戊烷-1，2-二甲酸一乙酯(10.0mmol)的四氢呋喃(25ml)混合物中依次加入吗啉(11mmol)、三乙基胺(70mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(20mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺·盐酸盐(EDC，20mmol)，然后在22℃持续搅拌4h。
将混合物在乙酸乙酯和1N HCl水溶液之间分配，用饱和Na2CO3水溶液洗涤有机层，并干燥+
蒸发，得到浅棕色油状的标题化合物。MS：270.3(M+H).

[0581] 步骤3：(1R，2R，4R)-4-羟基-2-(吗啉-4-羰基)-环戊烷甲酸乙酯

[0582] 将7.77g(1R，2R)-2-(吗啉-4-羰基)-4-氧代-环戊烷甲酸乙酯在148ml缓冲水溶液(10mM 2-(N-吗啉代)乙磺酸；0.5M D-葡萄糖[2.7equ.]；2mM氯化镁)中的混合物调节pH至6.5。在搅拌下，通过添加辅因子NADP(779mg[0.03equ.])、辅因子再生酶-葡萄糖脱氢酶(77mg GDH 102[Codexis])和还原酶(387mg KRED-NADP-131[Codexis])开始还原反应。在21h的反应时间内，通过添加31.9ml 1M NaOH维持pH6.5。将反应混合物在这个时间点与之前得到的使用测试物(use-test)混合，其中在与所述条件完全相同的条件下还原1.5g(1R，2R)-2-(吗啉-4-羰基)-4-氧代-环戊烷甲酸乙酯。在添加17g助滤剂-硅藻土和300ml乙酸乙酯之后，在搅拌下将混合物pH调至2.8，用43.6g氯化钠使其饱和并搅拌至少10分钟。然后去除助滤剂，并在萃取前将滤液pH调至7.0。将水相用300ml乙酸乙酯萃取两次。用硫酸钠处理合并的有机相，在高真空下蒸发干燥过夜，得到8.73g淡+黄色油状的(1R，2R，4R)-4-羟基-2-(吗啉-4-羰基)-环戊烷甲酸乙酯。MS：272.1(M+H) ；
手性GC：ee 95.2％[BGB-176，30m；H2；2℃/min，150℃至220℃]。

[0583] 步骤4：(1R，2R，4R)-4-甲磺酰氧基-2-(吗啉-4-羰基)-环戊烷甲酸乙酯[0584] 向(1R，2R，4R)-4-羟基-2-(吗啉-4-羰基)-环戊烷甲酸乙酯(1.0mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入5℃三乙基胺(2.2mmol)和甲磺酰氯(2.2mmol)，并持续搅拌1h。将混合物在1N HCl水溶液和乙酸乙酯之间分配，将有机层干燥、蒸发并用乙酸乙酯进行硅胶色谱纯化，得到无色油状的(1R，2R，4R)-4-甲磺酰氧基-2-(吗啉-4-羰基)-环戊烷甲酸+乙酯。MS：350.4(M+H).

[0585] 步骤5：(1R，2R，4S)-2-(吗啉-4-羰基)-4-苯硫基-环戊烷甲酸乙酯

[0586] 在22℃下向苯硫酚(0.41mmol)的THF(4ml)溶液中加入NaH(55％，在油中，0.41mmol)，持续搅拌至气体停止析出。向混合物中加入(1R，2R，4R)-4-甲磺酰氧基-2-(吗啉-4-羰基)-环戊烷甲酸乙酯(0.28mmol)的THF(4ml)溶液，并且在50℃持续搅拌直到反应完成。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配，将有机层干燥、蒸发，并将残留物用环己烷和+
乙酸乙酯的混合物进行硅胶色谱纯化，得到淡黄色油状的标题化合物。MS：364.5(M+H).[0587] 步骤6：(1R，2R，4S)-4-苯磺酰基-2-(吗啉-4-羰基)-环戊烷甲酸乙酯[0588] 向(1R，2R，4S)-2-(吗啉-4-羰基)-4-苯硫基-环戊烷甲酸乙酯(0.1mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入间-氯过苯甲酸(70％，0.4mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液，在22℃持续搅拌直到反应完成。将混合物与NaHSO3水溶液一起剧烈振动，再用Na2CO3水溶液和水洗涤有机层，将有机层干燥蒸发，并将残留物用环己烷和乙酸乙酯的混合物进行硅胶色谱+
纯化，得到无色油状的标题化合物。MS：396.1(M+H).

[0589] 步骤7：(1R，2R，4S)-4-苯磺酰基-2-(吗啉-4-羰基)-环戊烷甲酸

[0590] 向(1R，2R，4S)-4-苯磺酰基-2-(吗啉-4-羰基)-环戊烷甲酸乙酯(1.35mmol)的THF(10ml)溶液中加入LiOH(3.0mmol)在水(3ml)和甲醇(3ml)中的溶液，在22℃持续搅拌直到反应完成。将混合物蒸发并将残留物在乙酸乙酯和盐酸(0.1N)之间分配。将有+机层干燥蒸发，得到无色泡沫的标题化合物。MS：368.1(M+H).

[0591] 步骤8：(1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-(吗啉-4-羰基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺[0592] 随后用二异丙基乙基胺(0.5mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(0.2mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺·盐酸盐(EDC，0.2mmol)处理(1R，2R，4S)-4-苯磺酰基-2-(吗啉-4-羰基)-环戊烷甲酸(0.1mmol)和氨基乙腈·盐酸盐(0.12mmol)在二甲基甲酰胺(0.5ml)中的混合物，在22℃持续搅拌过夜。将混合物用制备型HPLC(RP-18柱，乙腈和水的混合物梯度)纯化，得到白色固体的(1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-(吗啉-4-羰+
基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺。MS：406.5(M+H).

[0593] 实施例2

[0594] (1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-(吗啉-4-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[0595]

[0596] 以类似于实施例1的方法，在步骤8中用1-氨基-1-环丙基腈·盐酸盐代替氨基+乙腈·盐酸盐制备标题化合物，为无色固体。MS：432.4(M+H).

[0597] 实施例3

[0598] (1R，2R，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(吗啉-4-羰基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺

[0599]

[0600] 以类似于实施例1的方法，在步骤5中用2-氯苯硫酚代替苯硫酚，制备标题化合物，为无色固体。MS：440.1(M+H)+.

[0601] 实施例4

[0602] (1R，2R，4R)-2-(吗啉-4-羰基)-4-(甲苯-4-磺酰基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺

[0603]

[0604] 以类似于实施例1的方法，在步骤5中用4-甲基苯硫酚代替苯硫酚，制备标题化+合物，为无色油状。MS：420.3(M+H).

[0605] 实施例5

[0606] (1R，2R，4R)-2-(吗啉-4-羰基)-4-(甲苯-3-磺酰基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺

[0607]

[0608] 以类似于实施例1的方法，在步骤5中用3-甲基苯硫酚代替苯硫酚，制备标题化+合物，为无色油状。MS：420.3(M+H).

[0609] 实施例6

[0610] (1R，2R，4R)-4-(2，4-二氟-苯磺酰基)-2-(吗啉-4-羰基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺

[0611]

[0612] 以类似于实施例1的方法，在步骤5中用2，4-二氟苯硫酚代替苯硫酚，制备标题+化合物，为无色油状。MS：442.4(M+H).

[0613] 实施例7

[0614] (1R，2R，4R)-4-(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-(吗啉-4-羰基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺

[0615]

[0616] 以类似于实施例1的方法，在步骤5中用3-氯-4-氟苯硫酚代替苯硫酚，制备标+题化合物，为无色油状。MS：458.1(M+H).

[0617] 实施例8

[0618] (1R，2R，4R)-4-(4-氯-2-甲基-苯磺酰基)-2-(吗啉-4-羰基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺

[0619]

[0620] 以类似于实施例1的方法，在步骤5中用4-氯-2-甲基苯硫酚代替苯硫酚，制备+标题化合物，为无色固体。MS：454.0(M+H).

[0621] 实施例9

[0622] (1R，2R，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(吗啉-4-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[0623]

[0624] 以类似于实施例3的方法，在步骤8中用1-氨基-1-环丙基腈·盐酸盐代替氨基乙腈·盐酸盐，制备标题化合物，为无色固体。MS：466.2(M+H)+.

[0625] 实施例10

[0626] (1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-环戊烷甲酸[0627]

[0628] 步骤1：(1R，2R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-氧代-环戊烷甲酸乙酯以类似于实施例1步骤8的方法将(1R，2R)-4-氧代-环戊烷-1，2-二甲酸一乙酯与1-氨基-环丙基腈·盐酸盐进行反应，得到无色固体的标题化合物。MS：265.1(M+H)+.[0629] 步骤2：(1R，2R，4R)和(1R，2R，4S)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-羟基-环戊烷甲酸乙酯

[0630] 向(1R，2R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-氧代-环戊烷甲酸乙酯(0.38mmol)的THF(2.0ml)溶液中加入-15℃硼氢化钠(0.38mmol)，持续搅拌4h。将混合物在1N HCl水溶液和乙酸乙酯之间分配，将有机层干燥蒸发，并将残留物用乙酸乙酯进行硅胶色谱纯化，得到无色固体的(1R，2R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-羟基-环戊+
烷甲酸乙酯，为2∶1差向异构体混合物。MS：267.0(M+H).

[0631] 步骤3：(1R，2R，4R)和(1R，2R，4S)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-甲磺酰氧基-环戊烷甲酸乙酯

[0632] 根据实施例1步骤4的方法，将步骤2得到的(1R，2R，4R)和(1R，2R，4S)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-羟基-环戊烷甲酸乙酯的混合物转换成相应的甲磺酸盐，得到无色固体的(1R，2R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-甲磺酰氧基-环戊烷甲酸乙酯，+为2∶1差向异构体混合物。MS：345.0(M+H).

[0633] 步骤4：(1R，2R，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-苯硫基-环戊烷甲酸乙酯

[0634] 以类似于实施例1步骤5的方法，将步骤3得到的(1R，2R，4R)和(1R，2R，4S)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-甲磺酰氧基-环戊烷甲酸乙酯的混合物与苯硫酚进行反应，然后将得到的原料用正庚烷/EtOAc(3∶2)进行硅胶纯化，得到无色油状的所需(1R，2R，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-苯硫基-环戊烷甲酸乙酯的第一级分。
+
MS：359.2(M+H).

[0635] 步骤5：(1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-环戊烷甲酸乙酯

[0636] 以类似于实施例1步骤6的方法，将(1R，2R，4R)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-苯硫基-环戊烷甲酸乙酯进行氧化，得到白色固体的(1R，2R，4R)-4-苯磺酰+基-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-环戊烷甲酸乙酯。MS：391.2(M+H).

[0637] 步骤6：(1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-环戊烷甲酸[0638] 以类似于实施例1步骤7的方法，完成(1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-(1-氰基-环-丙基氨基甲酰基)-环戊烷甲酸乙酯的酯水解，得到白色晶体的标题酸。MS：361.1(M-H).[0639] 实施例11

[0640] (1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷-6-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[0641]

[0642] 应用实施例1步骤8所述的方法，将(1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-环戊烷甲酸(实施例10)与2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷(根据G.Wuitschik等，Angew.Chem.，Int.Ed.，47，4512，2008制备)进行反应，制备标题化合物，+
为无色泡沫。MS：444.3(M+H).

[0643] 实施例12

[0644] (1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-(哌啶-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[0645]

[0646] 以类似于实施例11的方法，用哌啶代替2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷制备标题化合物，为无色固体。MS：430.3(M+H)+.

[0647] 实施例13

[0648] (1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[0649]

[0650] 以类似于实施例11的方法，用4-羟基-哌啶代替2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚+烷制备标题化合物，为无色固体。MS：446.2(M+H).

[0651] 实施例14

[0652] (1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-(哌嗪-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[0653]

[0654] 以类似于实施例11的方法，用哌嗪代替2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷制备标+题化合物，为无色固体。MS：431.3(M+H).

[0655] 实施例15

[0656] (1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[0657]

[0658] 以类似于实施例11的方法，用氮杂环丁烷-3-醇代替2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]+庚烷制备标题化合物，为无色固体。MS：418.3(M+H).

[0659] 实施例16

[0660] (1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-((2S，6R)-2，6-二甲基-吗啉-4-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[0661]

[0662] 以类似于实施例11的方法，用顺式-2，6-二甲基吗啉代替2-氧杂-6-氮杂-螺+[3.3]庚烷制备标题化合物，为无色固体。MS：460.4(M+H).

[0663] 实施例17

[0664] (1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-((1R，5S)-8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[0665]

[0666] 以类似于实施例11的方法，用8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷代替2-氧+杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷制备标题化合物，为无色固体。MS：458.3(M+H).

[0667] 实施例18

[0668] (1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-((1R，5S)-3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[0669]

[0670] 以类似于实施例11的方法，用(1R，5S)-3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷(根据S.Jolidon等，国际专利申请WO2006082001制备)代替2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚+烷制备标题化合物，为无色固体。MS：458.3(M+H).

[0671] 实施例19

[0672] (1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-(4-甲基-哌啶-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[0673]

[0674] 以类似于实施例11的方法，用4-甲基哌啶代替2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷+制备标题化合物，为无色固体。MS：444.4(M+H).

[0675] 实施例20

[0676] (1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-(1，1-二氧代-1-硫代吗啉-4-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[0677]

[0678] 以类似于实施例11的方法，用硫代吗啉-1，1-二氧化物代替2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷制备标题化合物，为无色固体。MS：480.2(M+H)+.

[0679] 实施例21

[0680] (1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-(3-乙氧基-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[0681]

[0682] 以类似于实施例11的方法，用3-乙氧基-氮杂环丁烷代替2-氧杂-6-氮杂-螺+[3.3]庚烷制备标题化合物，为无色固体。MS：446.2(M+H).

[0683] 实施例22

[0684] (1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[0685]

[0686] 以类似于实施例11的方法，用3-甲氧基-氮杂环丁烷代替2-氧杂-6-氮杂-螺+[3.3]庚烷制备标题化合物，为淡黄色固体。MS：432.3(M+H).

[0687] 实施例23

[0688] (1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-(吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[0689]

[0690] 以类似于实施例11的方法，用吡咯烷代替2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷制备+标题化合物，为无色固体。MS：416.2(M+H).

[0691] 实施例24

[0692] (1R，2R，4R)-2-(氮杂环丁烷-1-羰基)-4-苯磺酰基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[0693]

[0694] 以类似于实施例11的方法，用氮杂环丁烷代替2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷制备标题化合物，为无色固体。MS：402.3(M+H)+.

[0695] 实施例25

[0696] (1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(1-氰基-环丙基)-酰胺]2-二乙基酰胺

[0697]

[0698] 以类似于实施例11的方法，用二乙胺代替2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷制备+标题化合物，为无色固体。MS：418.3(M+H).

[0699] 实施例26

[0700] (1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[0701]

[0702] 以类似于实施例11的方法，用1-甲基哌嗪代替2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷制备标题化合物，为淡黄色固体。MS：445.3(M+H)+.

[0703] 实施例27

[0704] (1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(1-氰基-环丙基)-酰胺]2-二甲基酰胺

[0705]

[0706] 以类似于实施例11的方法，用二甲胺代替2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷制备+标题化合物，为无色固体。MS：390.2(M+H).

[0707] 实施例28

[0708] (1R，2R，4S)-4-苯磺酰基-环戊烷-1，2-二甲酸1-叔丁基-酰胺2-[(1-氰基-环丙基)-酰胺]

[0709]

[0710] 以类似于实施例11的方法，用叔丁胺代替2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷制备+标题化合物，为白色晶体。MS：418.3(M+H).

[0711] 实施例29

[0712] (1R，2R，4S)-4-苯磺酰基-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(1-氰基-环丙基)-酰胺]2-甲酰胺

[0713]

[0714] 以类似于实施例11的方法，用甲胺代替2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷制备标题化合物，为白色晶体。MS：376.3(M+H)+.

[0715] 实施例30

[0716] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[0717]

[0718] 以类似于实施例109的方法，用2-溴-5-氟吡啶代替2-溴-2-三氟甲基吡啶制+备标题化合物，为浅棕色固体。MS(EI)：512.2(M+H).

[0719] 实施例31

[0720] (1R，2R，4R)-4-(4-氯-2-甲基-苯磺酰基)-2-(吗啉-4-羰基)-环戊烷甲酸(氰基-苯基-甲基)-酰胺

[0721]

[0722] 以类似于实施例8的方法，在步骤8中用rac-氨基-苯基-乙腈代替氨基乙腈·盐+酸盐，制备标题化合物，为淡黄色油状。MS：530.3(M+H).

[0723] 实施例32

[0724] (1R，2R，4R)-4-(4-氯-2-甲基-苯磺酰基)-2-((2S，6R)-2，6-二甲基-吗啉-4-羰基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺

[0725]

[0726] 步骤1：(1R，2R)-2-(氰甲基-氨基甲酰基)-4-氧代-环戊烷甲酸乙酯

[0727] 应用类似于实施例1步骤8所述的方法，将(1R，2R)-4-氧代-环戊烷-1，2-二甲-酸一乙酯与氨基乙腈·盐酸盐进行反应，得到浅棕色固体的标题化合物。MS：237.3(M-H).[0728] 步骤2：(1R，2R，4R)和(1R，2R，4S)-2-(氰甲基-氨基甲酰基)-4-羟基-环戊烷甲酸乙酯

[0729] 向(1R，2R)-2-(氰甲基-氨基甲酰基)-4-氧代-环戊烷甲酸乙酯(2.7mmol)的THF(12ml)悬浮液中加入DMF(1ml)，将溶液冷却至0℃，加入硼氢化钠(3.3mmol)，持续搅拌2h。将混合物在1N HCl水溶液和乙酸乙酯之间分配，将有机层干燥蒸发，并将残留物用二氯甲烷/MeOH(97∶3)进行硅胶色谱纯化，得到白色固体的所需(1R，2R，4R)-2-(氰甲基-氨基甲酰基)-4-羟基-环戊烷甲酸乙酯第一级分。MS：359.2(M+H)+。以及白色固体的包含所需异构体(1R，2R，4S)-2-(氰甲基-氨基甲酰基)-4-羟基-环戊烷甲酸乙酯的第二级分。
+
MS：241.4(M+H).

[0730] 步骤3：(1R，2R，4S)-2-(氰甲基-氨基甲酰基)-4-甲磺酰氧基-环戊烷甲酸乙酯根据实施例1步骤4的方法，将(1R，2R，4S)-2-(氰甲基-氨基甲酰基)-4-羟基-环戊烷甲酸乙酯(步骤2中的第二级分)转换成相应的甲磺酸盐，得到无色固体的(1R，2R，+4S)-2-(氰甲基-氨基甲酰基)-4-甲磺酰氧基-环戊烷甲酸乙酯。MS：319.3(M+H).[0731] 步骤4：(1R，2R，4R)-4-(4-氯-2-甲基-苯硫基)-2-(氰甲基-氨基甲酰基)-环戊烷甲酸乙酯

[0732] 应用类似于实施例1步骤5所述的方法，将(1R，2R，4S)-2-(氰甲基-氨基甲酰基)-4-甲磺酰氧基-环戊烷甲酸乙酯与4-氯-2-甲基-苯硫酚进行反应，得到无色固体+的标题化合物。MS：381.4(M+H).

[0733] 步骤5：(1R，2R，4R)-4-(4-氯-2-甲基-苯磺酰基)-2-(氰甲基-氨基甲酰基)-环戊烷甲酸乙酯

[0734] 应用类似于实施例1步骤6所述的方法，将(1R，2R，4R)-4-(4-氯-2-甲基-苯硫基)-2-(氰甲基-氨基甲酰基)-环戊烷甲酸乙酯进行氧化，得到白色固体的(1R，2R，4R)-4-(4-氯-2-甲基-苯磺酰基)-2-(氰甲基-氨基甲酰基)-环戊烷甲酸乙酯。MS：
+
413.1(M+H).

[0735] 步骤6：(1R，2R，4R)-4-(4-氯-2-甲基-苯磺酰基)-2-(氰甲基-氨基甲酰基)-环戊烷甲酸

[0736] 应用类似于实施例1步骤7所述的方法，完成(1R，2R，4R)-4-(4-氯-2-甲基-苯磺酰基)-2-(氰甲基-氨基甲酰基)-环戊烷甲酸乙酯的水解，得到无色泡沫的标题酸。MS：-
383.0(M-H).

[0737] 步骤7：(1R，2R，4R)-4-(4-氯-2-甲基-苯磺酰基)-2-((2S，6R)-2，6-二甲基-吗啉-4-羰基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺

[0738] 以类似于实施例11的方法，用顺式-2，6-二甲基吗啉代替2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷，用(1R，2R，4R)-4-(4-氯-2-甲基-苯磺酰基)-2-(氰甲基-氨基甲酰基)-环戊烷甲酸代替(1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-环戊烷甲酸制-备标题化合物，为无色油状。MS：480.0(M-H).

[0739] 实施例33

[0740] (1R，2R，4R)-4-(4-氯-2-甲基-苯磺酰基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺

[0741]

[0742] 以类似于实施例32的方法，在步骤7中用1-甲基哌嗪代替顺式-2，6-二甲基吗+啉，制备标题化合物，为无色油状。MS：467.1(M+H).

[0743] 实施例34

[0744] (1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-(吗啉-4-羰基)-环戊烷甲酸(氰基-二甲基-甲基)-酰胺

[0745]

[0746] 以类似于实施例1的方法，在步骤8中用2-氨基-2-甲基-丙腈·盐酸盐代替氨基乙腈·盐酸盐，制备标题化合物，为无色固体。MS：434.3(M+H)+.

[0747] 实施例35

[0748] (1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-(吗啉-4-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丁基)-酰胺

[0749]

[0750] 以类似于实施例1的方法，在步骤8中用1-氨基环丁烷-1-腈代替氨基乙腈·盐+酸盐，制备标题化合物，为无色油状。MS：446.1(M+H).

[0751] 实施例36

[0752] (1R，2R，4R)-2-(吗啉-4-羰基)-4-(萘-1-磺酰基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺[0753]

[0754] 以类似于实施例1的方法，在步骤5中用1-萘硫酚代替苯硫酚，制备标题化合物，+为白色固体。MS：456.3(M+H).

[0755] 实施例37

[0756] (1R，2R，4R)-2-(吗啉-4-羰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺

[0757]

[0758] 以类似于实施例1的方法，在步骤5中用2-(三氟甲基)苯硫酚代替苯硫酚，制备+标题化合物，为无色泡沫。MS：474.1(M+H).

[0759] 实施例38

[0760] (1R，2R，4R)-2-(吗啉-4-羰基)-4-苯基甲磺酰基-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺[0761]

[0762] 类似于实施例1，在步骤5中用苄硫醇代替苯硫酚，并以修改的方法制备标题化合物：向(1R，2R，4R)-4-甲磺酰氧基-2-(吗啉-4-羰基)-环戊烷甲酸乙酯(0.14mmol)的乙基甲基酮(0.8ml)的悬浮液中加入苄硫醇(0.19mmol)和粉末状K2CO3(45mg)，并将混合物加热至回流温度20h。过滤所述悬浮液，将滤液用正庚烷/乙酸乙酯进行硅胶色谱纯化，得到无色油状的(1R，2R，4S)-4-苄硫基-2-(吗啉-4-羰基)-环戊烷甲酸乙酯。MS：+ +
378.5(M+H).根据实施例1，从这个中间体获得无色油状的标题化合物。MS：420.1(M+H).[0763] 实施例39

[0764] (1R，2R，4R)-4-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2-(吗啉-4-羰基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺

[0765]

[0766] 以类似于实施例38的方法，在步骤5中用2-甲基-1-丙硫醇代替苄硫醇，制备标+题化合物，为无色油状。MS：386.4(M+H).

[0767] 实施例40

[0768] (1R，2R，4R)-4-环丙基甲磺酰基-2-(吗啉-4-羰基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺[0769]

[0770] 以类似于实施例38的方法，在步骤5中用环丙基甲硫醇(根据I.Kretzschmar等，J.Phys.Chem.B，106，663，2002制备)代替苄硫醇，制备标题化合物，为无色油状。MS：+
384.1(M+H).

[0771] 实施例41

[0772] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-(4-吡啶-2-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[0773]

[0774] 以类似于实施例109的方法，用2-溴吡啶代替2-溴-2-三氟甲基吡啶制备标题+化合物，为白色固体。MS(EI)：494.1(M+H).

[0775] 实施例42

[0776] (1R，2R，4S)-4-苯磺酰基-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(1-氰基-环丙基)-酰胺]2-[(4-氟-苯基)-酰胺]

[0777]

[0778] 以类似于实施例11的方法，用4-氟苯胺代替2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷制+备标题化合物，为无色固体。MS：456.2(M+H).

[0779] 实施例43

[0780] 3-(2-氯-苯磺酰基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺

[0781]

[0782] 步骤1：3-羟基-环戊烷甲酸甲酯

[0783] 将3-氧代-环戊烷甲酸甲酯(2.0g，1.0eq)溶液溶于甲醇(15mL)中并冷却至0℃。加入NaBH4(0.53g)并将混合物在0℃搅拌30min。将混合物用乙酸(0.5mL)猝灭并蒸发甲醇。将残留物置于乙酸乙酯中，用水洗涤，干燥并蒸发。用二氯甲烷/乙酸乙酯梯度在硅胶上进行快速色谱纯化，得到标题化合物，为顺式和反式异构体的混合物。无色液体，1.6g，
78％。

[0784] 步骤2：3-甲磺酰氧基-环戊烷甲酸甲酯

[0785] 将3-羟基-环戊烷甲酸甲酯(1.6g，1.0eq，来自步骤1的顺式/反式混合物)的二氯甲烷(25mL)溶液冷却至-20℃，并用三乙基胺(1.4g，1.3eq)和甲磺酰氯(1.5g，1.2eq)处理。将混合物在-20℃搅拌20min，然后在水和二氯甲烷之间分配。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。得到黄色液体(2.4g，97％)的标题化合物，并作为下一步的原料。

[0786] 步骤3：3-(2-氯-苯硫基)-环戊烷甲酸甲酯

[0787] 将2-氯苯硫酚(0.19g，1.5eq)的THF(6.0mL)溶液用NaH(60％分散于矿物油中，0.05g，1.5eq)处理，所得溶液在室温下搅拌30min。然后逐滴加入3-甲磺酰氧基-环戊烷甲酸甲酯(0.20g，1.0eq)的THF(2.0mL)溶液。将混合物在50℃温热并搅拌3h。将混合物在1N碳酸氢钠和乙酸乙酯之间分配。将合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发，获得无色油状的标题化合物(0.24g，98％)，且无需进一步纯化即可用于下一步。MS(ESI)：m/z＝+
271.2[M+H].

[0788] 步骤4：3-(2-氯-苯磺酰基)-环戊烷甲酸甲酯

[0789] 在0℃下通过逐滴加入MCPBA(1.1g，5.0eq)的二氯甲烷(7mL)溶液处理3-(2-氯-苯硫基)-环戊烷甲酸甲酯(0.24g，1.0eq)的二氯甲烷(10mL)溶液，将混合物在
0℃下搅拌3h，然后用20％亚硫酸氢钠处理并且在室温下搅拌15min。将混合物过滤，用氯仿洗涤。将有机相用饱和碳酸氢钠洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。将残留物用庚烷/乙酸乙酯梯度在硅胶上进行快速色谱纯化，得到无色油状的标题化合物(0.25g，90％)。MS(ESI)：
+
m/z＝303.2[M+H].

[0790] 步骤5：3-(2-氯-苯磺酰基)-环戊烷甲酸

[0791] 用1N LiOH(1.6mL，2.0eq)处理3-(2-氯-苯磺酰基)-环戊烷甲酸甲酯(0.25g，1.0eq)的甲醇(8.0mL)溶液。将混合物在室温下搅拌3h，然后用HCl 1N酸化至pH 4。蒸发甲醇并将残留物用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸钠干燥并蒸发，得到无色油状的标题-
化合物(0.25g，100％)并用作原料。MS(ESI)：m/z＝287.3[M-H].

[0792] 步骤6：3-(2-氯-苯磺酰基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺

[0793] 用DIPEA(0.22mL，1.5eq)和HATU(0.39g，1.2eq)处理3-(2-氯-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(0.25g，1.0eq)的DMF(4.0mL)溶液，将混合物在室温下搅拌15min，然后加入氨基乙腈·盐酸盐(0.12g，1.5eq)和DIPEA(0.22mL，1.5eq)的DMF(1mL)溶液，将所得溶液室温下搅拌过夜然后用制备型HPLC纯化，得到浅黄色胶质的标题化合物(0.10g，37％)。MS(ESI)：+
m/z＝327.1[M+H].

[0794] 实施例44

[0795] (S)-1-[(1R，2R，4S)-4-(4-氯-2-甲基-苯磺酰基)-2-(吗啉-4-羰基)-环戊烷羰基]-吡咯烷-2-腈

[0796]

[0797] 以类似于实施例8的方法，在步骤8中用吡咯烷-2-腈·盐酸盐代替氨基乙腈·盐酸盐，制备标题化合物。MS：494.2(M+H)+.

[0798] 实施例45

[0799] (1R，2R，4R)-4-(4-氯-2-甲基-苯磺酰基)-2-(吗啉-4-羰基)-环戊烷甲酸(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺·甲酸盐

[0800]

[0801] 以类似于实施例8的方法，在步骤8中用4-氨基-1-甲基-哌啶-4-腈(根据Y.Bekkali等，Bioorg.Med.Chem.Lett.17，2465，2007制备)代替氨基乙腈·盐酸盐制备标+题化合物，为无色油状。MS：537.3(M+H).

[0802] 实施例46

[0803] (1R，2R，4R和(1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[0804]

[0805] 步骤1：叔丁基-(环戊-3-烯基氧基)-二苯基-硅烷

[0806] 向3-环戊烯-1-醇(10g，118.9mmol)的DMF(100ml)溶液中加入咪唑(16.2g，238mmol)，并将溶液冷却至0℃，然后缓慢加入叔丁基二苯基氯硅烷(36.7ml，142.7mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并用庚烷萃取两次，将合并的有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。将粗产物用硅胶柱色谱(庚烷/EtOAc 95∶5)纯化，得到35.27g(109mmol，92％)无色油性液体的标题化合物。MS(EI)：323.3(M+H)+.[0807] 步骤2：叔丁基[(1R，3s，5S)-6-氧杂双环[3.1.0]己-3-基氧基]二苯基硅烷和叔丁基[(1R，3r，5S)-6-氧杂双环[3.1.0]己-3-基氧基]二苯基硅烷

[0808] 将叔丁基-(环戊-3-烯基氧基)-二苯基-硅烷(11.7g，36.3mmol)溶于环己烷(250ml)中，将溶液在冰浴中冷却，并分5次加入间-氯过苯甲酸(11.62g，包含70％mCPBA，47.2mmol)。在加入完成后移除冰浴，将混合物在室温下搅拌2天。将白色悬浮液用饱和NaHCO3溶液稀释，并用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用饱和NaHCO3溶液洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。将残留的浅黄色液体用硅胶柱色谱(庚烷/EtOAc 95∶5)纯化，得到7.624g(23mmol，62％)无色油状的叔丁基[(1R，3s，5S)-6-氧杂双环[3.1.0]己-3-基氧基]二苯基硅烷(随后固化，MS(EI)：339.3(M+H)+)和2.536g(7mmol，21％)无色油状的叔丁基[(1R，3r，5S)-6-氧杂双环[3.1.0]己-3-基氧基]二苯基硅烷。(MS(EI)：339.1(M+H)+).

[0809] 步骤3：(1S，2R，4S)和(1R，2S，4R)-4-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-2-羟基-环戊烷甲腈

[0810] 将叔丁基[(1R，3s，5S)-6-氧杂双环[3.1.0]己-3-基氧基]二苯基硅烷(11.80g，34.9mmol)溶于甲苯(500ml)中，在0℃逐滴加入二乙基-铝氰化物(36.6ml，36.6mmol，1M的甲苯溶液)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。在0℃下加入NaF(36.6g，871mmol)和水(23ml)，将混合物搅拌1h。在过滤和用EtOAc洗涤沉淀物之后，将滤液用Na2SO4干燥并蒸发。将残留的黄色胶质用硅胶柱色谱(庚烷/EtOAc 60∶40)纯化，得到黄色油状的标题化合物(12.534g，34mmol，98％)。MS(EI)：366.2(M+H)+.

[0811] 步骤4：(1S，2R，4S)和(1R，2S，4R)-4-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-2-甲氧基-环戊烷甲腈

[0812] 将(1S，2R，4S)和(1R，2S，4R)-4-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-2-羟基-环戊烷甲腈(2g，5.47mmol)、碘甲烷(15ml；246mmol)和氧化银(I)(2.54g，10.94mmol)的混合物在室温下搅拌过夜。在减压下移除过量的碘甲烷，并将残留物悬浮于DCM中，然后用硅藻土垫过滤。将滤液蒸发，将残留的黄色胶质用硅胶柱色谱(庚烷/EtOAc 90∶10-80∶20)纯化，获得1.62g(4mmol，78％)无色胶质的标题化合物。MS(EI)：380.2(M+H)+.[0813] 步骤5：(1S，2R，4S)和(1R，2S，4R)-4-羟基-2-甲氧基-环戊烷甲腈

[0814] 在0℃向(1S，2R，4S)和(1R，2S，4R)-4-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-2-甲氧基-环戊烷甲腈(3.86g，10.17mmol)的THF(20ml)溶液中加入TBAF(20.3ml，20.3mmol，1M的THF溶液)和乙酸(1.2ml，20.9mmol)的THF(50ml)溶液。在加入完全后移除冰浴，将浅棕色溶液在室温下搅拌3.5h，然后将溶液用水稀释，并用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用盐水和饱和NaHCO3溶液的混合物洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。将残留的黄色油状物用硅胶色谱(庚烷/EtOAc 70∶30-45∶55)纯化，获得黄色油状的标题化合物(1.29g，9mmol，-90％)。MS(EI)：200.3(M+OAc).

[0815] 步骤6：甲磺酸(1S，3S，4R)和(1R，3R，4S)-3-氰基-4-甲氧基-环戊酯[0816] 在0℃向(1S，2R，4S)和(1R，2S，4R)-4-羟基-2-甲氧基-环戊烷甲腈(1.28g，9.07mmol)的DCM(45ml)溶液中加入N-乙基-N，N-二异丙基胺(2.3ml，95％纯度，
12.69mmol)，然后加入甲磺酰氯(848ml，10.88mmol)并将反应混合物在0-10℃搅拌3h。将溶液加热至室温，加入水，用DCM萃取混合物。用水和盐水洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥并蒸发。获得桔棕色油状的标题化合物(2.109g)，并且不需要进一步纯化就可用于下-
一反应步骤。MS(EI)：278.3(M+OAc).

[0817] 步骤7：(1S，2R，4R)和(1R，2S，4S)-2-甲氧基-4-(2-三氟甲基-苯硫基)-环戊烷甲腈

[0818] 在0℃将NaH(67mg，55％在油中，1.4mmol)悬浮于DMF中，然后缓慢加入2-(三氟甲基)-苯硫酚(205ml，1.55mmol)，并将混合物在0℃搅拌1h，在室温搅拌20min。然后再次将反应混合物冷却至0℃，逐滴加入甲磺酸(1S，3S，4R)和(1R，3R，4S)-3-氰基-4-甲氧基-环戊酯(170mg，0.78mmol)的DMF(0.5ml)溶液。将反应混合物在0℃搅拌2h，再在室温搅拌4h。然后加入水，用EtOAc萃取混合物三次。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥并蒸发。将残留的红色油状物用硅胶色谱(庚烷/EtOAc 2∶1)纯化，获得无色油状-的标题化合物(168mg，72％)。MS(EI)：360.2(M+OAc).

[0819] 步骤8：(1S，2R，4R)和(1R，2S，4S)-2-甲氧基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲腈

[0820] 在0℃将(1S，2R，4R)和(1R，2S，4S)-2-甲氧基-4-(2-三氟甲基-苯硫基)-环戊烷甲腈(165mg，0.55mmol)溶于甲醇(4ml)中，并逐滴加入oxone(673mg，1.1mmol)的水(4ml)溶液。将反应混合物在室温搅拌2h，然后用EtOAc萃取2次，再用水和盐水洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥并浓缩。获得无色油状的残留标题化合物(178mg，97％，)，并-且不需要进一步纯化就可用于下一反应步骤。MS(EI)：392.2(M+OAc).

[0821] 步骤9：(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸甲酯

[0822] 在0℃将(1S，2R，4R)和(1R，2S，4S)-2-甲氧基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲腈(100mg，0.3mmol)溶解于饱和的HCl的甲醇(5ml)溶液中，将反应混合物在室温下搅拌17h，在减压下移除一半体积的甲醇，加入饱和NaHCO3溶液，用EtOAc萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并浓缩。将残留的棕色油状用硅胶色谱(庚烷/+
EtOAc 2∶1)纯化，获得无色油状的标题化合物(67mg，61％)。MS(EI)：367.1(M+H).[0823] 步骤10：(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸锂

[0824] 向(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸甲酯(67mg，0.18mmol)的THF(2ml)溶液中加入1N LiOH(360ml，0.36mmol)，并将反应混合物加热至40℃保持6h。然后通过加入HCl中和过量的LiOH，在减压下移除所有挥发物。通过与甲苯共沸蒸馏从剩余残留物中移除残留水，得到包含标题化合物的浅棕色固体-(80mg)。MS(EI)：351.2(M-H).

[0825] 步骤11：(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[0826] 将步骤10获得的(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸锂(0.17mmol)溶于乙腈(3ml)中，加入N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(67mg，0.35mmol)、N-乙基-N，N-二异丙基胺(89ml，0.52mmol)和1-羟基苯并三唑(35mg，0.26mmol)，然后加入1-氨基-1-环丙基腈·盐酸盐(25mg，0.21mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。在减压下移除所有挥发物，通过硅胶色谱(DCM/EtOAc9∶1)从剩余的棕色油状物质中分离出白色固体的标题化合物(45mg，62％)。MS(EI)：
+
417.0(M+H).

[0827] 实施例47

[0828] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺

[0829]

[0830] 以类似于实施例46的方法，在步骤11中用氨基乙腈·盐酸盐代替1-氨基-1-环-丙基腈·盐酸盐，制备标题化合物，为白色固体。MS(EI)：389.4(M-H).

[0831] 实施例48

[0832] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-羟基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[0833]

[0834] 步骤1：甲苯-4-磺酸环戊-3-烯酯

[0835] 在0℃将环戊-3-烯-1-醇(200mg，2.38mmol)溶于吡啶(2.5ml)中，分批加入对-甲苯磺酰氯(558mg，2.92mmol)。在加入完全后将反应混合物在0℃搅拌3h并在冰箱中放置过夜，然后将其倒入至冰和稀盐酸(pH～5)的混合物中。将固体滤出，然后用稀盐+酸洗涤并干燥，获得灰白色固体的标题化合物(447mg，79％)。MS(EI)：256.2(M+NH4).[0836] 步骤2：1-氯-2-(环戊-3-烯基硫基)-苯

[0837] 将NaH(316mg，55％在矿物油中，7.24mmol)悬浮于DMF(6ml)中，并将悬浮液冷却至0℃。逐滴加入2-氯-苯硫酚(880ml，97％纯度，7.55mmol)的DMF(2ml)溶液。在0℃搅拌45min后，逐滴加入甲苯-4-磺酸环戊-3-烯酯(1500mg，6.29mmol)的DMF(3ml)溶液。将反应混合物在室温搅拌2天。然后加入水，用EtOAc萃取混合物三次。用水、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并蒸发。将残留的棕色油状物用硅胶色谱(庚烷/EtOAc 100∶0-99∶1)纯化，获得无色液体的标题化合物(1.047g，79％)。

[0838] 步骤3：(1R，3r，5S)-3-[(2-氯苯基)磺酰基]-6-氧杂双环[3.1.0]己烷和(1R，3s，5S)-3-[(2-氯苯基)磺酰基]-6-氧杂双环[3.1.0]己烷

[0839] 将1-氯-2-(环戊-3-烯基硫基)-苯(1g，4.75mmol)溶于DCM(32ml)中，并将溶液冷却至0℃。分批加入间-氯过苯甲酸(3.86g，包含70％mCPBA，15.66mmol)，并将反应混合物的温度保持在5℃以下。在加入完全后，将白色悬浮液在室温下搅拌4h。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液稀释，并用DCM萃取3次。将合并的有机层用饱和NaHCO3溶液洗涤4次，用Na2SO4干燥并蒸发。将残留的白色固体用硅胶柱色谱(庚烷/EtOAc 80∶20-40∶60)纯化，获得白色固体的(1R，3r，5S)-3-[(2-氯苯基)磺酰基]-6-氧杂双环[3.1.0]己烷(134mg，11％)和白色固体的(1R，3s，5S)-3-[(2-氯苯基)磺酰基]-6-氧杂双环[3.1.0]+己烷(970mg，79％)。MS(EI)：259.1(M+H).

[0840] 步骤4：(1S，2R，4R)和(1R，2S，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-羟基-环戊烷甲腈[0841] 以类似于实施例46中步骤3制备(1S，2R，4S)和(1R，2S，4R)-4-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-2-羟基-环戊烷甲腈的方法，从(1R，3r，5S)-3-[(2-氯苯基)磺酰基]-6-氧杂双环[3.1.0]己烷制备标题化合物，获得白色泡沫的标题化合物。MS(EI)：+
286.1(M+H).

[0842] 步骤5：(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-羟基-环戊烷甲酸甲酯

[0843] 以类似于实施例46中步骤9制备(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸甲酯的方法制备标题化合物，获得无色胶质的标题化合+物。MS(EI)：319.0(M+H).

[0844] 步骤6：(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-羟基-环戊烷甲酸锂

[0845] 以类似于 实施例46中步 骤10制备(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-2-甲 氧基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸锂的方法制备标题化合物，获得灰白色固体-的标题化合物。MS(EI)：303.0(M-H).

[0846] 步骤7：(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-羟基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[0847] 以类似于实施例46中步骤11的方法制备标题化合物，但是用DMF代替乙腈作为+溶剂，获得白色泡沫的标题化合物。MS(EI)：369.1(M+H).

[0848] 实施例49

[0849] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-羟基-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺

[0850]

[0851] 以类似于实施例48的方法，在步骤7中用氨基乙腈·盐酸盐代替1-氨基-1-环+丙基腈·盐酸盐，制备标题化合物，为白色泡沫。MS(EI)：343.2(M+H).

[0852] 实施例50

[0853] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[0854]

[0855] 以类似于实施例46的方法，在步骤7中用2，4-二氯-苯硫酚代替2-(三氟甲-基)-苯硫酚，制备标题化合物，为白色固体。MS(EI)：415.3(M-H).

[0856] 实施例51

[0857] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺

[0858]

[0859] 以类似于实施例47的方法，在步骤7中用2，4-二氯-苯硫酚代替2-(三氟甲-基)-苯硫酚，制备标题化合物，为白色固体。MS(EI)：389.3(M-H).

[0860] 实施例52

[0861] (1S，2S，4R)和(1R，2R，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-羟基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[0862]

[0863] 以类似于实施例48的方法，在步骤4中用(1R，3s，5S)-3-[(2-氯苯基)磺酰基]-6-氧杂双环[3.1.0]己烷代替(1R，3r，5S)-3-[(2-氯苯基)磺酰基]-6-氧杂双环+[3.1.0]己烷，制备标题化合物，为白色固体。MS(EI)：369.1(M+H).

[0864] 实施例53

[0865] (1S，2S，4R)和(1R，2R，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-羟基-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺

[0866]

[0867] 以类似于实施例49的方法，在步骤4中用(1R，3s，5S)-3-[(2-氯苯基)磺酰基]-6-氧杂双环[3.1.0]己烷代替(1R，3r，5S)-3-[(2-氯苯基)磺酰基]-6-氧杂双环+[3.1.0]己烷，制备标题化合物，为白色固体。MS(EI)：343.2(M+H).

[0868] 实施例54

[0869] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-2-丙氧基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[0870]

[0871] 以类似于实施例46的方法，在步骤4中用碘丙烷代替碘甲烷，制备标题化合物，为白色固体。MS(EI)：443.3(M-H)-.

[0872] 实施例55

[0873] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-2-丙氧基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺

[0874]

[0875] 以类似于实施例47的方法，在步骤4中用碘丙烷代替碘甲烷，制备标题化合物，为白色固体。MS(EI)：417.3(M-H)-.

[0876] 实施例56

[0877] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[0878]

[0879] 以类似于实施例46的方法制备标题化合物，在步骤7中用2-氯-4-氟-苯硫酚+代替2-(三氟甲基)-苯硫酚。白色固体。MS(EI)：401.2(M+H).

[0880] 实施例57

[0881] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-[2-氯-4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[0882]

[0883] 将(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(25mg，0.062mmol，实施例56)溶于DMF(1.5ml)中，加入4-氟苯酚(14mg，0.125mmol)和Cs2CO3(61mg，0.187mmol)。将反应混合物在50℃搅拌4h。
然后加入水，用EtOAc萃取混合物。用盐水洗涤合并的萃取物，用Na2SO4干燥并浓缩。将剩余残留物用硅胶色谱(DCM/EtOAc 9∶1)纯化，获得白色固体的标题化合物(21mg，63％)。
-
MS(EI)：491.1(M-H).

[0884] 实施例58

[0885] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[0886]

[0887] 步骤1：4-溴-2-三氟甲基-苯硫酚

[0888] 向4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰氯(9.38g，29mmol)在二 烷(45mL)和水(10mL)中的混合物中加入三-(2-羧乙基)膦·盐酸盐(34.4g，118mmol)，将反应混合物回流5h，然后冷却，在水和二氯甲烷之间分配。将水层用二氯甲烷萃取，将合并的有机层用水洗涤后用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，得到无色液体的标题化合物(7.00g，94％)。MS(EI)：-
254.9(M-H).

[0889] 步骤2：(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[0890] 以类似于实施例46的方法，在步骤7中用4-溴-2-三氟甲基-苯硫酚(中间体1，实施例58)代替2-(三氟甲基)-苯硫酚，并用HATU代替EDCI/HOBt，制备标题化合物，为+
灰白色固体。MS(EI)：495.1(M+H).

[0891] 实施例59

[0892] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[0893]

[0894] 以类似于实施例57的方法，用吡唑代替4-氟苯酚制备标题化合物，为白色固体。+
MS(EI)：449.1(M+H).

[0895] 实施例60

[0896] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-[2-氯-4-((R/S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[0897]

[0898] 以类似于实施例57的方法，用1，1，1-三氟异丙醇代替4-氟苯酚制备标题化合-物，为白色固体。MS(EI)：493.1(M-H).

[0899] 实施例61

[0900] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-噻唑-2-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[0901]

[0902] 向(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(40mg，0.0808mmol，实施例58)的二 烷(1.5ml)悬浮液中加入4-甲基-2-(三丁基甲锡烷基)-噻唑(38mg，0.0970mmol)的二 烷(0.5ml)溶液，并向混合物中通入氩气泡10min，然后加入LiCl(10mg，0.242mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(5mg，0.00404mmol)，并将混合物回流下搅拌3.5h。将反应混合物冷却至室温，用DCM稀释，并通过硅胶垫过滤。将滤液蒸发，将残留的浅棕色固体用硅胶柱色谱(DCM/EtOAc4∶1)纯化，获得白色固体(15mg)，将其与乙醚研磨成粉末获得白色固体的标题化合物(9mg，22％)。

[0903] 实施例62

[0904] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(2′，4′-二氟-3-三氟甲基-联苯-4-磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[0905]

[0906] 向在DMF(1.5ml)和水(81.8ul)中的(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(30mg，0.0606mmol，实施例58)、2.4-二氟苯基硼酸(11mg，0.0727mmol)和Na2CO3(17mg，0.1635mmol)混合物中通入氩气泡15min，然后加入[1，1′-双(二苯基-膦基)二茂铁]钯(II)氯化物与DCM的1∶1复合物(5mg，0.00606mmol)，并将橙色混合物加热至80℃维持3h。然后将混合物冷却至室温，倒入饱和NaHCO3溶液和冰的混合物中，用EtOAc萃取3次。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。将残留的棕色固体用硅胶色谱(DCM/MeOH 98∶2)+纯化，获得灰白色固体的标题化合物(27mg，84％)。MS(EI)：529.2(M+H).

[0907] 实施例63

[0908] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(4′-氟-3-三氟甲基-联苯-4-磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[0909]

[0910] 以类似于实施例62的方法，用4-氟苯基硼酸代替2.4-二氟苯基硼酸制备标题化合物，为灰白色固体。MS(EI)：511.3(M+H)+.

[0911] 实施例64

[0912] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(2-氯-4-哌啶-1-基-苯磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[0913]

[0914] 以类似于实施例57的方法，用哌啶代替4-氟苯酚制备标题化合物，为白色固体。+
MS(EI)：466.2(M+H).

[0915] 实施例65

[0916] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-[2-氯 -4-(2，2，2-三 氟-乙 氧 基)- 苯 磺 酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[0917]

[0918] 以类似于实施例57的方法，用2，2，2-三氟乙醇代替4-氟苯酚制备标题化合物，-为白色固体。MS(EI)：479.1(M-H).

[0919] 实施例66

[0920] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[0921]

[0922] 以类似于实施例62的方法，用1-甲基-4-(4.4.5.5-四甲基-1.3.2-二氧杂硼杂环戊烷)-1H-吡唑代替2.4-二氟苯基硼酸制备标题化合物，为浅棕色固体。MS(EI)：+
497.3(M+H).

[0923] 实施例67

[0924] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-[4-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[0925]

[0926] 以类似于实施例62的方法，用1.3-二甲基-5-(4.4.5.5-四甲基-1.3.2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基-)-1H-吡唑代替2.4-二氟苯基硼酸制备标题化合物，为白色泡沫。MS(EI)：511.3(M+H)+.

[0927] 实施例68和实施例69

[0928] (1R，2R，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-氯-苯氧甲基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺和(1R，2R，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-氯-苯氧甲基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺[0929]

[0930] 步骤1：(1R，2R)-4-羟基-环戊烷-1，2-二甲酸一乙酯(差向异构体混合物)在5.5h内向冷(冰浴)的(1R，2R)-4-氧代-环戊烷-1，2-二甲酸一乙酯(3.0g)的四氢呋喃(30mL)溶液中分若干次加入硼氢化钠(737mg)。在6.5h后，依次向反应混合物加入盐酸(1N，40mL)和氯化钠(8g)。在30min后，用乙酸乙酯萃取反应混合物，然后将有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩，得到无色油状的标题化合物(3.2g，95％)，并且不需要进一步纯-
化就可用于下一步骤。MS(EI)：201.2(M-H).

[0931] 步骤2：(1R，2R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-环戊烷-1，2-二甲酸1-乙酯2-(叔丁基-二甲基-硅烷基)酯(差向异构体混合物)

[0932] 向(1R，2R)-4-羟基-环戊烷-1，2-二甲酸一乙酯(差向异构体混合物，3.14g)的二甲基甲酰胺(6mL)溶液中依次加入咪唑(5.29g)、叔丁基-二甲基-硅烷基氯(5.42g)和二甲基甲酰胺(2mL)。在室温下40h后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并依次用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将水层用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机层用硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到无色油状的标题化合物(6.88g，98％)，并且不需要进一+步纯化就可用于下一步骤。MS(EI)：431.4(M+H).

[0933] 步骤3：(1R，2R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-环戊烷-1，2-二甲酸一乙酯(差向异构体混合物)

[0934] 向(1R，2R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-环戊烷-1，2-二甲酸1-乙酯2-(叔丁基-二甲基-硅烷基)酯(差向异构体混合物，12.09g)的乙醇(340mL)和四氢呋喃(114mL)溶液中缓慢地加入碳酸钾(16.68g)的水(114mL)溶液。45min后，在室温下用真空去除溶剂，向残留物中加入盐水，并将混合物冷却至0℃，然后用10％硫酸氢钾水溶液调pH至4-5。将混合物用二乙醚萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩，得到浅黄色油状的标题化合物(8.03g，90％)，并且不需要进一步纯化就可用于-
下一步骤。MS(EI)：315.2(M-H).

[0935] 步骤4：(1R，2R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-羟甲基-环戊烷甲酸乙酯(差向异构体混合物)

[0936] 向冷(冰浴)的(1R，2R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-环戊烷-1，2-二甲酸一乙酯(差向异构体混合物，0.7g)的四氢呋喃(3.5mL)溶液中缓慢地加入硼烷和四氢呋喃的复合物(1M，2.7mL)。将所得溶液在冰浴中搅拌3h，然后缓慢地倒入水中。将混合物用二乙醚萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残留物用环己烷/乙酸乙酯(6∶1v/v)作为洗脱剂在硅胶上进行快速色谱纯化，得到浅黄色油状的标+题化合物(0.49g，73％)。MS(EI)：303.2(M+H).

[0937] 步骤5：(1R，2R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-(4-氯-苯氧甲基)-环戊烷甲酸乙酯(差向异构体混合物)

[0938] 向冷(冰浴)的(1R，2R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-羟甲基-环戊烷甲酸乙酯(差向异构体混合物，250mg)、4-氯酚(136mg)和三苯基膦(256mg)在二氯甲烷(4mL)和四氢呋喃(1.5mL)中的混合物中缓慢地加入二叔丁基-偶氮二羧酸(225mg)的四氢呋喃(2.5mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌2.5天，然后在真空中浓缩。将残留物用环己烷/乙酸乙酯(1∶0至9∶1v/v)梯度作为洗脱剂在硅胶上进行快速色谱纯化，得+到浅黄色油状的标题化合物(0.304g，89％)。MS(EI)：413.2(M+H).

[0939] 步骤6：(1R，2R)-2-(4-氯-苯氧甲基)-4-羟基-环戊烷甲酸乙酯(差向异构体混合物)

[0940] 向冷(冰浴)的(1R，2R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-(4-氯-苯氧甲基)-环戊烷甲酸乙酯(差向异构体混合物，529mg)的四氢呋喃(20mL)溶液中缓慢地加入吡啶(8.1g)和吡啶-氢氟酸的复合物(70％HF w/w，9.07g)。将混合物在室温下搅拌3h，然后加入固体碳酸氢钠、饱和碳酸氢钠水溶液调整pH至7。将混合物用二氯甲烷萃取，然后将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残留物用环己烷/乙酸乙酯(6∶1至1∶1v/v)梯度作为洗脱剂在硅胶上进行快速色谱纯化，得到+浅黄色油状的标题化合物(0.346g，90％)。MS(EI)：299.1(M+H).

[0941] 步骤7：(1R，2R)-2-(4-氯-苯氧甲基)-4-甲磺酰氧-环戊烷甲酸乙酯(差向异构体混合物)

[0942] 向冷(冰浴)的(1R，2R)-2-(4-氯-苯氧甲基)-4-羟基-环戊烷甲酸乙酯(差向异构体混合物，312mg)和三乙基胺(528mg)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入甲磺酰氯(580mg)。将反应混合物在室温下搅拌36h，然后加入盐酸(1N)。将反应混合物用二氯甲烷萃取，将合并的有机层用半饱和碳酸钠水溶液和半饱和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残留物用环己烷/乙酸乙酯(3∶1至3∶1v/v)梯度作为洗脱剂在硅胶上+进行快速色谱纯化，得到浅黄色油状的标题化合物(0.380g，97％)。MS(EI)：377.1(M+H).[0943] 步骤8：(1R，2R)-2-(4-氯-苯氧甲基)-4-(2-氯-苯硫基)-环戊烷甲酸乙酯(差向异构体混合物)

[0944] 向2-氯苯硫酚(306mg)的四氢呋喃(4mL)溶液中加入氢化钠的油悬浮液(55％w/w，107mg)。将白色悬浮液冷却至0℃，然后缓慢地加入(1R，2R)-2-(4-氯-苯氧甲基)-4-甲磺酰氧基-环戊烷甲酸乙酯(差向异构体混合物，343mg)的四氢呋喃(5mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌4天，然后加入盐酸(1N)。将混合物用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用饱和碳酸钠水溶液和盐水洗涤后用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残留物用环己烷/乙酸乙酯(19∶1至3∶1v/v)梯度作为洗脱剂在硅胶上进行快速色谱纯化，得到浅黄色油+状的标题化合物(0.205g，53％)。MS(EI)：424.0(M+H).

[0945] 步骤9：(1R，2R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-氯-苯氧甲基)-环戊烷甲酸乙酯(差向异构体混合物)

[0946] 向冷(冰浴)的(1R，2R)-2-(4-氯-苯氧甲基)-4-(2-氯-苯硫基)-环戊烷甲酸乙酯(差向异构体混合物，176mg)的二氯甲烷(3mL)溶液中缓慢地、在4h内分若干次加入间-氯过苯甲酸(0.428mg)溶液。将反应混合物在室温下搅拌2天，然后用二氯甲烷稀释。将混合物依次用碳酸氢钠水溶液(20％w/w)、半饱和碳酸钠水溶液和水洗涤。将水层用二氯甲烷萃取，将合并的有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残留物用环己烷/乙酸乙酯(9∶1至3∶1v/v)梯度作为洗脱剂在硅胶上进行快速色谱纯化，得到浅黄色油状+的标题化合物(161mg，85％)。MS(EI)：458.0(M+H).

[0947] 步骤10：(1R，2R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-氯-苯氧甲基)-环戊烷甲酸(差向异构体混合物)

[0948] 向(1R，2R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-氯-苯氧甲基)-环戊烷甲酸乙酯(差向异构体混合物，132mg)的四氢呋喃(2.4mL)、甲醇(0.6mL)和水(1.2mL)溶液中加入氢氧化锂一水合物(14mg)。将混合物在80℃搅拌2.5h，然后在真空中浓缩。将残留物溶于水中并用盐酸(2N)调整pH至1，将沉淀物过滤，用水洗涤并真空干燥，得到白色固体的标题化合+物(103mg，83％)。MS(EI)：446.1(M+NH4).

[0949] 步骤11：(1R，2R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-氯-苯氧甲基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺(差向异构体混合物)

[0950] 向(1R，2R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-氯-苯氧甲基)-环戊烷甲酸(差向异构体混合物，50mg)的二甲基甲酰胺(2mL)混合物中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺·盐酸盐(46mg)、羟基苯并三唑(24mg)和乙基二异丙基胺(61mg)。45min后，加入氨基乙腈(8mg)。将反应混合物搅拌2天，然后将混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将水层用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用水洗涤后用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。将残留物用二氯甲烷/甲醇(19∶1v/v)作为洗脱剂在硅胶上进行快速色谱纯化，+得到浅黄色油状的标题化合物(53mg，97％)。MS(EI)：467.0(M+H).

[0951] 步骤12：(1R，2R，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-氯-苯氧甲基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺和(1R，2R，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-氯-苯氧甲基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺

[0952] 用60∶40v/v的庚烷/含0.01N NH4Ac的EtOH作为洗脱剂，在ReprosilChiral 上用手性制备HPLC分离(1R，2R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-氯-苯氧甲
基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺(差向异构体混合物，52mg)。

[0953] 级分1(Rt：17min)：(1R，2R，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-氯-苯氧甲基)-环+戊烷甲酸氰甲基-酰胺(11mg，21％).MS(EI)：467.1(M+H).

[0954] 级分2(Rt：21min)：(1R，2R，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-氯-苯氧甲基)-环+戊烷甲酸氰甲基-酰胺(10mg，19％).MS(EI)：467.1(M+H).

[0955] 实施例70和实施例71

[0956] (1R，2R，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-氯-苯氧甲基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺和(1R，2R，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-氯-苯氧甲基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[0957]

[0958] 步骤1：(1R，2R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-氯-苯氧甲基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(差向异构体混合物)

[0959] 以类似于实施例68/69步骤11的方法，从(1R，2R)-4-(2-氯 -苯磺酰基)-2-(4-氯-苯氧甲基)-环戊烷甲酸(差向异构体混合物)和1-氨基-环丙基氰的盐+
酸盐合成标题化合物，得到黄色油状的所需产品。MS(EI)：493.2(M).

[0960] 步骤2：(1R，2R，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-氯-苯氧甲基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺和(1R，2R，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-氯-苯氧甲基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[0961] 用60∶40v/v的庚烷/含0.01N NH4Ac的EtOH作为洗脱剂，在ReprosilChiral 上用手性制备HPLC分离(1R，2R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-氯-苯氧甲
基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(差向异构体混合物，55mg)。

[0962] 级分1(Rt：16min)：(1R，2R，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-氯-苯氧甲基)-环+戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(13mg，24％).MS(EI)：493.3(M).

[0963] 级分2(Rt：22min)：(1R，2R，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-氯-苯氧甲基)-环+戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(13mg，24％).MS(EI)：493.3(M).

[0964] 实施例72

[0965] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[0966]

[0967] 以类似于实施例62的方法，用1-甲基-5-(4.4.5.5-四甲基-1.3.2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑代替2.4-二氟苯基硼酸制备标题化合物，为白色固体。MS(EI)：497.3(M+H)+.

[0968] 实施例73

[0969] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-[4-(1H-吡唑-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[0970]

[0971] 以类似于实施例62的方法，用1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯代替2.4-二氟苯基硼+酸制备标题化合物，为灰白色固体。MS(EI)：483.2(M+H).

[0972] 实施例74

[0973] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(3′，4′-二氟-3-三氟甲基-联苯-4-磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[0974]

[0975] 以类似于实施例62的方法，用3.4-二氟苯基硼酸代替2.4-二氟苯基硼酸制备标+题化合物，为灰白色固体。MS(EI)：529.2(M+H).

[0976] 实施例75

[0977] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(4′-甲磺酰基-3-三氟甲基-联苯-4-磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[0978]

[0979] 以类似于实施例62的方法，用4-(甲基磺酰基)-苯基硼酸代替2.4-二氟苯基硼+酸制备标题化合物，为白色固体。MS(EI)：571.3(M+H).

[0980] 实施例76

[0981] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-(4′-氨磺酰基-3-三氟甲基-联苯-4-磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[0982]

[0983] 以类似于实施例62的方法，用4-(4.4.5.5-四甲基-1.3.2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯磺酰胺代替2.4-二氟苯基硼酸制备标题化合物，为浅棕色固体。MS(EI)：+
572.2(M+H).

[0984] 实施例77

[0985] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-[4-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[0986]

[0987] 以类似于实施例62的方法，用2-甲基吡啶-4-硼酸代替2.4-二氟苯基硼酸制备+标题化合物，为白色固体。MS(EI)：508.2(M+H).

[0988] 实施例78

[0989] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[0990]

[0991] 以类似于实施例62的方法，用2-甲氧基-5-吡啶硼酸代替2.4-二氟苯基硼酸制+备标题化合物，为浅棕色固体。MS(EI)：524.2(M+H).

[0992] 实施例79

[0993] (1S，3S)和(1R，3R)-3-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺[0994]

[0995] 步骤1：Rac-3-氧代-环戊烷甲酸叔丁酯

[0996] 向冷(冰浴)的3-氧代-1-环戊烷甲酸(1.50g)、叔丁醇(1.05g)和4-二甲氨基吡啶(140mg)的二氯甲烷(9mL)溶液中加入二环碳二亚胺的二氯甲烷(9mL)溶液。将混合物在约2℃搅拌3h，然后加入二乙醚(30mL)，过滤后将沉淀物丢弃。将溶液在真空中浓缩。将残留物用环己烷/乙酸乙酯(9∶1v/v)作为洗脱剂在硅胶上进行快速色谱纯化，得到无+
色油状的标题化合物(1.80g，96％)。MS(EI)：111(M-OtBu.).

[0997] 步骤2：Rac-(1S，3R)-3-羟基-环戊烷甲酸叔丁酯

[0998] 向冷(冰浴)的Rac-3-氧代-环戊烷甲酸叔丁酯(1.43g)的甲醇(9mL)溶液中加入硼氢化钠(0.293g)。将混合物在0-5℃搅拌25min，然后在真空中浓缩。向残留物中加入乙酸乙酯，将混合物用水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残留物用二氯甲烷/甲醇(19∶1v/v)作为洗脱剂在硅胶上进行快速色谱纯化，得到无色油状的标题化合物+(0.963g，67％)。MS(EI)：187.1(M+H).

[0999] 步骤3：Rac-(1S，3R)-3-甲磺酰氧-环戊烷甲酸叔丁酯

[1000] 向冷(-20℃)的Rac-(1S，3R)-3-羟基-环戊烷甲酸叔丁酯(0.905g)的二氯甲烷(12mL)溶液中加入甲磺酰氯(0.664g)和三乙基胺(0.636g)。将反应混合物在-20℃搅拌10min，然后倒入冰水中。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后在真空中浓缩，得到浅黄色油状的标题化合物(1.15g，89％)，且无需进一步纯化即可用于下一步骤。MS(EI)：+
282(M+NH4).

[1001] 步骤4：Rac-(1S，3S)-3-(2-氯-4-氟-苯硫基)-环戊烷甲酸叔丁酯

[1002] 向2-氯-4-氟苯酚(1.06g)的四氢呋喃(15mL)混合物中加入氢化钠(55％分散在油中，322mg)，将白色悬浮液搅拌15min后冷却至0-5℃。然后缓慢地加入Rac-(1S，3R)-3-甲磺酰氧基-环戊烷甲酸叔丁酯的四氢呋喃(15mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入盐酸(1M)，用乙酸乙酯萃取反应混合物。将合并的有机层用饱和碳酸钠水溶液和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残留物用环己烷/乙酸乙酯(99∶1至98∶2v/v)梯度作为洗脱剂在硅胶上进行快速色谱纯化，得到浅黄色油状的标题化合物+
(0.793g，88％)。MS(EI)：348.2(M+NH4).

[1003] 步骤5：Rac-(1S，3S)-3-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-环戊烷甲酸叔丁酯

[1004] 以类似于实施例68/69步骤9的方法，从Rac-(1S，3S)-3-(2-氯-4-氟-苯硫基)-环戊烷甲酸叔丁酯合成标题化合物，得到浅黄色油状的所需产品。MS(EI)：+
380.1(M+NH4).

[1005] 步骤6：Rac-(1S，3S)-3-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-环戊烷甲酸

[1006] 向Rac-(1S，3S)-3-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-环戊烷甲酸叔丁酯(278mg)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入三氟乙酸(1.34g)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，在真空中移除挥发物，得到浅棕色油状的标题化合物(282mg，定量)，且无需进一步纯化即可用于下一-步骤。MS(EI)：305.1(M-H).

[1007] 步骤7：(1S，3S)和(1R，3R)-3-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺

[1008] 以类似于实施例68/69步骤11的方法，从Rac-(1S，3S)-3-(2-氯-4-氟-苯磺酰+基)-环戊烷甲酸合成标题化合物，得到浅黄色油状的所需产品。MS(EI)：362.1(M+NH4).[1009] 实施例80

[1010] (1S，3S)-3-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺(差向异构体混合物的外消旋体)

[1011]

[1012] 向Rac-(1S，3S)-3-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺(40mg)的二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入Rac-1，1，1-三氟异丙醇(40mg)和碳酸铯(113mg)。将反应混合物在50℃搅拌过夜，然后用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，再用硫酸钠干燥，在真空中浓缩。将残留物用二氯甲烷/甲醇(98∶2v/v)作为洗脱剂在硅胶上进行快速色谱-纯化，得到无色油状的标题化合物(36mg，70％)。MS(EI)：437.0(M-H).

[1013] 实施例81

[1014] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-[4-(6-甲基-吡啶-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1015]

[1016] 以类似于实施例62的方法，用2-甲基-5-吡啶基硼酸代替2.4-二氟苯基硼酸制备标题化合物，为白色固体。MS(EI)：508.2(M+H)+.

[1017] 实施例82

[1018] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-(4-嘧啶-5-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1019]

[1020] 以类似于实施例62的方法，用嘧啶-5-硼酸代替2.4-二氟苯基硼酸制备标题化+合物，为白色固体。MS(EI)：495.2(M+H).

[1021] 实施例83

[1022] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-[4-(5-甲磺酰基-吡啶-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1023]

[1024] 以类似于实施例62的方法，用5-(甲基磺酰基)-3-吡啶硼酸代替2.4-二氟苯基+硼酸制备标题化合物，为白色固体。MS(EI)：572.2(M+H).

[1025] 实施例84

[1026] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-[4-(5-氟-吡啶-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1027]

[1028] 以类似于实施例62的方法，用3-氟吡啶-5-硼酸频哪醇酯代替2.4-二氟苯基硼+酸制备标题化合物，为浅黄色固体。MS(EI)：512.3(M+H).

[1029] 实施例85

[1030] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-[4-(5-甲基-吡啶-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1031]

[1032] 以类似于实施例62的方法，用5-甲基-3-吡啶基-硼酸代替2.4-二氟苯基硼酸+制备标题化合物，为白色固体。MS(EI)：508.1(M+H).

[1033] 实施例86

[1034] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-[4-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1035]

[1036] 以类似于实施例62的方法，用5-甲氧基吡啶-3-硼酸代替2.4-二氟苯基硼酸制备标题化合物，为灰白色固体。MS(EI)：524.2(M+H)+.

[1037] 实施例87

[1038] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-[4-(2，5-二甲基-噻吩-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1039]

[1040] 以类似于实施例62的方法，用2.5-二甲基噻吩-3-硼酸代替2.4-二氟苯基硼酸+制备标题化合物，为浅黄色固体。MS(EI)：527.2(M+H).

[1041] 实施例88

[1042] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-[2-氯-4-(3-甲基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基)-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1043]

[1044] 以类似于实施例57的方法，用6-甲基-3(2H)-哒嗪酮代替4-氟苯酚制备标题化-合物，为白色固体。MS(EI)：489.1(M-H).

[1045] 实施例89

[1046] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(2-氯-4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1047]

[1048] 以类似于实施例57的方法，用甲醇代替4-氟苯酚制备标题化合物，为白色固体。-
MS(EI)：411.2(M-H).

[1049] 实施例90

[1050] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-[4-(5-氯-吡啶-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1051]

[1052] 以类似于实施例62的方法，用3-氯吡啶-5-硼酸代替2.4-二氟苯基硼酸制备标+题化合物，为灰白色固体。MS(EI)：528.2(M+H).

[1053] 实施例91

[1054] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-[4-(3，5-二甲基-异 唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1055]

[1056] 以类似于实施例62的方法，用3，5-二甲基-异 唑-4-硼酸代替2.4-二氟苯基+硼酸制备标题化合物，为浅棕色泡沫。MS(EI)：512.3(M+H).

[1057] 实施例92

[1058] (1S，3S)和(1R，3R)-3-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1059]

[1060] 以类似于实施例68/69步骤11的方法，从rac-(1S，3S)-3-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-环戊烷甲酸和1-氨基-环丙基腈合成标题化合物，得到浅黄色油状的所需产品。MS(EI)：371.0(M+H)+.

[1061] 实施例93

[1062] (1S，3S)-3-[2-氯-4-((R/S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-环戊烷甲酸和(1R，3R)-3-[2-氯-4-((R/S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺酰基]-环戊烷甲酸

[1063]

[1064] 以类似于实施例80的方法，从Rac-(1S，3S)-3-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺和1，1，1-三氟-丙烷-2-醇合成标题化合物，得到浅黄+色油状的所需产品。MS(EI)：465.1(M+H)

[1065] 实施例94

[1066] (1S，3S)和(1R，3R)-3-(2-氯-4-吗啉-4-基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1067]

[1068] 以类似于实施例80的方法，从Rac-(1S，3S)-3-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺和吗啉合成标题化合物，得到浅黄色油状的所需产品。+
MS(EI)：438.2(M+H).

[1069] 实施例95

[1070] (1S，3S)和(1R，3R)-3-[2-氯-4-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1071]

[1072] 以类似于实施例80的方法，从Rac-(1S，3S)-3-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺和2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷草酸盐(CAS[1045709-32-7]；Angew.Chem.Int.Ed.2008，47，4512-4515)合成标题化合物，得到浅+
黄色油状的所需产品。MS(EI)：450.2(M+H).

[1073] 实施例96

[1074] (1S，3S)和(1R，3R)-3-[2-氯-4-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1075]

[1076] 以类似于实施例80的方法，从rac-(1S，3S)-3-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺和3，3-二氟-吡咯烷合成标题化合物，得到浅黄色油状的所需产品。MS(EI)：458.2(M+H)+.

[1077] 实施例97

[1078] (1S，3S)和(1R，3R)-3-[2-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1079]

[1080] 以类似于实施例80的方法，从rac-(1S，3S)-3-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺和1-乙基-哌嗪合成标题化合物，得到浅黄色油状的所+需产品。MS(EI)：465.2(M+H).

[1081] 实施例98和实施例99

[1082] (1S，3S)和(1R，3R)-3-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺，以及(1S，3R)和(1R，3S)-3-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1083]

[1084] 向rac-(1S，3S)-3-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(70mg)的二甲基甲酰胺(4mL)混合物中加入2，2，2-三氟-乙醇(57mg)和碳酸铯(185mg)。将反应混合物在50℃搅拌过夜，然后用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，再用硫酸钠干燥，在真空中浓缩。将残留物用环己烷/乙酸乙酯(1∶1v/v)作为洗脱剂在硅胶上进行快速色谱纯化，收集两种级分，在真空中蒸发至干燥得到标题化合物。

[1085] 级分1(Rf：0.3，环 己 烷/乙酸 乙酯 1∶3)：26mg；白 色 泡沫；rac-(1S，3S)-3-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰+
胺.MS(EI)：450.9(M+H).

[1086] 级分 2(Rf：0.5，环己 烷/乙 酸 乙酯 1∶3)：54mg，白 色泡 沫；rac-(1S，3R)-3-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰+
胺.MS(EI)：450.9(M+H).

[1087] 实施例100和实施例101

[1088] (1S，3S)和(1R，3R)-3-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺，以及(1S，3R)和(1R，3S)-3-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1089]

[1090] 以类似于实施例98/99的方法，从rac-(1S，3S)-3-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺和1H-吡唑合成标题化合物，得到所需产品。

[1091] 级分1(Rf：0.4，以环己烷/乙酸乙酯1∶3)：18mg；白色固体；

[1092] rac-(1S，3S)-3-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙+基)-酰胺.MS (EI)：419.2(M+H).

[1093] 级分2(Rf：0.2，以环己烷/乙酸乙酯1∶3)：10mg，白色固体；

[1094] rac-(1S，3R)-3-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙+基)-酰胺.MS(EI)：419.2(M+H).

[1095] 实施例102

[1096] (1S，3S)和(1R，3R)-3-[2-氯-4-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1097]

[1098] 以类似于实施例80的方法，从rac-(1S，3S)-3-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺和1-环丙基-哌嗪合成标题化合物，得到灰白色固体的+所需产品。MS(EI)：477.1(M+H).

[1099] 实施例103和实施例104

[1100] (1R，2R，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-甲氧甲基-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺和(1R，2R，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-甲氧甲基-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺

[1101]

[1102] 步骤1：(1R，2R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-甲氧甲基-环戊烷甲酸乙酯(差向异构体混合物)

[1103] 向(1R，2R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-羟甲基-环戊烷甲酸乙酯(实施例68/69步骤4，差向异构体混合物，509mg)的碘甲烷(24g)溶液中在8天内分若干次加入氧化银(3.9g)。在室温下反应12天后，将反应混合物在真空中浓缩，用二氯甲烷稀释，过滤，在真空中浓缩。将残留物用环己烷/EtOAc梯度(1∶0至9∶1v/v)作为洗脱剂在硅胶+上进行快速色谱纯化，得到浅黄色油状的标题化合物(228mg，43％)。MS(EI)：317.1(M+H).[1104] 步骤2：(1R，2R)-4-羟基-2-甲氧甲基-环戊烷甲酸乙酯(差向异构体混合物)以类似于实施例68/69步骤6的方法，从(1R，2R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-甲氧甲基-环戊烷甲酸乙酯(差向异构体混合物)合成标题化合物，得到黄色油状的所需产+
品。MS(EI)：157.0(M-EtO.).

[1105] 步骤3：(1R，2R)-4-甲磺酰氧基-2-甲氧甲基-环戊烷甲酸乙酯(差向异构体混合物)

[1106] 以类似于实施例68/69步骤7的方法，从(1R，2R)-4-羟基-2-甲氧甲基-环戊烷甲酸乙酯(差向异构体混合物)合成标题化合物，得到黄色油状的所需产品。MS(EI)：+
281.1(M+H).

[1107] 步骤4：(1R，2R)-4-(2-氯-苯硫基)-2-甲氧甲基-环戊烷甲酸乙酯(差向异构体混合物)

[1108] 以类似于实施例68/69步骤8的方法，从(1R，2R)-4-甲磺酰氧基-2-甲氧甲基-环戊烷甲酸乙酯(差向异构体混合物)合成标题化合物，得到黄色油状的所需产品。+
MS(EI)：328(M).

[1109] 步骤5：(1R，2R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-甲氧甲基-环戊烷甲酸乙酯(差向异构体混合物)

[1110] 以类似于实施例68/69步骤9的方法，从(1R，2R)-4-(2-氯-苯硫基)-2-甲氧甲基-环戊烷甲酸乙酯(差向异构体混合物)合成标题化合物，得到浅黄色油状的所需产品。+
MS(EI)：360(M).

[1111] 步骤6：(1R，2R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-甲氧甲基-环戊烷甲酸(差向异构体混合物)

[1112] 以类似于实施例68/69步骤10的方法，从(1R，2R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-甲氧甲基-环戊烷甲酸乙酯(差向异构体混合物)合成标题化合物，得到灰白色胶质的所需+产品。MS(EI)：350.2(M+NH4).

[1113] 步骤7：(1R，2R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-甲氧甲基-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺(差向异构体混合物)

[1114] 以类似于实施例68/69步骤11的方法，从(1R，2R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-甲氧甲基-环戊烷甲酸(差向异构体混合物)和氨基乙腈合成标题化合物，得到浅黄色泡沫+的所需产品。MS(EI)：371.0(M+H).

[1115] 步骤8：(1R，2R，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-甲氧甲基-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺和(1R，2R，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-甲氧甲基-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺用70∶30v/v的庚烷/含0.01N NH4Ac的EtOH作为洗脱剂，在Reprosil Chiral 上用手性制备HPLC分离(1R，2R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-甲氧甲基-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺(差向异构体混合物，54mg)。

[1116] 级分1(Rt：22min)：(1R，2R，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-甲氧甲基-环戊烷甲酸+氰甲基-酰胺(12mg，22％).MS(EI)：371.1(M+H).

[1117] 级分2(Rt：28min)：(1R，2R，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-甲氧甲基-环戊烷甲酸+氰甲基-酰胺(19mg，35％).MS(EI)：371.0(M+H).

[1118] 实施例105和实施例106

[1119] (1R，2R，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-甲氧甲基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺和(1R，2R，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-甲氧甲基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1120]

[1121] 步骤1：(1R，2R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-甲氧甲基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(差向异构体混合物)

[1122] 以类似于实施例68/69步骤11的方法，从(1R，2R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-甲氧甲基-环戊烷甲酸(差向异构体混合物)和1-氨基-环丙基氰的盐酸盐合成标题化合+物，得到黄色泡沫的所需产品。MS(EI)：397.0(M+H).

[1123] 步骤2：(1R，2R，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-甲氧甲基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺和(1R，2R，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-甲氧甲基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1124] 用60∶40v/v的庚烷/含0.01N NH4Ac的EtOH作为洗脱剂，在ReprosilChiral 上用手性制备HPLC分离(1R，2R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-甲氧甲基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(差向异构体混合物，57mg)。

[1125] 级分1(Rt：21min)：(1R，2R，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-甲氧甲基-环戊烷甲酸+(1-氰基-环丙基)-酰胺(12mg，20％).MS(EI)：397.1(M).

[1126] 级分2(Rt：27min)：(1R，2R，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-甲氧甲基-环戊烷甲酸+(1-氰基-环丙基)-酰胺(19mg，33％).MS(EI)：397.1(M).

[1127] 实施例107

[1128] (1R，2R，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(6-羟基-哒嗪-3-基氧基甲基)-环戊烷甲酸氰甲基酰胺和(1R，2R，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(6-羟基-哒嗪-3-基氧基甲基)-环戊烷甲酸氰甲基酰胺

[1129]

[1130] 步骤1：(1R，2R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-(6-羟基-哒嗪-3-基氧基甲基)-环戊烷甲酸乙酯(差向异构体混合物)

[1131] 以类似于实施例68/69步骤5的方法，从(1R，2R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-羟甲基-环戊烷甲酸乙酯(差向异构体混合物，实施例69，步骤4)和哒嗪-3，6-二-醇合成标题化合物，得到白色胶质的所需产品。MS(EI)：385.3(M-H).

[1132] 步骤2：(1R，2R)-4-羟基-2-(6-羟基-哒嗪-3-基氧基甲基)-环戊烷甲酸乙酯(差向异构体混合物)

[1133] 以类似于实施例68/69步骤6的方法，从(1R，2R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-(6-羟基-哒嗪-3-基氧基甲基)-环戊烷甲酸乙酯(差向异构体混合物)合成标+题化合物，得到灰白色泡沫的所需产品。MS(EI)：283.2(M+H).

[1134] 步骤3：(1R，2R)-2-(6-羟基-哒嗪-3-基氧基甲基)-4-甲磺酰氧-环戊烷甲酸乙酯(差向异构体混合物)

[1135] 以类似于实施例68/69步骤7的方法，从(1R，2R)-4-羟基-2-(6-羟基-哒嗪-3-基氧基甲基)-环戊烷甲酸乙酯(差向异构体混合物)合成标题化合物，得到无色液-体的所需产品。MS(EI)：359.2(M-H).

[1136] 步骤4：(1R，2R)-4-(2-氯-苯硫基)-2-(6-羟基-哒嗪-3-基氧基甲基)-环戊烷甲酸乙酯(差向异构体混合物)

[1137] 以类似于实施例68/69步骤8的方法，从(1R，2R)-2-(6-羟基-哒嗪-3-基氧基甲基)-4-甲磺酰氧基-环戊烷甲酸乙酯(差向异构体混合物)和2-氯-苯硫酚合成标题+化合物，得到浅黄色油状的所需产品。MS(EI)：409.2(M+H).

[1138] 步骤5：(1R，2R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(6-羟基-哒嗪-3-基氧基甲基)-环戊烷甲酸乙酯(差向异构体混合物)

[1139] 以类似于实施例68/69步骤9的方法，从(1R，2R)-4-(2-氯-苯硫基)-2-(6-羟基-哒嗪-3-基氧基甲基)-环戊烷甲酸乙酯(差向异构体混合物)合成标题化合物，得到+黄色油状的所需产品。MS(EI)：441.1(M+H).

[1140] 步骤6：(1R，2R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(6-羟基-哒嗪-3-基氧基甲基)-环戊烷甲酸(差向异构体混合物)

[1141] 以类似于实施例68/69步骤10的方法，从(1R，2R)-4-(2-氯 -苯磺酰基)-2-(6-羟基-哒嗪-3-基氧基甲基)-环戊烷甲酸乙酯(差向异构体混合物)合成标-
题化合物，得到灰白色胶质的所需产品。MS(EI)：411.2(M-H).

[1142] 步骤7：(1R，2R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(6-羟基-哒嗪-3-基氧基甲基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺(差向异构体混合物)

[1143] 以类似于实施例68/69步骤11的方法，从(1R，2R)-4-(2-氯 -苯磺酰基)-2-(6-羟基-哒嗪-3-基氧基甲基)-环戊烷甲酸(差向异构体混合物)和1-氨基-乙+
腈合成标题化合物，得到浅黄色胶质的所需产品。MS(EI)：469.2(M+H).

[1144] 实施例108

[1145] (1R，2R，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(6-羟基-哒嗪-3-基氧基甲基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺和(1R，2R，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(6-羟基-哒嗪-3-基氧基甲基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1146]

[1147] 以类似于实施例68/69步骤11的方法，从(1R，2R)-4-(2-氯 -苯磺酰基)-2-(6-羟基-哒嗪-3-基氧基甲基)-环戊烷甲酸(差向异构体混合物)和1-氨基-环+
丙基氰的盐酸盐合成标题化合物，得到橙色油状的所需产品。MS(EI)：495.2(M+H).[1148] 实施例109

[1149] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1150]

[1151] 向(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(150mg，0.303mmol，实施例58)、双联频哪醇硼酸酯(bis(pinacolato)diboron)(157mg，0.363mmol)、[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)氯化物与DCM的1∶1复合物(49mg，0.0606mmol)和乙酸钾(149mg，1.514mmol，125℃高真空下干燥过夜)的DMSO(2.5ml)混合物中通入氩气泡3min。然后将混合物加热至80℃，2h后冷却至室温。用水稀释，用0.1N HCl调pH至2。将棕色混合物用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用水(用0.1N HCl酸化)和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发，得到270mg棕色胶质。

[1152] 将86mg这种棕色胶质溶于DMF(3ml)中，加入2-溴-2-三氟甲基吡啶(51mg，0.224mmol)、Na2CO3(53mg，0.505mmol)和水(250ul)，向混合物中通入氩气泡15min。然后加入[1，1′-双(二苯基-膦基)二茂铁]钯(II)氯化物与DCM 1∶1的复合物(15mg，
0.01869mmol)，将深棕色混合物加热至80℃保持1h，然后在冷却至室温后，倒入饱和NaHCO3溶液和冰的混合物中。将混合物用EtOAc萃取3次，将合并的萃取物用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发。将残留物用硅胶柱色谱纯化(DCM/EtOAc 95∶5)，获得浅灰色泡沫的标+
题化合物(44mg，42％)。MS(EI)：562.2(M+H).

[1153] 实施例110

[1154] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-(4-哒嗪-4-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1155]

[1156] 以类似于实施例109的方法，用4-溴哒嗪·盐酸盐代替2-溴-2-三氟甲基吡啶+制备标题化合物，为浅棕色固体。MS(EI)：495.3(M+H).

[1157] 实施例111

[1158] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-(4-吡嗪-2-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1159]

[1160] 以类似于实施例109的方法，用2-溴吡嗪代替2-溴-2-三氟甲基吡啶制备标题+化合物，为灰色固体。MS(EI)：495.2(M+H).

[1161] 实施例112

[1162] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-异丙氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1163]

[1164] 步骤1：(1R，2S，4s)-4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}环戊烷-1，2-二醇向叔丁基-(环戊-3-烯基氧基)-二苯基-硅烷(2000mg，6.2mmol，实施例46，步骤1)的叔丁醇(20ml)和水(6ml)的溶液中加入三甲胺N-氧化物(937mg，8.4mmol)和吡啶(499ul，6.2mmol)，然后加入四氧化锇(189mg，2.5wt％溶液(叔丁醇)，0.019mmol)。将反应混合物回流过夜。然后在室温下加入亚硫酸氢钠溶液。在减压下去除叔丁醇。将残留的水相用乙醚萃取3次，将合并的有机相用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。将剩余残留物用硅胶柱色谱(庚烷/EtOAc 70∶30至30∶70)纯化，获得无色油状的标题化合物(2210mg，+
100％)。MS(EI)：357.2(M+H).

[1165] 步骤2：反式-叔丁基-(2，2-二甲基-四氢-环戊二烯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)-二苯基-硅烷

[1166] 将(1R，2S，4s)-4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}环戊烷-1，2-二醇(900mg，2.52mmol)溶于DCM(10ml)和DMP(3.13ml，25.24mmol)中，加入催化量的PPTS。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后加入饱和NaHCO3溶液，将混合物用乙醚萃取两次，将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。将剩余残留物用硅胶柱色谱(庚烷/EtOAc +95∶5)纯化，获得无色油状的标题化合物(958mg，96％)。MS(EI)：397.2(M+H).[1167] 步骤3：(1S，2R，4S)和(1R，2S，4R)-4-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-2-异丙氧基-环戊醇

[1168] 在0℃向反式-叔丁基-(2，2-二甲基-四氢-环戊二烯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)-二苯基-硅烷(1020mg，2.57mmol)的DCM(30ml)溶液中加入硼烷二甲基硫醚复合物(542μl，5.14mmol)和三氟化硼·乙醚(649μl，5.14mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后加入水，将混合物用乙醚萃取3次，将合并的萃取物用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发。将剩余残留物用硅胶柱色谱(庚烷/EtOAc 9∶1)纯+化，获得无色油状的标题化合物(846mg，83％)。MS(EI)：399.2(M+H).

[1169] 步骤4：(1S，2R，4S)和(1R，2S，4R)-4-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-2-异丙氧基-环戊烷甲腈

[1170] 将(1S，2R，4S)和(1R，2S，4R)-4-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-2-异丙氧基-环戊醇(510mg，1.28mmol)溶于DCM(12ml)中，加入吡啶(206μl，2.56mmol)。将混合物冷却至-35℃，加入三氟甲烷磺酸酐(253μl，1.54mmol)的DCM(3ml)溶液。在将反应混合物在-20℃搅拌5h后，将其浓缩并通过硅胶的短塞，然后蒸发至干燥。将残留的油状物溶于THF(12ml)，在-45℃逐滴加入四丁基氰化铵的THF(3ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜然后蒸发。将残留的黄色油状物用硅胶柱色谱(庚烷/EtOAc 9∶1)纯化，获得无色+油状标题化合物(311mg，60％)。MS(EI)：408.4(M+H).

[1171] 步骤5：(1S，2R，4S)和(1R，2S，4R)-4-羟基-2-异丙氧基-环戊烷甲腈[1172] 以类似于实施例46步骤5的方法制备标题化合物，获得浅黄色油状物。MS(EI)：-
228.3(M+OAc).

[1173] 步骤6：甲磺酸(1S，3S，4R)和(1R，3R，4S)-3-氰基-4-异丙氧基-环戊酯[1174] 以类似于实施例46步骤6的方法制备标题化合物，获得黄色油状物。MS(EI)：-
306.3(M+OAc).

[1175] 步骤7：(1S，2R，4R)和(1R，2S，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯硫基)-2-异丙氧基-环戊烷甲腈

[1176] 以类似于实施例46步骤7的方法制备标题化合物，获得无色油状物。MS(EI)：-
468.0(M+OAc).

[1177] 步骤8：(1S，2R，4R)和(1R，2S，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-异丙氧基-环戊烷甲腈

[1178] 以类似于实施例46步骤8的方法制备标题化合物，获得无色油状物。MS(EI)：+
440.1(M+H).

[1179] 步骤9：(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-异丙氧基-环戊烷甲酸甲酯

[1180] 以类似于实施例46步骤9的方法制备标题化合物，获得无色油状物。MS(EI)：+
473.0(M+H).

[1181] 步骤10：(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-异丙氧基-环戊烷甲酸锂

[1182] 以类似于实施例46步骤10的方法制备标题化合物，获得白色固体。MS(EI)：-
557.1(M-H).

[1183] 步骤11：(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-异丙氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1184] 以类似于实施例46步骤11的方法，用DFM中的HATU/N-乙基-N，N-二异丙基胺代替乙腈中的EDCI/HOBt/N-乙基-N，N-二异丙基胺制备标题化合物，获得白色固体。MS(EI)：-
523.4(M-H).

[1185] 实施例113

[1186] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-乙氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1187]

[1188] 以类似于实施例46的方法，在步骤4中用碘乙烷代替碘甲烷，并在步骤7中用4-溴-2-三氟甲基-苯硫酚代替2-(三氟甲基)-苯硫酚制备标题化合物，为白色固体。
-
MS(EI)：507.0(M-H).

[1189] 实施例114

[1190] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-2-乙氧基-4-[4-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1191]

[1192] 以类似于实施例62的方法，用2-甲基吡啶-4-硼酸代替2.4-二氟苯基硼酸，用(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-乙氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺代替(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺制备标题化合物，为白色固体。+
MS(EI)：522.3(M+H).

[1193] 实施例115

[1194] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-[4-(3，5-二甲基-异 唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-乙氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1195]

[1196] 以类似于实施例62的方法，用3，5-二甲基-异 唑-4-硼酸代替2.4-二氟苯基硼酸，用(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-乙氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺代替(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺制备标题化合物，为白+色固体。MS(EI)：526.0(M+H).

[1197] 实施例116

[1198] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-2-乙氧基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1199]

[1200] 以类似于实施例62的方法，用1-甲基-4-(4.4.5.5-四甲基-1.3.2-二氧杂硼杂环戊烷)-1H-吡唑代替2.4-二氟苯基硼酸，用(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-乙氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺代替(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环-丙基)-酰胺制备标题化合物，为浅黄色固体。MS(EI)：509.2(M-H).

[1201] 实施例117

[1202] (1R，2R，4R)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1203]

[1204] 步骤1：(1R，2R)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氧代-环戊烷甲酸乙酯

[1205] 向(1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-(吗啉-4-羰基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺(3g，15mmol，实施例1，步骤1)在二甲基甲酰胺(40mL)中的混合物中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺·盐酸盐(5.86g，30mmol)、羟基苯并三唑(3.1g mg，22mmol)和乙基二异丙基胺(15.4mL，90mmol)。45min后，加入3，3-二氟氮杂环丁烷·盐酸盐(1.94g，
15mmol)。将反应混合物搅拌24h，然后在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将水层用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用水洗涤，然后用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残留物用环己烷/乙酸乙酯梯度(2∶1然后1∶1v/v)作为洗脱剂在硅胶上进行快速色谱纯化，得到黄色固体的标题化合物(2.35g，57％)。MS(EI)：276.2(M+H)+.

[1206] 步骤2：(1R，2R，4R)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-4-羟基-环戊烷甲酸乙酯

[1207] 在35℃将2.3g(1R，2R)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氧代-环戊烷甲酸乙酯在50.6mL缓冲水溶液(30mM 2-(N-吗啉代)乙磺酸、0.5M D-葡萄糖[2.7equ.]、2mM氯化镁)中的悬浮液调整pH至6.5。在搅拌下通过加入辅因子
NADP(23mg[0.03equ.])、辅因子再生酶-葡萄糖脱氢酶(23mg GDH 102[Codexis])和还原酶(23mg KRED-NADP-131[Codexis])开始还原反应。在35℃、17h的反应时间内，通过添加
8.25mL 1M NaOH维持pH6.5。在室温、在搅拌下将混合物与1.5g助滤剂-硅藻土-和30mL乙酸乙酯混合至少10min。接下来用30ml水和70mL乙酸乙酯洗涤助滤剂，然后去除助滤剂。将滤液用100mL乙酸乙酯萃取两次。用硫酸钠处理合并的有机相，蒸发并在高真空下干燥过夜，得到2.21g标题化合物。MS：278.2(M+H)+；手性GC：ee 99.5％[BGB-172，60m；
H2；10℃/min，100℃至180℃；1℃/min，180℃至230℃].

[1208] 步骤3：(1R，2R，4R)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-4-甲磺酰氧-环戊烷甲酸乙酯

[1209] 以类似于实施例68/69步骤7的方法，用(1R，2R，4R)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-4-羟基-环戊烷甲酸乙酯制备标题化合物，为黄色固体。MS(EI)：356.2(M+H)+.

[1210] 步骤4：(1R，2R，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯硫基)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸乙酯

[1211] 以类似于实施例68/69步骤8的方法，用(1R，2R，4R)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-4-甲磺酰氧基-环戊烷甲酸乙酯和4-溴-2-三氟甲基-苯硫酚(实施例+58，中间体1)制备标题化合物，为浅黄色油状物。MS(EI)：518.0(M+H)

[1212] 步骤5：(1R，2R，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸乙酯

[1213] 以类似于实施例68/69步骤9的方法，用(1R，2R，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯硫基)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸乙酯制备标题化合物，为白色泡+沫。MS(EI)：550.1(M+H).

[1214] 步骤6：(1R，2R，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸

[1215] 以类似于实施例68/69步骤10的方法，用(1R，2R，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸乙酯制备标题化合物，为白色+固体。MS(EI)：521.98(M+H).

[1216] 步骤7：(1R，2R，4R)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1217] 向(1R，2R，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(150mg，0.29mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.15mL，0.87mmol)、2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)--1，1，3，3-四甲基脲 六氟磷酸酯甲铵(methanaminium)(221mg，0.58mmol)的乙腈混合物中加入1-氨基-环丙基氰的盐酸盐(41mg，0.34mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h，然后在真空中浓缩，并在乙酸乙酯和碳酸钠水溶液(5％w/w)之间分配。将水层用乙酸乙酯萃取，然后将合并的有机层用盐酸水溶液(1N)和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残留物用二氯甲烷/甲醇梯度(98∶2v/v)作为洗脱剂在硅胶上进行快速色谱纯化，得到棕色固体的标题化合物(144mg，85％)。MS(EI)：
-
584.0(M-H).

[1218] 实施例118

[1219] (1R，2R，4R)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1220]

[1221] 中间体1：4-氟-2-三氟甲基-苯硫酚

[1222] 以类似于实施例58中间体1的方法，用4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰氯制备标题-化合物，为无色液体。MS(EI)：195.1(M-H).

[1223] 步骤1：(1R，2R，4S)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯硫基)-环戊烷甲酸乙酯

[1224] 以类似于实施例68/69步骤8的方法，用(1R，2R，4R)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-4-甲磺酰氧基-环戊烷甲酸乙酯(实施例117，步骤3)和4-氟-2-三氟甲+基-苯硫酚(中间体2)制备标题化合物，为浅黄色油状物。MS(EI)：456.1(M+H).[1225] 步骤2：(1R，2R，4S)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸乙酯

[1226] 以类似于实施例68/69步骤9的方法，用(1R，2R，4S)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯硫基)-环戊烷甲酸乙酯制备标题化合物，为白色+泡沫。MS(EI)：488.3(M+H).

[1227] 步骤3：(1R，2R，4S)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸

[1228] 以类似于实施例68/69步骤10的方法，应用(1R，2R，4S)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸乙酯制备标题化合物，为+白色固体。MS(EI)：460.0(M+H).

[1229] 步骤4：(1R，2R，4R)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1230] 以类似于实施例117步骤7的方法，用(1R，2R，4S)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸和1-氨基-环丙基氰的盐+酸盐制备标题化合物，为白色固体。MS(EI)：524.1(M+H).

[1231] 实施例119

[1232] (1R，2R，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1233]

[1234] 步骤1：(1R，2R，4S)-4-(2-氯-4-氟-苯硫基)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸乙酯

[1235] 以类似于实施例68/69步骤8的方法，用(1R，2R，4R)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-4-甲磺酰氧基-环戊烷甲酸乙酯(实施例117，步骤3)和4-氟-2-氯-苯+硫酚制备标题化合物，为浅黄色固体。MS(EI)：422.7(M+H).

[1236] 步骤2：(1R，2R，4S)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸乙酯

[1237] 以类似于实施例68/69步骤9的方法，用(1R，2R，4S)-4-(2-氯-4-氟-苯硫基)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸乙酯制备标题化合物，为白色胶质。+
MS(EI)：454.1(M+H).

[1238] 步骤3：(1R，2R，4S)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸

[1239] 以类似于实施例68/69步骤10的方法，用(1R，2R，4S)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸乙酯制备标题化合物，为白色固体。+
MS(EI)：426.0(M+H).

[1240] 步骤4：(1R，2R，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1241] 以类似于实施例117步骤7的方法，用(1R，2R，4S)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸和1-氨基-环丙基氰的盐酸盐制+备标题化合物，为灰白色固体。MS(EI)：490.1(M+H).

[1242] 实施例120

[1243] (1R，2R，4R)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1244]

[1245] 将(1R，2R，4R)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(实施例117，143mg，0.24mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)-1H-吡唑(75mg，0.36mmol)、碳酸钠(70mg，0.66mmol)和1，1’-双(二苯基膦)二茂铁)钯(II)氯化物(20mg，0.024mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(4mL)和水(0.35mL)混合物脱气(真空/氮循环)并在80℃搅拌2h。将反应混合物冷却，在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，将水层用乙酸乙酯萃取，然后将合并的有机层用水和盐水洗涤，再用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残留物用二氯甲烷/甲醇梯度(98∶2v/v)作为洗脱剂在硅胶上进行快速色谱纯化，得到浅黄色固体的标题化合物(48mg，34％)。MS(EI)：586.1(M-H)-.

[1246] 实施例121

[1247] (1R，2R，4R)-2-(3，3-二 氟- 氮 杂 环 丁 烷 -1-羰 基 )-4-[4-(2-甲 基- 吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1248]

[1249] 以类似于实施例120的方法，用(1R，2R，4R)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(实施+例117)和2-甲基吡啶-4-硼酸制备标题化合物，为黄色固体。MS(EI)：597.1(M+H).[1250] 实施例122

[1251] (1R，2R，4R)-4-[4-(2-氯-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1252]

[1253] 以类似于实施例120的方法，用(1R，2R，4R)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(实施+例117)和2-氯吡啶-4-硼酸制备标题化合物，为浅棕色固体。MS(EI)：617.1(M+H).[1254] 实施例123

[1255] (1R，2R，4R)-4-[4-(6-氯-吡嗪-2-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1256]

[1257] 以类似于实施例120的方法，用(1R，2R，4R)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(实施例117)和6-氯吡嗪制备标题化合物，为浅棕色固体。MS(EI)：618.3(M+H)+.

[1258] 实施例124

[1259] (1R，2R，4R)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-4-[4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1260]

[1261] 以类似于实施例120的方法，用(1R，2R，4R)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸((1-氰基-环丙基)-酰胺(实施例117)和1-甲基-5-(4，4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)1H-吡唑+制备标题化合物，为浅黄色泡沫。MS(EI)：586.2(M+H).

[1262] 实施例125

[1263] (1R，2R，4R)-4-(4-环丙基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1264]

[1265] 以类似于实施例120的方法，用(1R，2R，4R)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(实施+例117)和环丙基硼酸制备标题化合物，为浅黄色泡沫。MS(EI)：546.2(M+H).

[1266] 实施例126

[1267] (1R，2R，4R)-4-[4-(5′-氯-[2，2′]联吡嗪-6-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1268]

[1269] 在(1R，2R，4R)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(实施例117)和6-氯吡嗪的反应中，将+作为副产物的标题化合物从实施例123中分离出来，为灰白色固体。MS(EI)：686.12(M+H).[1270] 实施例127

[1271] 2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-4-[4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1272]

[1273] 在50℃将(1R，2R，4R)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(实施例118，87mg，0.16mmol)、碳酸铯(162mg，0.49mmol)和3-羟基氧杂环丁烷(35mg，0.5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3mL)混合物搅拌16h。将反应混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将水层用乙酸乙酯萃取，然后将合并的有机层用水和盐水洗涤，再用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残留物用二氯甲烷/甲醇梯度(98∶2v/v)作为洗脱剂在硅胶上进行快速色谱纯化，得+
到白色固体的标题化合物(34mg，35％)。MS(EI)：578.13(M+H).

[1274] 实施例128

[1275] 2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-4-(4-吡唑-1-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1276]

[1277] 以类似于实施例127的方法，用(1R，2R，4R)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(实施例+118)和吡唑制备标题化合物，为白色泡沫。MS(EI)：572.14(M+H).

[1278] 实施例129

[1279] (1R，2R，4R)-4-[4-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1280]

[1281] 以类似于实施例127的方法，用(1R，2R，4R)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(实施例+118)和1-环丙基哌嗪-二-盐酸制备标题化合物，为白色固体。MS(EI)：630.2(M+H).[1282] 实施例130

[1283] (1R，2R，4R)-4-[4-(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1284]

[1285] 以类似于实施例127的方法，用(1R，2R，4R)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(实施例+118)和1-叔丁基-哌嗪制备标题化合物，为浅黄色泡沫。MS(EI)：646.2(M+H).

[1286] 实施例131

[1287] 4-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1288]

[1289] 以类似于实施例127的方法，用(1R，2R，4R)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(实施例+118)和1-乙酰基-哌嗪制备标题化合物，为白色固体。MS(EI)：632.2(M+H).

[1290] 实施例132

[1291] 2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-4-[4-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1292]

[1293] 以类似于实施例127的方法，用(1R，2R，4R)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(实施例+118)和3，3-二氟吡咯烷盐酸盐制备标题化合物，为灰白色固体。MS(EI)：611.2(M+H).[1294] 实施例133

[1295] (1R，2R，4R)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-4-[4-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1296]

[1297] 以类似于实施例127的方法，用(1R，2R，4R)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(实施例118)和2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷·草酸盐(Ang.Chem.Int.Ed.Engl.2008，47，4512；
+
CAS：[1045709-32-7])制备标题化合物，为白色固体。MS(EI)：603.2(M+H).

[1298] 实施例134

[1299] (1R，2R，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1300]

[1301] 在室温下，向2，2，2-三氟乙醇(0.014mL，0.20mmol)和氢化钠(分散在油中，55％w/w(9mg，20mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)混合物中加入(1R，2R，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(实施例119，80mg，0.16mmol)。将反应混合物在50℃搅拌16h，然后在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将水层用乙酸乙酯萃取，然后将合并的有机层用水和盐水洗涤，再用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残留物用二氯甲烷/甲醇梯度(98∶2v/v)作为洗脱剂在硅胶上进行快速色谱纯化，得到灰白色胶质的标题化合物+
(32mg，31％)。MS(EI)：570.0(M+H).

[1302] 实施例135

[1303] (1R，2R，4R)-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2- 三 氟-1-甲 基- 乙 氧 基)-苯 磺 酰基]-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1304]

[1305] 以类似于实施例134的方法，用(1R，2R，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(实施例119)和+
(S)-1，1，1-三氟-丙烷-2-醇制备标题化合物，为灰白色固体。MS(EI)：584.1(M+H).[1306] 实施例136

[1307] (1R，2R，4R)-4-[2-氯-4-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-苯磺酰基]-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1308]

[1309] 以类似于实施例134的方法，用(1R，2R，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(实施例119)和+
3，3-二氟氮杂环丁烷制备标题化合物，为灰白色固体。MS(EI)：563.1(M+H).

[1310] 实施例137

[1311] (1R，2R，4R)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1312]

[1313] 用庚烷/异丙醇75∶25作为洗脱剂，在Chiralpak AD上用手性制备HPLC分离外消旋体(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(实施例58)。标题化合物作为第二个峰被洗脱出来。+
MS(EI)：495.1(M+H).

[1314] 实施例138

[1315] (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1316]

[1317] 以类似于实施例62的方法，用1-甲基-4-(4.4.5.5-四甲基-1.3.2-二氧杂硼杂环戊烷)-1H-吡唑代替2.4-二氟苯基硼酸，用(1R，2R，4R)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(实施例137)代替(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环+丙基)-酰胺制备标题化合物，为浅棕色固体。MS(EI)：497.2(M+H).

[1318] 实施例139

[1319] (1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-[4-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1320]

[1321] 以类似于实施例62的方法，用2-甲基吡啶-4-硼酸代替2.4-二氟苯基硼酸，用(1R，2R，4R)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(实施例137)代替(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺制备标题化合物，为粉色固体。+
MS(EI)：508.1(M+H).

[1322] 实施例140

[1323] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-2-异丙氧基-4-[4-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1324]

[1325] 以类似于实施例62的方法，用2-甲基吡啶-4-硼酸代替2.4-二氟苯基硼酸，用(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-异丙氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺代替(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺制备标题化合物，为白色固体。+
MS(EI)：536.2(M+H).

[1326] 实施例141

[1327] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-[4-(3，5-二甲基-异 唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-异丙氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1328]

[1329] 以类似于实施例62的方法，用3，5-二甲基-异 唑-4-硼酸代替2.4-二氟苯基硼酸，用(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-异丙氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺代替(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺制备标题化合物，为白-色固体。MS(EI)：538.2(M-H).

[1330] 实施例142

[1331] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-2-异丙氧基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1332]

[1333] 以类似于实施例62的方法，用1-甲基-4-(4.4.5.5-四甲基-1.3.2-二氧杂硼杂环戊烷)-1H-吡唑代替2.4-二氟苯基硼酸，用(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-异丙氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺代替(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环-丙基)-酰胺制备标题化合物，为无色固体。MS(EI)：523.2(M-H).

[1334] 实施例143和实施例144

[1335] (1R，2R，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-氟-苯氧甲基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺和(1R，2R，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-氟-苯氧甲基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺[1336]

[1337] 步骤1：(1R，2R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-(4-氟-苯氧甲基)-环戊烷甲酸乙酯(差向异构体混合物)

[1338] 以类似于实施例68步骤5的方法，用(1R，2R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-羟甲基-环戊烷甲酸乙酯(实施例68步骤4)和4-氟苯酚制备标题化合物，为无+色油状(74％)。MS(EI)：397.2(M+H).

[1339] 步骤2：(1R，2R)-2-(4-氟-苯氧甲基)-4-羟基-环戊烷甲酸乙酯(差向异构体混合物)

[1340] 以类似于实施例68步骤6的方法，用(1R，2R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-(4-氟-苯氧甲基)-环戊烷甲酸乙酯(差向异构体混合物，实施例143和144步骤+1)制备标题化合物，为黄色油状(92％)。MS(EI)：283.2(M+H).

[1341] 步骤3：(1R，2R)-2-(4-氟-苯氧甲基)-4-甲磺酰氧基-环戊烷甲酸乙酯(差向异构体混合物)

[1342] 以类似于实施例68步骤7的方法，用(1R，2R)-2-(4-氟-苯氧甲基)-4-羟基-环戊烷甲酸乙酯(差向异构体混合物，实施例143和144步骤2)制备标题化合物，为黄色油+状(93％)。MS(EI)：378.3(M+NH4).

[1343] 步骤4：(1R，2R)-4-(2-氯-4-氟-苯硫基)-2-(4-氟-苯氧甲基)-环戊烷甲酸乙酯(差向异构体混合物)

[1344] 以类似于实施例68步骤8的方法，用(1R，2R)-2-(4-氟-苯氧甲基)-4-甲磺酰氧基-环戊烷甲酸乙酯(差向异构体混合物，实施例143和144步骤3)和2-氯-4-氟苯+硫酚制备标题化合物，为黄色油状(56％)。MS(EI)：378.3(M+NH4).

[1345] 步骤5：(1R，2R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-(4-氟-苯氧甲基)-环戊烷甲酸乙酯(差向异构体混合物)

[1346] 以类似于 实施例68步骤9的 方法，用(1R，2R)-4-(2-氯-4-氟-苯 硫基)-2-(4-氟-苯氧甲基)-环戊烷甲酸乙酯(差向异构体混合物，实施例143和144步骤+
4)制备标题化合物，为黄色油状物(94％)。MS(EI)：459.2(M+H).

[1347] 步骤6：(1R，2R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-(4-氟-苯氧甲基)-环戊烷甲酸(差向异构体混合物)

[1348] 以类似于实施例68步骤10的方法，用(1R，2R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-(4-氟-苯氧甲基)-环戊烷甲酸乙酯(差向异构体混合物，实施例143和144步骤-
5)制备标题化合物，为灰白色胶质(定量)。MS(EI)：429.3(M-H).

[1349] 步骤7：(1R，2R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-(4-氟-苯氧甲基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺(差向异构体混合物)

[1350] 以类似于实施例68步骤11的方法，用(1R，2R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-(4-氟-苯氧甲基)-环戊烷甲酸(差向异构体混合物，实施例143和144步骤6)+
和氨基乙腈制备标题化合物，为浅黄色泡沫胶质(44％)。MS(EI)：469.3(M+H).[1351] 步骤8：(1R，2R，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-氟-苯氧甲基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺和(1R，2R，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-氟-苯氧甲基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺

[1352] 以类似于实施例68步骤12的方法，用(1R，2R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-(4-氟-苯氧甲基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺(差向异构体混合物，实施例143和
144步骤7)制备标题化合物。

[1353] 级分1(Rt：15min)：(1R，2R，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-氟-苯氧甲基)-环+戊烷甲酸氰甲基-酰胺(53％).MS(EI)：469.2(M+H).

[1354] 级分2(Rt：17min)：(1R，2R，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-氟-苯氧甲基)-环+戊烷甲酸氰甲基-酰胺(10％).MS(EI)：469.2(M+H).

[1355] 实施例145和实施例146

[1356] (1R，2R，4S)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-(4-氟-苯氧甲基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺和(1R，2R，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-(4-氟-苯氧甲基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1357]

[1358] 步骤1：(1R，2R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-(4-氟-苯氧甲基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(差向异构体混合物)

[1359] 以类似于实施例68步骤11的方法，用(1R，2R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-(4-氟-苯氧甲基)-环戊烷甲酸(差向异构体混合物，实施例143和144步骤6)-
和1-氨基环丙基腈制备标题化合物，为浅橙色油状物(51％)。MS(EI)：493.4(M-H).[1360] 步骤2：(1R，2R，4S)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-(4-氟-苯氧甲基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺和(1R，2R，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-(4-氟-苯氧甲基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1361] 以类似于实施例68步骤12的方法，用(1R，2R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-(4-氟-苯氧甲基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺(差向异构体混合物，实施例145和
146步骤1)制备标题化合物。

[1362] 级分1(Rt：14min)：(1R，2R，4S)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-(4-氟-苯氧甲+基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(39％).MS(EI)：495.3(M+H).

[1363] 级分2(Rt：17min)：(1R，2R，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-(4-氟-苯氧甲+基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(16％).MS(EI)：495.3(M+H).

[1364] 实施例147

[1365] (1R，2R，4S)-4-[2-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-2-(4-氟-苯氧甲基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺

[1366]

[1367] 以类似 于实 施例127的 方法，用(1R，2R，4S)-4-(2-氯 -4-氟-苯磺 酰基)-2-(4-氟-苯氧甲基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(实施例145)和1-乙基-哌嗪制备标题化合物，为黄色油状物。MS(EI)：563.2(M+H)+.

[1368] 实施例148

[1369] (1R，2R，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基甲基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1370]

[1371] 步骤1：(1R，2R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-(甲苯-4-磺酰基氧基甲基)-环戊烷甲酸乙酯(差向异构体混合物)

[1372] 向冷(0℃)的(1R，2R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-羟甲基-环戊烷甲酸乙酯(实施例68步骤4，500mg)和三乙胺(836mg)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入甲苯-4-磺酰氯(1.53g)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在盐酸(1N)和二氯甲烷之间分配。将水层用二氯甲烷萃取，将合并的有机层用半饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。将残留物用环己烷/乙酸乙酯梯度(1∶0至19∶1v/v)作为洗脱剂在硅胶上进行快速色谱纯化，得到黄色液体的标题化合物(602mg，80％)。

[1373] 步骤2：(1R，2R，4S)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基甲基]-环戊烷甲酸乙酯

[1374] 在90℃将(1R，2R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-(甲苯-4-磺酰基氧基甲基)-环戊烷甲酸乙酯(实施例148步骤1，差向异构体混合物，410mg)、4-(4-氟-苯基)-哌啶(cas#6716-98-9，291mg)、碘化钠(1.36g)和三乙基胺(545mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2.8mL)溶液搅拌超过6h。将反应混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将水层用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。将残留物用环己烷/乙酸乙酯梯度(9∶1至1∶1v/v)作为洗脱剂在硅胶上进行快速色谱纯化，得到黄+色液体的标题化合物(170mg，41％)。MS(EI)：464.4(M+H).

[1375] 步骤3：(1R，2R，4S)-2-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基甲基]-4-羟基-环戊烷甲酸乙酯

[1376] 以类似于实施例68步骤6的方法，用(1R，2R，4S)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基甲基]-环戊烷甲酸乙酯(实施例148步骤2)制备+标题化合物，为橙色液体(定量)。MS(EI)：350.4(M+H).

[1377] 步骤4：(1R，2R，4S)-2-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基甲基]-4-甲磺酰氧基-环戊烷甲酸乙酯

[1378] 以类似于实施例68步骤7的方法，用(1R，2R，4S)-2-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基甲基]-4-羟基-环戊烷甲酸乙酯(实施例148步骤3)制备标题化合物，为橙色+半固体(91％)。MS(EI)：428.3(M+H).

[1379] 步骤5：(1R，2R，4R)-4-(2-氯-苯硫基)-2-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基甲基]-环戊烷甲酸

[1380] 向2-氯苯硫酚(141mg)的四氢呋喃(2mL)溶液中加入氢化钠(分散在油中，55％w/w，50mg)。将混合物在室温下搅拌20min。然后将混合物冷却至0℃，逐滴加入(1R，2R，4S)-2-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基甲基]-4-甲磺酰氧基-环戊烷甲酸乙酯(实施例
148步骤4，180mg)的四氢呋喃(2mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌超过24h，然后在盐酸(1N)和乙酸乙酯之间分配。将水层用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用饱和碳酸钠水溶液和盐水洗涤，再用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残留物用二氯甲烷∶甲醇梯度(98∶2至9∶1v/v)作为洗脱剂在硅胶上进行快速色谱纯化，得到浅棕色固体的标题+
化合物(31mg，16％)。MS(EI)：448.1(M+H).

[1381] 步骤6：(1R，2R，4R)-4-(2-氯-苯硫基)-2-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基甲基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1382] 以 类 似 于 实 施 例68步 骤 11的 方 法，用(1R，2R，4R)-4-(2- 氯-苯 硫基)-2-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基甲基]-环戊烷甲酸(实施例148步骤5)和1-氨+
基-环丙基腈制备标题化合物，为浅黄色泡沫(52％)。MS(EI)：512.3(M+H).

[1383] 步骤7：(1R，2R，4R)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基甲基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1384] 以 类 似 于 实 施 例 68步 骤9 的 方 法，用(1R，2R，4R)-4-(2- 氯- 苯 硫基)-2-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基甲基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(实+施例148步骤6)制备标题化合物，为黄色油状物(58％)。MS(EI)：544.3(M+H).

[1385] 实施例149

[1386] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-[2-氯-4-(4-甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1387]

[1388] 以类似于实施例57的方法，用4-甲基吡唑代替4-氟苯酚制备标题化合物，为无+色油状物。MS(EI)：463.1(M+H).

[1389] 实施例150

[1390] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-2-(4-甲基苄氧基)环戊烷甲酰胺

[1391]

[1392] 步骤1：(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-甲基-苄氧基)-环戊烷甲酸甲酯

[1393] 在室温下将(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-羟基-环戊烷甲酸甲酯(80mg，0.251mmol，实施例48步骤5)，1-(溴甲基)-4-甲基苯(232mg，1.25mmol)和氧化银(I)(116mg，0.502mmol)的DCM(2ml)混合物搅拌60h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用DCM清洗硅藻土垫，蒸发滤液。将残留的灰色油状物用硅胶色谱(庚烷/EtOAc +80∶20-70∶30)纯化，获得无色油状的标题化合物(63mg，56％)。MS(EI)：423.1(M+H).[1394] 步骤2：(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-甲基-苄氧基)-环戊烷甲酸锂

[1395] 以类似于实施例46步骤10的方法制备标题化合物，为浅黄色固体。

[1396] 步骤3：(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-2-(4-甲基苄氧基)环戊烷甲酰胺

[1397] 以类似于实施例46步骤11的方法，用DMF中的HATU/N-乙基-N，N-二异丙基胺代替乙腈中的EDCI/HOBt/N-乙基-N，N-二异丙基胺制备标题化合物，为白色固体。MS(EI)：+
473.1(M+H).

[1398] 实施例151

[1399] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-2-(4-氯-2-(三氟甲基)苄氧基)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)环戊烷甲酰胺

[1400]

[1401] 以类似于实施例150的方法，用1-(溴甲基)-4-氯-2-(三氟甲基)苯代替1-(溴+甲基)-4-甲基苯制备标题化合物，为白色固体。MS(EI)：561.1(M+H).

[1402] 实施例152

[1403] 甲酸(1R，2R，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-环戊基甲基酯

[1404]

[1405] 步骤1：(1R，2R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-三苯甲基氧基甲基-环戊烷甲酸乙酯(差向异构体混合物)

[1406] 向(1R，2R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-羟甲基-环戊烷甲酸乙酯(差向异构体混合物，实施例68步骤4，1.08g)的乙腈(16mL)溶液中加入1-三苯甲基吡啶四氟硼酸盐(1.6g)。将浑浊的混合物在室温下搅拌超过2天，再次加入1-三苯甲基吡啶四氟硼酸盐(0.5g)，将混合物在室温下搅拌超过4天，然后在真空中浓缩。将残留物用环己烷∶乙酸乙酯梯度(98∶2至95∶2v/v)作为洗脱剂在硅胶上进行快速色谱纯化，得+到浅黄色油状的标题化合物(1.31g，68％)。MS(EI)：562.3(M+NH4).

[1407] 步骤2：(1R，2R)-4-羟基-2-三苯甲基氧基甲基-环戊烷甲酸乙酯(差向异构体混合物)

[1408] 以类似于实施例68步骤6的方法，用(1R，2R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-三苯甲基氧基甲基-环戊烷甲酸乙酯(差向异构体混合物，实施例152步骤1)制+备标题化合物，为橙色油状物(94％)。MS(EI)：453.2(M+Na).

[1409] 步骤3：(1R，2R)-4-甲磺酰氧基-2-三苯甲基氧基甲基-环戊烷甲酸乙酯(差向异构体混合物)

[1410] 以类似于实施例68步骤7的方法，用(1R，2R)-4-羟基-2-三苯甲基氧基甲基-环戊烷甲酸乙酯(差向异构体混合物，实施例152步骤2)制备标题化合物，为黄色油状物(77％)。

[1411] 步骤4：(1R，2R，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯硫基)-2-三苯甲基氧基甲基-环戊烷甲酸乙酯

[1412] 以类似于实施例68步骤8的方法，用(1R，2R)-4-甲磺酰氧基-2-三苯甲基氧基甲基-环戊烷甲酸乙酯(差向异构体混合物，实施例152步骤3)和4-溴-2-三氟甲基-苯+硫酚(实施例58，中间体1)制备标题化合物，为无色油状(43％)。MS(EI)：691.0(M+Na).[1413] 步骤5：(1R，2R，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-三苯甲基氧基甲基-环戊烷甲酸乙酯

[1414] 以类似于实施例68步骤9的方法，用(1R，2R，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯硫基)-2-三苯甲基氧基甲基-环戊烷甲酸乙酯(实施例152步骤4)制备标题化合物，为白+色泡沫(27％)。MS(EI)：725.0(M+Na).

[1415] 步骤6：(1R，2R，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-三苯甲基氧基甲基-环戊烷甲酸

[1416] 以类似于实施例68步骤10的方法，用(1R，2R，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-三苯甲基氧基甲基-环戊烷甲酸乙酯(实施例152步骤5)制备标题化合物，为-灰白色泡沫(定量)。MS(EI)：673.2(M-H).

[1417] 步骤7：(1R，2R，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-三苯甲基氧基甲基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1418] 以类似于实施例68步骤11的方法，用(1R，2R，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-三苯甲基氧基甲基-环戊烷甲酸(实施例152步骤6)制备标题化合物，为白色+泡沫(73％)。MS(EI)：761.1(M+Na).

[1419] 步骤8：甲酸(1R，2R，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-环戊基甲基酯

[1420] 在室温下将(1R，2R，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-三苯甲基氧基甲基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(实施例152步骤7，10mg)的浓缩甲酸(0.2mL)混合物搅拌1.5h。将反应混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残留物用环己烷∶乙酸乙酯梯度(3∶1至1∶1v/v)作为洗脱剂在硅胶上进行快速色谱纯化，得到无色油状的标题化合物(2mg，+25％)。MS(EI)：524(M).

[1421] 实施例153

[1422] (1R，2R，4S)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-(4-甲氧基-苄氧甲基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1423]

[1424] 步骤1：(1R，2R，4R)-4-羟基-环戊烷-1，2-二甲酸一乙酯

[1425] 在35℃将(1R，2R)-4-氧代-环戊烷-1，2-二甲酸一乙酯(实施例1步骤1，6.0g)在缓冲水溶液(600mL，30mM；2-(N-吗啉代)乙磺酸；0.5M D-葡萄糖[10equ.]；2mM氯化镁)中的溶液调节pH至6.4。在搅拌下，通过添加辅因子NADP(120mg)、辅因子再生酶-葡萄糖脱氢酶(120mg GDH 102[Codexis])和还原酶(1.2g KRED-NADP-174[Codexis])开始还原反应。在35℃、69h的反应时间内，通过添加1M NaOH维持pH6.5。然后通过在搅拌下调节pH至2，加入总共300mL乙酸乙酯和总共60g助滤剂-硅藻土，并搅拌至少1.5h使酶变性。过滤后，用200mL乙酸乙酯萃取两次。用硫酸镁处理合并的有机相，在高真空下蒸发干燥4h，分离出4.1g标题化合物。MS：201.07(M-H)-；手性GC：d.r.：1.4：97.3：1.4：0.0[BGB-172(BGB AnalytikAG)，30m*0.25mm；0.25μm；H2；2℃/min，100℃至200℃]。将水相用200mL乙酸乙酯再进一步萃取，在用硫酸镁处理后，在高真空下蒸发干燥4h，分离出
1.62g标题化合物。MS：201.07(M-H)-；手性GC：d.r.：1.3：96.3：1.6：0.4。总共得到总产量为5.72g(93.9％)。

[1426] 步骤2：(1R，2R，4R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-环戊烷-1，2-二甲酸一乙酯

[1427] 以类似于实施例68步骤2和3的方法，用(1R，2R，4R)-4-羟基-环戊烷-1，2-二甲酸一乙酯酸(实施例153步骤1)制备标题化合物，为无色液体(94％)。MS(EI)：
+
317.2(M+H).

[1428] 步骤3：(1R，2R，4R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-羟甲基-环戊烷甲酸乙酯

[1429] 以类似于实施例68步骤4的方法，用(1R，2R，4R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-环戊烷-1，2-二甲酸一乙酯(实施例153步骤2)制备标题化合物，为无色液体+(93％)。MS(EI)：303.2(M+H).

[1430] 步骤4：(1R，2R，4R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-环戊烷甲酸乙酯

[1431] 以类似于实施例68步骤5的方法，用(1R，2R，4R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-(4-甲氧基-苄氧甲基)-环戊烷甲酸乙酯(实施例153步骤3)制备标题化合物，+为无色液体(28％)。MS(EI)：422(M).

[1432] 步骤5：(1R，2R，4R)-4-羟基-2-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-环戊烷甲酸乙酯[1433] 以类似于实施例68步骤6的方法，用(1R，2R，4R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-(4-甲氧基-苯氧甲基)-环戊烷甲酸乙酯(实施例153步骤4)制备标题化合物，+为浅黄色油状物(93％)。MS(EI)：308(M).

[1434] 步骤6：(1R，2R，4R)-4-甲磺酰氧基-2-(4-甲氧基-苄氧甲基)-环戊烷甲酸乙酯[1435] 以类似于实施例68步骤7的方法，用(1R，2R，4R)-4-羟基-2-(4-甲氧基-苄氧甲基)-环戊烷甲酸乙酯(实施例153步骤5)制备标题化合物，为无色油状(56％)。MS(EI)：+
386(M).

[1436] 步骤7：(1R，2R，4S)-4-(2-氯-4-氟-苯硫基)-2-(4-甲氧基-苄氧甲基)-环戊烷甲酸乙酯

[1437] 以类似于实施例68步骤8的方法，用(1R，2R，4R)-4-甲磺酰氧基-2-(4-甲氧基-苄氧甲基)-环戊烷甲酸乙酯(实施例153步骤6)和2-氯-4-氟苯硫酚制备标题化+合物，为黄色油状物(95％)。MS(EI)：452(M).

[1438] 步骤8：(1R，2R，4S)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-(4-甲氧基-苄氧甲基)-环戊烷甲酸乙酯

[1439] 以类似于实施例68步骤9的方法，用(1R，2R，4S)-4-(2-氯-4-氟-苯硫基)-2-(4-甲氧基-苄氧甲基)-环戊烷甲酸乙酯(实施例153步骤7)制备标题化合物，-为无色油状物(81％)。MS(EI)：543.1(M+AcO).

[1440] 步骤9：(1R，2R，4S)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-(4-甲氧基-苄氧甲基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1441] 以类似于实施例68步骤10和11的方法，用(1R，2R，4S)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-(4-甲氧基-苄氧甲基)-环戊烷甲酸乙酯(实施例153步骤8)和1-氨基-环+丙基腈制备标题化合物，为浅黄色油状物(80％)。MS(EI)：521.2(M+H).

[1442] 实施例154

[1443] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-2-(4-溴-苄氧基)-4-(2-氯-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1444]

[1445] 以类似于实施例150的方法，用1-(溴甲基)-4-溴苯代替1-(溴甲基)-4-甲基+苯，制备标题化合物，为灰白色固体。MS(EI)：537.1(M+H).

[1446] 实施例155

[1447] (1R，2R，4S)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-羟甲基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1448]

[1449] 向冷的(1R，2R，4S)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-(4-甲氧基-苄氧甲基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(实施例153步骤9，171mg)的二氯甲烷(4mL)混合物中加入水(0.2mL)和二氯二氰苯醌(97mg)。将反应混合物在室温下搅拌90min。过滤悬浮液，将固体用二氯甲烷洗涤。将产生的液体在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将水层用二氯甲烷洗涤。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥过滤，在真空中蒸发。将残留物用二氯甲烷∶甲醇梯度(98∶2至19∶1v/v)作为洗脱剂在硅胶上进行快速色谱+纯化，得到白色固体的标题化合物(101mg，77％)。MS(EI)：401.1(M+H).

[1450] 实施例156

[1451] (1R，2R，4S)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-异丙氧基甲基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1452]

[1453] 向(1R，2R，4S)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-羟甲基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(67mg)的硝基甲烷(2mL)溶液中加入无水氯化铁(III)，通入氮气冲洗，然后注入丙酮(60mg)和三乙基硅烷(95mg)。将反应混合物搅拌超过1天，然后在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将水层用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用盐水洗涤然后在真空中浓缩。将残留物用环己烷∶乙酸乙酯梯度(3∶1至1∶1v/v)然后二氯甲烷∶乙酸乙酯(19∶1v/v)作为洗脱剂在硅胶上进行快速色谱纯化，得到无色固体的标题化合物-(15mg，20％)。MS(EI)：441.1(M-H).

[1454] 实施例157

[1455] (1R，2R，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-氟甲基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1456]

[1457] 在室温下将(1R，2R，4S)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-羟甲基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(41mg)、全氟-1-丁磺酰氟(62mg)、三乙基胺(62mg)和三乙基胺·三氟化氢盐(33mg)的四氢呋喃(1mL)混合物搅拌24h。然后将混合物吸附到硅胶上，用环己烷∶乙酸乙酯梯度(3∶1至1∶1v/v)作为洗脱剂在硅胶上进行快速色谱纯化，得+到无色固体的标题化合物(10mg，24％)。MS(EI)：403.3(M+H).

[1458] 实施例158

[1459] (1R，2R，4R)-4-[2-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1460]

[1461] 以类似于实施例127的方法，用(1R，2R，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸-(1-氰基-环丙基)-酰胺(实施例119步骤4)和N-甲基哌嗪制备标题化合物，为白色固体(81％)。MS(EI)：570.2(M+H)+.[1462] 实施例159

[1463] (1R，2R，4R)-4-[2-氯-4-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1464]

[1465] 以类似于实施例127的方法，用(1R，2R，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸-(1-氰基-环丙基)-酰胺(实施例119步骤
4)和N-环丙基哌嗪双氢溴酸盐(CAS#159974-58-0)制备标题化合物，为白色固体(64％)。
+
MS(EI)：596.2(M+H).

[1466] 实施例160

[1467] (1R，2R，4R)-4-[4-(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-2-氯-苯磺酰基]-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1468]

[1469] 以类似于实施例127的方法，用(1R，2R，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸-(1-氰基-环丙基)-酰胺(实施例119步+
骤4)和N-叔丁基哌嗪制备标题化合物，为白色固体(74％)。MS(EI)：612.2(M+H).[1470] 实施例161

[1471] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1472]

[1473] 将(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(50mg，0.1009mmol，实施例58)，1-甲基哌嗪(25μl，0.252mmol)和N-乙基-N，N-二异丙基胺(36μl，0.202mmol)的DMA(1ml)混合物在密封试管中加热至100℃，维持5h，然后再加入1-甲基哌嗪(25μl，0.252mmol)并加热至100℃持续过夜。然后将混合物冷却至室温并用水稀释。通过加入饱和Na2CO3溶液调节pH至10。
将混合物用EtOAc萃取3次，将合并的有机层用Na2CO3溶液(pH 10)和盐水洗涤2次，用Na2SO4干燥并蒸发。将残留的棕色胶质用硅胶色谱(DCM/MeOH98∶2-19∶1)纯化，获得+
白色泡沫的标题化合物(35mg，67％)。MS(EI)：515.4(M+H).

[1474] 实施例162

[1475] (1R，2R，4S)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-(6-氯-吡啶-3-基氧基甲基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1476]

[1477] 向冷(冰浴)的(1R，2R，4S)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-羟甲基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(实施例155，28.5mg)、2-氯-5-羟基吡啶(19mg)和三苯基膦(28mg)的二氯甲烷(1mL)混合物中加入二叔丁基-偶氮二羧酸酯(25mg)的四氢呋喃(1mL)溶液。将反应混合物搅拌过夜然后吸附到硅胶上，用环己烷∶乙酸乙酯梯度(4∶1至1∶1v/v)作为洗脱剂在硅胶上进行快速色谱纯化，得到无色固体的标题化合物(14mg，+36％)。MS(EI)：512.0(M+H).

[1478] 实施例163

[1479] (1R，2R，4S)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-(吡啶-4-基氧基甲基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1480]

[1481] 以类似于实施例162的方法，用(1R，2R，4S)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-羟甲基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(实施例155)和4-羟基吡啶制备标题化合+物，为无色油状物(22％)。MS(EI)：478.1(M+H).

[1482] 实施例164

[1483] (1R，2R，4S)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-苯氧甲基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1484]

[1485] 以类似于实施例162的方法，用(1R，2R，4S)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-羟甲基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(实施例155)和苯酚制备标题化合物，为白+色固体(71％)。MS(EI)：477.1(M+H).

[1486] 实施例165

[1487] (1R，2R，4S)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-(吡啶-3-基氧基甲基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1488]

[1489] 以类似于实施例162的方法，用(1R，2R，4S)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-羟甲基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(实施例155)和3-羟基吡啶制备标题化合物，为白色固体(34％)。MS(EI)：478.1(M+H)+.

[1490] 实施例166

[1491] (1R，2R，4R)-4-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-氯-苯磺酰基]-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1492]

[1493] 以类似于实施例134的方法，用(1R，2R，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸-(1-氰基-环丙基)-酰胺(实施例119步骤4)和1-乙酰基哌嗪制备标题化合物，为白色固体(12％)。MS(EI)：598.2(M+H)+.[1494] 实施例167

[1495] (1R，2R，4R)-4-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1496]

[1497] 以类似于实施例134的方法，用(1R，2R，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸-(1-氰基-环丙基)-酰胺(实施例119步+
骤4)和吡唑制备标题化合物，为白色固体(36％)。MS(EI)：538.1(M+H).

[1498] 实施例168

[1499] (1R，2R，4R)-4-[2-氯-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯磺酰基]-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1500]

[1501] 以类似于实施例134的方法，用(1R，2R，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊烷甲酸-(1-氰基-环丙基)-酰胺(实施例119步+
骤4)和2-甲氧基乙醇制备标题化合物，为白色固体(37％)。MS(EI)：546.1(M+H).[1502] 实施例169

[1503] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1504]

[1505] 步骤1：叔丁基[(3aR，5s，6aS)-八氢-3aH-螺[环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-2，4′-吡喃]-5-基氧基]二苯基硅烷

[1506] 将(1R，2S，4s)-4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}环戊烷-1，2-二醇(1000mg，2.80mmol，实施例112步骤2)溶于DCM(15ml)中，加入4，4-二甲氧基-四氢-吡喃(1230mg，8.41mmol，CAS 28218-71-5)和催化量的PPTS。将反应混合物在回流温度搅拌过夜。然后加入饱和NaHCO3溶液，将混合物用乙醚萃取3次，将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将剩余残留物用硅胶柱色谱纯化(庚烷/EtOAc 90∶10-80∶20)，获得白色固体的标题化合物(850mg，69％)。MS(EI)：439.4(M+H)+.

[1507] 步骤2：(1S，2R，4S)和(1R，2S，4R)-4-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-环戊醇

[1508] 在-78℃向叔丁基[(3aR，5s，6aS)-八氢-3aH-螺[环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-2，4′-吡喃]-5-基氧基]二苯基硅烷(830mg，1.892mmol)的DCM(10ml)溶液中加入三乙基硅烷(1.24ml，7.57mmol)和1M TiCl4的DCM溶液(2.27ml，2.27mmol)，将反应混合物在3.5h内加热至0℃。然后加入水，将混合物用DCM萃取3次。将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。将剩余残留物用硅胶柱色谱纯化(庚烷/EtOAc 70∶30-60∶40)，获得无色胶质的标题化合物(776mg，93％)。MS(EI)：441.3(M+H)+.

[1509] 步骤3：(1S，2R，4S)和(1R，2S，4R)-4-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-环戊烷甲腈

[1510] 以类似于实施例112步骤4的方法制备标题化合物，获得无色胶质。MS(EI)：467.3(M+NH4)+.

[1511] 步骤4：(1S，2R，4S)和(1R，2S，4R)-4-羟基-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-环戊烷甲腈

[1512] 以类似于实施例46步骤5的方法制备标题化合物，获得无色胶质。MS(EI)：270.1(M+OAc)-.

[1513] 步骤5：甲磺酸(1S，3S，4R)和(1R，3R，4S)-3-氰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-环戊酯

[1514] 以类似于实施例46步骤6的方法制备标题化合物，获得浅黄色胶质。MS(EI)：348.0(M+OAc)-.

[1515] 步骤6：(1S，2R，4R)和(1R，2S，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯硫基)-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-环戊烷甲腈

[1516] 以类似于实施例46步骤7的方法制备标题化合物，用4-溴-2-三氟甲基-苯硫酚代替2-(三氟甲基)-苯硫酚，获得浅黄色油状物。MS(EI)：508.0(M+OAc)-.

[1517] 步骤7：(1S，2R，4R)和(1R，2S，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-环戊烷甲腈

[1518] 将(1S，2R，4R)和(1R，2S，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯硫基)-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-环戊烷甲腈(345mg，0.766mmol)和mCPBA(472mg，70％，1.915mmol)的DCM(10ml)混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水稀释并用DCM萃取2次，将合并的萃取物用15％Na2SO3溶液和饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。残留的无色固体+(370mg)无需进一步纯化即可用于下一反应步骤。MS(EI)：482.0(M+H).

[1519] 步骤8：(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-环戊烷甲酸甲酯

[1520] 以类似于实施例46步骤9的方法制备标题化合物，获得白色固体。MS(EI)：+
515.2(M+H).

[1521] 步骤9：(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-环戊烷甲酸锂

[1522] 以类似于实施例46步骤10的方法制备标题化合物，获得灰色固体。MS(EI)：-
500.9(M-H).

[1523] 步骤10：(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1524] 以类似于实施例46步骤11的方法，用DMF中的HATU/N-乙基-N，N-二异丙基胺代替乙腈中的EDCI/HOBt/N-乙基-N，N-二异丙基胺制备标题化合物，获得白色固体。MS(EI)：-
563.2(M-H).

[1525] 实施例170

[1526] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-{4-[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-三氟甲基-苯磺酰基}-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1527]

[1528] 以类似于实施例109的方法，用2-(4-溴-吡唑-1-基)-乙醇(CAS 214614-81-0)+代替2-溴-2-三氟甲基吡啶制备标题化合物，为浅灰色固体。MS(EI)：527.3(M+H).[1529] 实施例171

[1530] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-(3-三氟甲基-联苯-4-磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1531]

[1532] 以类似于实施例62的方法，用苯基-硼酸代替2，4-二氟苯基硼酸制备标题化合+物，为灰白色固体。MS(EI)：493.3(M+H).

[1533] 实施例172

[1534] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-{4-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-三氟甲基-苯磺酰基}-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1535]

[1536] 以类似于实施例109的方法，用4-溴-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑(CAS847818-49-9)代替2-溴-2-三氟甲基吡啶制备标题化合物，为灰白色固体。MS(EI)：
+
541.4(M+H).

[1537] 实施例173

[1538] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1539]

[1540] 以类似于实施例62的方法，用1-甲基-4-(4.4.5.5-四甲基-1.3.2-二氧杂硼杂环戊烷)-1H-吡唑代替2，4-二氟苯基硼酸，用(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(实施例169)代替(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺制备标题化合物，为浅黄色固体。MS(EI)：-
565.2(M-H).

[1541] 实施例174

[1542] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-[4-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1543]

[1544] 以类似于实施例62的方法，用2-甲基吡啶-4-硼酸代替2，4-二氟苯基硼酸，用(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(实施例169)代替(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰-
胺制备标题化合物，为白色固体。MS(EI)：576.2(M-H).

[1545] 实施例175

[1546] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1547]

[1548] 向(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(40mg，0.0707mmol，实施例169)和K2CO3(20mg，0.1415mmol)的正丁醇(2ml)混合物中通入氩气泡10min，然后加入三苯基-膦(1.48mg，0.00566mmol)和乙酸钯(0.318mg，0.001415mmol)。将反应混合物在100℃搅拌2h。然后将混合物冷却至室温，去除溶剂，将剩余残留物用水稀释，用EtOAc萃取3次。将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。将剩余残留物用硅胶柱色谱纯化(DCM/MeOH 98∶2)纯化，获得包含少量三苯基-膦氧化物的标题化合物。将该材料用少量乙醚研磨，得到白色固体的标题化合物(25mg，73％)。MS(EI)：487.3(M+H)+.

[1549] 实施例176

[1550] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-(4-吗啉-4-基-2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1551]

[1552] 将(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(50mg，0.1009mmol，实施例58)、吗啉(22μl，0.252mmol)和2，6-二叔丁基吡啶(45.4μl，0.202mmol)的DMA(1ml)溶液在密封的试管中加热至100℃过夜，然后加入额外的吗啉(8.8μl，0.1009mmol)，将溶液在100℃再搅拌
2h。将混合物冷却至室温，并用水稀释。通过加入饱和Na2CO3溶液调节pH至10，将混合物用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用Na2CO3溶液(pH 10)和盐水洗涤2次，用Na2SO4干燥并蒸发，将残留的浅棕色固体用硅胶色谱(DCM/EtOAc 4∶1-1∶1)纯化，获得白色泡沫+
的标题化合物(33mg，65％)。MS(EI)：502.2(M+H).

[1553] 实施例177

[1554] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1555]

[1556] 以类似于实施例176的方法，用1-异丙基-哌嗪代替吗啉制备标题化合物，为白+色泡沫。MS(EI)：543.4(M+H).

[1557] 实施例178

[1558] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-[4-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1559]

[1560] 以类似于实施例176的方法，用4，4-二氟-哌啶代替吗啉制备标题化合物，为白+色固体。MS(EI)：536.2(M+H).

[1561] 实施例179

[1562] (4-{4-[(1R，3R，4R)和(1S，3S，4S)-3-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-甲氧基-环戊烷磺酰基]-3-三氟甲基-苯基}-吡唑-1-基)-乙酸甲酯

[1563]

[1564] 以 类 似 于 实 施 例109 的 方 法，用 (4-溴- 吡 唑-1-基 )-乙 酸 甲 酯(CAS1072944-71-8)代替2-溴-2-三氟甲基吡啶制备标题化合物，为灰白色固体。MS(EI)：555.3(M+H)+.

[1565] 实施例180

[1566] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-2-(2，4-二氯-5-氟苄氧基)环戊烷甲酰胺

[1567]

[1568] 以类似于实施例150的方法，用1-(溴甲基)-2，4-二氯-5-氟苯代替1-(溴甲基)-4-甲基苯制备标题化合物，为白色固体。MS(EI)：547.1(M+H)+.

[1569] 实施例181

[1570] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-[(四氢-1，1-二氧代-2H-噻喃-4-基)氧基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1571]

[1572] 以类似于实施例169的方法，在步骤1中用4，4-二甲氧基-四氢-噻喃(CAS61477-16-5)代替4，4-二甲氧基-四氢-吡喃，在步骤7中用5当量的mCPBA代替2.5-
当量制备标题化合物，为白色固体。MS(EI)：611.1(M-H).

[1573] 实施例182

[1574] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-环丁氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1575]

[1576] 以类似于实施例169的方法，在步骤1中用1，1-二甲氧基-环丁烷(CAS4415-90-1)代替4，4-二甲氧基-四氢-吡喃制备标题化合物，为白色固体。MS(EI)：
+
537.2(M+H).

[1577] 实施例183

[1578] (1R，2R，4R) 和 (1S，2S，4S)-2-[( 四 氢 -1，1- 二 氧 代 -2H- 噻 喃 -4- 基 )氧]-4-[4-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1579]

[1580] 以类似于实施例62的方法，用2-甲基吡啶-4-硼酸代替2，4-二氟苯基硼酸，用(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-[(四氢-1，1-二氧代-2H-噻喃-4-基)氧基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(实施例181)代替(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸-
(1-氰基-环丙基)-酰胺制备标题化合物，为白色固体。MS(EI)：624.3(M-H).

[1581] 实施例184

[1582] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-2-[( 四 氢-1，1- 二 氧 代 -2H-噻 喃 -4-基) 氧基]-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1583]

[1584] 以类似于实施例62的方法，用1-甲基-4-(4.4.5.5-四甲基-1.3.2-二氧杂硼杂环戊烷)-1H-吡唑、(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-[(四氢-1，1-二氧代-2H-噻喃-4-基)氧基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(实施例181)代替(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-甲氧基-环-
戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺制备标题化合物，为灰白色固体。MS(EI)：613.2(M-H).[1585] 实施例185

[1586] (4-{4-[(1R，3R，4R)和(1S，3S，4S)-3-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-甲氧基-环戊烷磺酰基]-3-三氟甲基-苯基}-吡唑-1-基)-乙酸

[1587]

[1588] 将(4-{4-[(1R，3R，4R)和(1S，3S，4S)-3-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-甲氧基-环戊烷磺酰基]-3-三氟甲基-苯基}-吡唑-1-基)-乙酸甲酯(35mg，0.0631mmol，实施例179)溶于THF(1ml)和水(63.1μl)的混合物中，然后加入氢氧化锂一水合物(5.4mg，0.1262mmol)，再加入几滴MeOH，直到所有物质都溶解。将浅黄色溶液在室温下搅拌75min，加入6N HCl(8.42μl)。去除有机溶剂，加入稀释的NaOH。将水溶液用乙醚洗涤2次，用
0.1N和1N HCl(pH 2)酸化，然后用EtOAc萃取再用DCM萃取3次。将合并的有机层用稀盐酸和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。将剩余残留物用乙醚(包含几滴EtOAc、DCM和MeOH)-
研磨，获得白色固体的标题化合物(28mg，81％)。MS(EI)：539.2(M-H).

[1589] 实施例186

[1590] (1R，2R，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1591]

[1592] 步骤1：(1R，2R)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-4-氧代-环戊烷甲酸乙酯向(1R，2R，4R)-4-苯磺酰基-2-(吗啉-4-羰基)-环戊烷甲酸氰甲基-酰胺(实施例1步骤1，3g)的乙腈(60mL)混合物中相继地加入2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲 六氟磷酸酯·甲铵(11.5g)，3，3-二氟吡咯烷·盐酸盐(2.58g)和二异丙基乙胺(7.7mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在真空中蒸发。将残留物在乙酸乙酯和饱和碳酸钠水溶液之间分配，将水层用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用水和盐水洗涤后用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残留物用环己烷∶乙酸乙酯(1∶1v/v)作为洗脱剂在硅胶上进行快速色谱纯化，得到深绿色液体的标题化合物(4.04g，93％)。MS(EI)：
+
290.1(M+H).

[1593] 步骤2：(1R，2R，4R)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-4-羟基-环戊烷甲酸乙酯以类似于实施例117步骤2的方法，用(1R，2R)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-4-氧代-环戊烷甲酸乙酯(实施例186步骤1)制备标题化合物，为黄色固体(57％)。MS(EI)：+
292.1(M+H).

[1594] 步骤3：(1R，2R，4R)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-4-甲磺酰氧基-环戊烷甲酸乙酯

[1595] 以类似于实施例68/69步骤7的方法，用(1R，2R，4R)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-4-羟基-环戊烷甲酸乙酯(实施例186步骤2)制备标题化合物，为浅黄色+油状物(83％)。MS(EI)：370.1(M+H).

[1596] 步骤4：(1R，2R，4S)-4-(2-氯-4-氟-苯硫基)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸乙酯

[1597] 以类似于实施例68/69步骤8的方法，用(1R，2R，4R)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-4-甲磺酰氧基-环戊烷甲酸乙酯(实施例186步骤3)和2-氯-4-氟苯硫+酚制备标题化合物，为浅黄色油状(88％)。MS(EI)：436.1(M+H).

[1598] 步骤5：(1R，2R，4S)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸乙酯

[1599] 以类似于实施例68/69步骤9的方法，用(1R，2R，4S)-4-(2-氯-4-氟-苯硫基)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸乙酯(实施例186步骤4)制备标题化+合物，为白色泡沫(94％)。MS(EI)：468.1(M+H).

[1600] 步骤6：(1R，2R，4S)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸

[1601] 以类似于实施例68/69步骤10的方法，用(1R，2R，4S)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸乙酯(实施例186步骤5)制备标题化+合物，为白色固体(99％)。MS(EI)：440.1(M+H).

[1602] 步骤7：(1R，2R，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1603] 以类似于实施例117步骤7的方法，用(1R，2R，4S)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(实施例186步骤6)和1-氨基-环+丙基氰的盐酸盐制备标题化合物，为黄色泡沫(85％)。MS(EI)：504.1(M+H).

[1604] 实施例187

[1605] (1R，2R，4R)-4-(4-溴-2-氯-苯磺酰基)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1606]

[1607] 步骤1：(1R，2R，4S)-4-(2-氯-4-溴-苯硫基)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸乙酯

[1608] 以类似于实施例68/69步骤8的方法，用(1R，2R，4R)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-4-甲磺酰氧基-环戊烷甲酸乙酯(实施例186步骤3)和2-氯-4-溴苯硫+酚制备标题化合物，为浅黄色油状(89％)。MS(EI)：498.0(M+H).

[1609] 步骤2：(1R，2R，4S)-4-(2-氯-4-溴-苯磺酰基)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸乙酯

[1610] 以类似于实施例68/69步骤9的方法，用(1R，2R，4S)-4-(2-氯-4-溴-苯硫基)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸乙酯(实施例187步骤1)制备标题化+合物，为白色泡沫(93％)。MS(EI)：530.0(M+H).

[1611] 步骤3：(1R，2R，4S)-4-(2-氯-4-溴-苯磺酰基)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸

[1612] 以类似于实施例68/69步骤10的方法，用(1R，2R，4S)-4-(2-氯-4-溴-苯磺酰基)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸乙酯(实施例187步骤2)制备标题化+合物，为白色泡沫(定量)。MS(EI)：523.9(M+Na).

[1613] 步骤4：(1R，2R，4R)-4-(2-氯-4-溴-苯磺酰基)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1614] 以类似于实施例117步骤7的方法，用(1R，2R，4S)-4-(2-氯-4-溴-苯磺酰基)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(实施例187步骤3)和1-氨基-环+丙基氰的盐酸盐制备标题化合物，为浅黄色泡沫(93％)。MS(EI)：566.0(M+H).[1615] 实施例188

[1616] (1R，2R，4R)-4-(3-溴-苯磺酰基)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1617]

[1618] 步骤1：(1R，2R，4S)-4-(3-溴-苯硫基)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸乙酯

[1619] 以类似于实施例68/69步骤8的方法，用(1R，2R，4R)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-4-甲磺酰氧基-环戊烷甲酸乙酯(实施例186步骤3)和3-溴苯硫酚制备+标题化合物，为无色油状物(85％)。MS(EI)：464.1(M+H).

[1620] 步骤2：(1R，2R，4S)-4-(3-溴-苯磺酰基)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸乙酯

[1621] 以类似于实施例68/69步骤9的方法，用(1R，2R，4S)-4-(3-溴-苯硫基)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸乙酯(实施例188步骤1)制备标题化合物，为无+
色胶质(96％)。MS(EI)：496.0(M+H).

[1622] 步骤3：(1R，2R，4S)-4-(3-溴-苯磺酰基)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸

[1623] 以类似于实施例68/69步骤10的方法，用(1R，2R，4S)-4-(3-溴-苯磺酰基)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸乙酯(实施例188步骤2)制备标题化+合物，为白色泡沫(定量)。MS(EI)：468.1(M+H).

[1624] 步骤4：(1R，2R，4R)-4-(3-溴-苯磺酰基)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1625] 以类似于实施例117步骤7的方法，用(1R，2R，4S)-4-(3-溴-苯磺酰基)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(实施例188步骤3)和1-氨基-环丙基氰的盐+
酸盐制备标题化合物，为浅黄色泡沫(89％)。MS(EI)：532.1(M+H).

[1626] 实施例189

[1627] (1R，2R，4R)-4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1628]

[1629] 以类似于实施例134的方法，用(1R，2R，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(实施例186步骤7)
-
和2，2，2-三氟乙醇制备标题化合物，为白色固体(98％)。MS(EI)：582.1(M-H).[1630] 实施例190

[1631] (1R，2R，4R)-4-[2-氯-4-((S)-2，2，2- 三 氟-1-甲 基- 乙 氧 基)-苯 磺 酰基]-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1632]

[1633] 以类似于实施例134的方法，用(1R，2R，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(实施例186步骤7)
和(S)-1，1，1-三氟-丙烷-2-醇(CAS#：3539-97-7)制备标题化合物，为白色固体(92％)。
MS(EI)：600.1(M+H)+.

[1634] 实施例191

[1635] (1R，2R，4R)-4-[2-氯-4-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1636]

[1637] 以类似于实施例127的方法，用(1R，2R，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(实施例186步骤7)
和N-环丙基哌嗪双氢溴酸盐(CAS#159974-58-0)制备标题化合物，为白色固体(73％)。
MS(EI)：610.3(M+H)+.

[1638] 实施例192

[1639] (1R，2R，4R)-4-[4-(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-2-氯-苯磺酰基]-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1640]

[1641] 以类似于实施例127的方法，用(1R，2R，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(实施例186步骤7)
-
和N-叔丁基哌嗪制备标题化合物，为浅黄色固体(63％)。MS(EI)：624.2(M-H).[1642] 实施例193

[1643] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-2-甲 氧 基-4-{4-[4-(2，2，2-三 氟-乙 基)- 哌嗪-1-基]-2-三氟甲基-苯磺酰基}-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1644]

[1645] 以类似于实施例176的方法，用1-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪代替吗啉制备标题+化合物，为白色泡沫。MS(EI)：583.2(M+H).

[1646] 实施例194

[1647] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-[4-(1-氨基甲酰基甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1648]

[1649] 以 类 似 于 实 施 例 109的 方 法，用2-(4-溴 -吡 唑-1- 基)-乙 酰 胺(CAS1177354-50-5)代替2-溴-2-三氟甲基吡啶制备标题化合物，为浅棕色固体。MS(EI)：+
540.3(M+H).

[1650] 实施例195

[1651] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-环戊氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1652]

[1653] 以类似于实施例169的方法，在步骤1中用1，1-二甲氧基-环戊烷(CAS931-94-2)-代替4，4-二甲氧基-四氢-吡喃制备标题化合物，为白色固体。MS(EI)：549.1(M-H).[1654] 实施例196

[1655] (1R，2R，4R)-4-[2-氯-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯磺酰基]-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1656]

[1657] 向(1R，2R，4R)-4-(2-氯-4-溴-苯磺酰基)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(实施例187步骤4，130mg)、1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2基)1H-吡唑(67mg)、碳酸钠(66mg)、1，1’-双-(二苯基膦)二茂铁钯(II)氯化物与氯仿1∶1复合物(19mg)的混合物中通入氩气。加入脱气二甲基甲酰胺(4mL)和水(0.345mL)，将混合物在80℃搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将水层用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用水和盐水洗涤，再用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残留物用二氯甲烷∶甲醇(92∶2v/v)作为洗脱剂在硅胶上进行快速色谱纯化，得到黄色胶质的标题化合物(114g，88％)。MS(EI)：+
566.1(M+H).

[1658] 实施例197

[1659] (1R，2R，4R)-4-[2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯磺酰基]-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1660]

[1661] 以类似于实施例196的方法，用(1R，2R，4R)-4-(2-氯-4-溴-苯磺酰基)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(实施例187步骤4)
和1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2基)1H-吡唑制备标题化合物，为+
浅黄色固体(76％)。MS(EI)：566.1(M+H).

[1662] 实施例198

[1663] (1R，2R，4R)-4-[2-氯-4-(2-甲基-吡啶-4-基)-苯磺酰基]-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1664]

[1665] 以类似于实施例196的方法，用(1R，2R，4R)-4-(2-氯-4-溴-苯磺酰基)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(实施例187步骤4)
+
和2-甲基吡啶-4-硼酸制备标题化合物，为浅黄色固体(59％)。MS(EI)：577.1(M+H).[1666] 实施例199

[1667] (1R，2R，4R)-4-[2-氯-4-(2-氯-吡啶-4-基)-苯磺酰基]-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1668]

[1669] 以类似于实施例196的方法，用(1R，2R，4R)-4-(2-氯-4-溴-苯磺酰基)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(实施例187步骤4)
+
和2-氯吡啶-4-硼酸制备标题化合物，为浅棕色固体(58％)。MS(EI)：597.1(M+H).[1670] 实施例200

[1671] (1R，2R，4R)-4-(2-氯-4-甲基-苯磺酰基)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1672]

[1673] 以类似于实施例196的方法，用(1R，2R，4R)-4-(2-氯-4-溴-苯磺酰基)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(实施例187步骤4)
+
和甲基硼酸制备标题化合物，为白色固体(19％)。MS(EI)：500.1(M+H).

[1674] 实施例201

[1675] (1R，2R，4R)-2-(3，3- 二 氟 - 吡 咯 烷-1- 羰 基 )-4-[3-(2-甲 基 -2H- 吡唑-3-基)-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1676]

[1677] 以类似于实施例196的方法，用(1R，2R，4R)-4-(3-溴-苯磺酰基)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(实施例188步骤4)和1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2基)1H-吡唑制备标题化合物，为灰白色固+体(78％)。MS(EI)：532.2(M+H).

[1678] 实施例202

[1679] (1R，2R，4R)-2-(3，3- 二 氟 - 吡 咯 烷-1- 羰 基 )-4-[3-(1-甲 基 -1H- 吡唑-4-基)-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1680]

[1681] 以类似于实施例196的方法，用(1R，2R，4R)-4-(3-溴-苯磺酰基)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(实施例188步骤4)和1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2基)1H-吡唑制备标题化合物，为黄色胶质+(92％)。MS(EI)：532.2(M+H).

[1682] 实施例203

[1683] (1R，2R，4R)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-4-[3-(2-甲基-吡啶-4-基)-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1684]

[1685] 以类似于实施例196的方法，用(1R，2R，4R)-4-(3-溴-苯磺酰基)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(实施例188步骤4)和2-甲+基吡啶-4-硼酸制备标题化合物，为灰白色固体(60％)。MS(EI)：543.2(M+H).

[1686] 实施例204

[1687] (1R，2R，4R)-4-[3-(2-氯-吡啶-4-基)-苯磺酰基]-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1688]

[1689] 以类似于实施例196的方法，用(1R，2R，4R)-4-(3-溴-苯磺酰基)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(实施例188步骤4)和2-氯+吡啶-4-硼酸制备标题化合物，为浅棕色泡沫(58％)。MS(EI)：563.1(M+H).

[1690] 实施例205

[1691] (1R，2R，4R)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-4-(甲苯-3-磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1692]

[1693] 以类似于实施例196的方法，用(1R，2R，4R)-4-(3-溴-苯磺酰基)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(实施例188步骤4)和甲+
基硼酸制备标题化合物，为白色固体(10％)。MS(EI)：466.2(M+H).

[1694] 实施例206

[1695] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-[4-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1696]

[1697] 以类似于实施例176的方法，用3，3-二氟-氮杂环丁烷代替吗啉制备标题化合+物，为白色固体。MS(EI)：508.1(M+H).

[1698] 实施例207

[1699] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-[4-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1700]

[1701] 以类似于实施例176的方法，用哌啶-4-醇代替吗啉，制备标题化合物，为白色泡+沫。MS(EI)：516.4(M+H).

[1702] 实施例208和209

[1703] (1R，2R，4R)-4-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-氯-苯磺酰基]-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺和(1R，2R，4S)-4-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-氯-苯磺酰基]-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1704]

[1705] 在50℃将(1R，2R，4R)-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(实施例186步骤7，100mg)、碳酸铯(89mg)和1-乙酰基哌嗪(50mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)混合物搅拌4h。将反应混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将水层用乙酸乙酯萃取，然后将合并的有机层用水和盐水洗涤，再用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残留物以乙酸铵乙醇溶液(0.01M)/庚烷(40∶30v/v)作为洗脱剂、用Reprosil手性NH柱通过制备HPLC色谱纯化，得到标题化合物。洗脱的第一级分：(1R，2R，4S)-4-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-氯-苯磺酰基]-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(30mg，+22％)，为灰白色固体。MS(EI)：612.2(M+H).

[1706] 洗脱的第二级分：(1R，2R，4R)-4-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-氯-苯磺酰基]-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(14mg，10％)，+为灰白色固体。MS(EI)：612.2(M+H).

[1707] 实施例210

[1708] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-2-环丁氧基-4-[4-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1709]

[1710] 以类似于实施例62的方法，用2-甲基吡啶-4-硼酸代替2，4-二氟苯基硼酸，用(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-环丁氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(实施例182)代替(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺制备标题化合物，+为白色固体。MS(EI)：548.1(M+H).

[1711] 实施例211

[1712] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-2-环丁氧基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1713]

[1714] 以类似于实施例62的方法，用1-甲基-4-(4.4.5.5-四甲基-1.3.2-二氧杂硼杂环戊烷)-1H-吡唑、(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-环丁氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(实施例182)代替(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰+
胺制备标题化合物，为无色固体。MS(EI)：537.3(M+H).

[1715] 实施例212

[1716] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-2-环戊氧基-4-[4-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1717]

[1718] 以类似于实施例62的方法，用2-甲基吡啶-4-硼酸代替2，4-二氟苯基硼酸，用(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-环戊氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(实施例195)代替(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺制备标题化合物，+为白色固体。MS(EI)：562.3(M+H).

[1719] 实施例213

[1720] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-2-环戊氧基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1721]

[1722] 以类似于实施例62的方法，用1-甲基-4-(4.4.5.5-四甲基-1.3.2-二氧杂硼杂环戊烷)-1H-吡唑、(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-环戊氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(实施例195)代替(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰-
胺制备标题化合物，为白色固体。MS(EI)：549.3(M-H).

[1723] 实施例214

[1724] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-{4-[1-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-三氟甲基-苯磺酰基}-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺[1725]

[1726] 步骤1：4-溴-1-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡唑

[1727] 向NaH(98mg，55％在矿物油中，2.25mmol)的DMF(1.2ml)悬浮液中加入4-溴吡唑(300mg，2.04mmol)的DMF(2ml)溶液，将反应混合物在室温下搅拌15min，然后缓慢加入3-溴甲基-3-甲基氧杂环丁烷(404mg，2.45mmol)的DMF(2ml)溶液。将混合物在室温下搅拌1.5h，然后用饱和NaHCO3溶液稀释，用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用水和盐水洗涤2次，干燥(Na2SO4)并蒸发。将残留的无色油状物用硅胶色谱(庚烷/EtOAc80∶20-50∶50)纯化，获得无色油状的标题化合物(444mg，94％)。MS(EI)：+
231.2(M+H).

[1728] 步骤2：(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-{4-[1-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-三氟甲基-苯磺酰基}-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1729] 以类似于实施例109的方法，用4-溴-1-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡唑(中间体1，实施例214)代替2-溴-2-三氟甲基吡啶制备标题化合物，为灰+
白色固体。MS(EI)：567.4(M+H).

[1730] 实施例215

[1731] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-[4-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1732]

[1733] 以类似于实施例176的方法，用1-环丙基-哌嗪代替吗啉制备标题化合物，为白+色泡沫。MS(EI)：541.4(M+H).

[1734] 实施例216

[1735] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-[4-(1-甲基氨基甲酰基甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1736]

[1737] 向(4-{4-[(1R，3R，4R)和(1S，3S，4S)-3-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-4-甲氧基-环戊烷磺酰基]-3-三氟甲基-苯基}-吡唑-1-基)-乙酸(43mg，0.0796mmol，实施例185)的DMF(1.5ml)溶液中加入HATU(60mg，0.1591mmol)、N-乙基-N，N-二异丙基胺(57μl，0.318mmol)和甲胺盐酸盐(8mg，0.1193mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入水并将混合物用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用水、0.1N HCl、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将剩余残留物先用硅胶(DCM/MeOH 19∶1)再TM用SiliaSep OT(DCM/MeOH 98∶2)进行柱色谱纯化，获得白色固体的标题化合物(5mg，+
11％)。MS(EI)：454.3(M+H).

[1738] 实施例217

[1739] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1740]

[1741] 以类似于实施例176的方法，用1-乙酰基-哌嗪代替吗啉制备标题化合物，为白+色泡沫。MS(EI)：543.4(M+H).

[1742] 实施例218

[1743] (1R，2R，4R)和 (1S，2S，4S)-4-[4-(1-二 甲 基 氨 基 甲 酰 基 甲 基-1H- 吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺[1744]

[1745] 以类似于实施例216的方法，用二甲胺·盐酸盐代替甲胺·盐酸盐制备标题化合+物，为白色固体。MS(EI)：568.4(M+H).

[1746] 实施例219

[1747] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-2-[( 四 氢-1，1- 二 氧 代 -2H-噻 喃 -4-基) 氧基]-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1748]

[1749] 以类似于实施例175的方法，用(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-[(四氢-1，1-二氧代-2H-噻喃-4-基)氧基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(实施例181)代替(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺制备-
标题化合物，为白色固体。MS(EI)：533.1(M-H).

[1750] 实施例220

[1751] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-2-环丁氧基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1752]

[1753] 以类似于实施例175的方法，用(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-环丁氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(实施例182)代替(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺制备标题化合物，为白色固体。MS(EI)：-
455.2(M-H).

[1754] 实施例221

[1755] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-2-环戊氧基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1756]

[1757] 以类似于实施例175的方法，用(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-环戊氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(实施例195)代替(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺制备标题化合物，为白色固体。MS(EI)：-
469.2(M-H).

[1758] 实施例222

[1759] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-氯-苄氧基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1760]

[1761] 以类似于实施例150的方法，用1-(溴甲基)-4-氯苯代替1-(溴甲基)-4-甲基苯制备标题化合物，为灰白色固体。MS(EI)：593.0(M+H)+.

[1762] 实施例223

[1763] (1R，2R，4R) 和 (1S，2S，4S)-4-[4-(1- 乙 基 氨 基 甲 酰 基 甲 基 -1H- 吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺[1764]

[1765] 以类似于实施例216的方法，用乙胺·盐酸盐代替甲胺·盐酸盐制备标题化合物，+为白色固体。MS(EI)：568.4(M+H).

[1766] 实施例224

[1767] (1R，2R，4S)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-4-(6-甲基-哒嗪-3-磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺和(1R，2R，4R)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-4-(6-甲基-哒嗪-3-磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1768]

[1769] 步骤1：(1R，2R，4S)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-4-(6-甲基-哒嗪-3-基硫基)-环戊烷甲酸乙酯

[1770] 以类似于实施例68/69步骤8的方法，用(1R，2R，4R)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-4-甲磺酰氧-环戊烷甲酸乙酯(实施例186步骤3)和3-巯基-6-甲基哒+嗪制备标题化合物，为浅黄色液体(43％)。MS(EI)：400.2(M+H).

[1771] 步骤2：(1R，2R，4S)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-4-(6-甲基-哒嗪-3-磺酰基)-环戊烷甲酸乙酯

[1772] 以类似于实施例68/69步骤9的方法，用(1R，2R，4S)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-4-(6-甲基-哒嗪-3-基硫基)-环戊烷甲酸乙酯(实施例224步骤1)制备+标题化合物，为白色泡沫(79％)。MS(EI)：448.2(M+NH4).

[1773] 步骤3：(1R，2R，4S)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-4-(6-甲基-哒嗪-3-磺酰基)-环戊烷甲酸

[1774] 以类似于实施例68/69步骤10的方法，用(1R，2R，4S)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-4-(6-甲基-哒嗪-3-磺酰基)-环戊烷甲酸乙酯(实施例224步骤2)制备+标题化合物，为黄色胶质(69％)。MS(EI)：405.3(M+H).

[1775] 步骤4：(1R，2R，4S)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-4-(6-甲基-哒嗪-3-磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺和(1R，2R，4R)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-4-(6-甲基-哒嗪-3-磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1776] 以类似于实施例117步骤7的方法，用(1R，2R，4S)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-4-(6-甲基-哒嗪-3-磺酰基)-环戊烷甲酸(实施例224步骤3)和1-氨基-环丙+
基氰的盐酸盐制备标题化合物，为浅黄色泡沫(20％)。MS(EI)：468.2(M+H).

[1777] 实施例225和226

[1778] (1R，2R，4R)-4-(5-氯-吡啶-2-磺酰基)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺和(1R，2R，4S)-4-(5-氯-吡啶-2-磺酰基)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1779]

[1780] 步骤1：(1R，2R，4S)-4-(5-氯-吡啶-2-基硫基)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸乙酯

[1781] 以类似于实施例68/69步骤8的方法，用(1R，2R，4R)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-4-甲磺酰氧基-环戊烷甲酸乙酯(实施例186步骤3)和5-氯吡啶-2-硫+醇制备标题化合物，为黄色固体(83％)。MS(EI)：419.1(M+H).

[1782] 步骤2：(1R，2R，4S)-4-(5-氯-吡啶-2-磺酰基)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸乙酯

[1783] 以类似于实施例68/69步骤9的方法，用(1R，2R，4S)-4-(5-氯-吡啶-2-基硫基)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸乙酯(实施例225步骤1)制备标题化+合物，为无色油状物(93％)。MS(EI)：451.1(M+H).

[1784] 步骤3：(1R，2R，4S)-4-(5-氯-吡啶-2-磺酰基)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸

[1785] 以类似于实施例68/69步骤10的方法，用(1R，2R，4S)-4-(5-氯-吡啶-2-磺酰基)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸乙酯(实施例225步骤2)制备标题化+合物，为浅棕色固体(99％)。MS(EI)：423.2(M+H).

[1786] 步骤4：(1R，2R，4R)-4-(5-氯-吡啶-2-磺酰基)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺和(1R，2R，4S)-4-(5-氯-吡啶-2-磺酰基)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1787] 向(1R，2R，4S)-4-(5-氯-吡啶-2-磺酰基)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(98mg)、N，N-二异丙基乙胺(0.12mL)、2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)--1，1，3，3-四甲基脲 六氟磷酸盐甲铵(178mg)的乙腈混合物中加入1-氨基-环丙基氰的盐酸盐(34mg)。将反应混合物在室温下搅拌16h，然后在真空中浓缩，并在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将水层用乙酸乙酯萃取，然后将合并的有机层用水和盐水洗涤，再用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残留物用二氯甲烷/甲醇(98∶2v/v)作为洗脱剂在硅胶上进行快速色谱纯化，得到标题化合物。

[1788] 洗脱的第一级分：(1R，2R，4R)-4-(5-氯-吡啶-2-磺酰基)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(50mg，44％)，为浅黄色固体。+

[1789] MS(EI)：487.1(M+H).

[1790] 洗脱的第二级分：(1R，2R，4S)-4-(5-氯-吡啶-2-磺酰基)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(5mg，4％)，为黄色胶质。MS(EI)：+
487.1(M+H).

[1791] 实施例227和228

[1792] (1R，2R，4R)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-4-(吡啶-2-磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺和(1R，2R，4S)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-4-(吡啶-2-磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1793]

[1794] 步骤1：(1R，2R)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-4-(吡啶-2-基硫基)-环戊烷甲酸乙酯(差向异构体混合物)

[1795] 以类似于实施例68/69步骤8的方法，用(1R，2R，4R)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-4-甲磺酰氧基-环戊烷甲酸乙酯(实施例186步骤3)和2-巯基吡啶制备标题化合物，为浅棕色半固体(74％)。MS(EI)：385.3(M+H)+.

[1796] 步骤2：(1R，2R)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-4-(吡啶-2-磺酰基)-环戊烷甲酸乙酯(差向异构体混合物)

[1797] 以类似于实施例68/69步骤9的方法，用(1R，2R)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-4-(吡啶-2-基硫基)-环戊烷甲酸乙酯(差向异构体混合物，实施例227和228步骤1)制备标题化合物，为白色胶质(92％)。MS(EI)：417.3(M+H)+.

[1798] 步骤3：(1R，2R)-4-(5-氯-吡啶-2-磺酰基)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(差向异构体混合物)

[1799] 以类似于实施例68/69步骤10的方法，用(1R，2R)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-4-(吡啶-2-磺酰基)-环戊烷甲酸乙酯(差向异构体混合物，实施例227和228步骤2)制备标题化合物，为黄色固体(定量)。MS(EI)：389.2(M+H)+.

[1800] 步骤4：(1R，2R，4R)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-4-(吡啶-2-磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺和(1R，2R，4S)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-4-(吡啶-2-磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1801] 向(1R，2R)-4-(5-氯-吡啶-2-磺酰基)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-环戊烷甲酸(差向异构体混合物，119mg)、N，N-二异丙基乙胺(0.16mL)、2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲 六氟磷酸盐甲铵(235mg)的乙腈(3mL)混合物中加入1-氨基-环丙基氰的盐酸盐(45mg)。将反应混合物在室温下搅拌16h，然后在真空中浓缩，并在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将水层用乙酸乙酯萃取，然后将合并的有机层用水和盐水洗涤，再用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残留物用二氯甲烷/甲醇(98∶2v/v)作为洗脱剂在硅胶上进行快速色谱纯化，得到标题化合物。

[1802] 洗脱的第一级分：(1R，2R，4R)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-4-(吡啶-2-磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(18mg，13％)，为浅黄色固体。MS(EI)：+
453.1(M+H).

[1803] 洗脱的第二级分：(1R，2R，4S)-2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-4-(吡啶-2-磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(49mg，35％)，为黄色胶质。MS(EI)：+
453.1(M+H).

[1804] 实施例229

[1805] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-2-环戊氧基-4-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1806]

[1807] 以类似于实施例176的方法，用1-异丙基-哌嗪代替吗啉，用(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-环戊氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(实施例195)代替(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺制备标题化合物，为白色固体。
-
MS(EI)：595.4(M-H).

[1808] 实施例230

[1809] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-2-环戊氧基-4-{4-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基]-2-三氟甲基-苯磺酰基}-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1810]

[1811] 以类似于实施例176的方法，用1-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪代替吗啉，用(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-环戊氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺(实施例195)代替(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺制备标题化合物，为白-
色固体。MS(EI)：635.2(M-H).

[1812] 实施例231

[1813] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-2-苯氧基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1814]

[1815] 步骤1：(1S，2R，4S)和(1R，2S，4R)-4-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-2-苯氧基-环戊醇

[1816] 在室温下将(1R，2S，4s)-4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}环戊烷-1，2-二醇(1000mg，2.80mmol，实施例112步骤2)、三苯基-铋二乙酸盐(1.6g，2.80mmol)和Cu(OAc)2(16mg，0.0841mmol)的DCM(50ml)混合物搅拌2.5h。然后将反应混合物通过硅胶垫过滤，将硅胶垫用DCM(～300ml)洗涤，然后将滤液蒸发。将剩余残留物通过硅胶柱色谱纯化(庚烷/EtOAc19∶1-80∶20)，得到无色胶质的标题化合物(809mg，67％)。MS(EI)：
+
450.3(M+NH4).

[1817] 步骤2：(1S，2R，4S)和(1R，2S，4R)-4-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-2-苯氧基-环戊烷甲腈

[1818] 以类似于实施例112步骤4的方法制备标题化合物，获得无色胶质。MS(EI)：+
442.3(M+H).

[1819] 步骤3：(1S，2R，4S)和(1R，2S，4R)-4-羟基-2-苯氧基-环戊烷甲腈

[1820] 以类似于实施例46步骤5的方法制备标题化合物，获得无色油状物。MS(EI)：-
262.0(M+OAc).

[1821] 步骤4：甲磺酸(1S，3S，4R)和(1R，3R，4S)-3-氰基-4-苯氧基-环戊酯[1822] 以类似于实施例46步骤6的方法制备标题化合物，获得浅黄色胶质。MS(EI)：+
282.1(M+H).

[1823] 步骤5：(1S，2R，4R)和(1R，2S，4S)-2-苯氧基-4-(2-三氟甲基-苯硫基)-环戊烷甲腈

[1824] 以类似于实施例46步骤7的方法制备标题化合物，获得黄色胶质。MS(EI)：-
422.1(M+OAc).

[1825] 步骤6：(1S，2R，4R)和(1R，2S，4S)-2-苯氧基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲腈

[1826] 以类似于实施例169步骤7的方法制备标题化合物，获得无色胶质。MS(EI)：+
394.0(M+H).

[1827] 步骤7：(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-2-苯氧基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸甲酯

[1828] 以类似于实施例46步骤9的方法制备标题化合物，获得黄色胶质。MS(EI)：+
429.1(M+H).

[1829] 步骤8：(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-2-苯氧基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸锂

[1830] 以类似于实施例46步骤10的方法制备标题化合物，获得包含4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊-1-烯甲酸锂的混合物，该混合物无需纯化即可用于下一反应步骤。MS(EI)：-
413.0(M-H).

[1831] 步骤9：(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-2-苯氧基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1832] 以类似于实施例46步骤11的方法，用DMF中的HATU/N-乙基-N，N-二异丙基胺代替乙腈中的EDCI/HOBt/N-乙基-N，N-二异丙基胺制备标题化合物，获得浅黄色泡沫。-
MS(EI)：477.1(M-H).

[1833] 实施例232

[1834] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-2-(4-氯-苄氧基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1835]

[1836] 以类似于实施例46的方法，在步骤4中用以DCM为溶剂的4-氯-苄基溴代替碘-甲烷，制备标题化合物，为灰白色固体。MS(EI)：525.1(M-H).

[1837] 实施例233

[1838] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-2-(4-氯-苄氧基)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1839]

[1840] 以类似于实施例50的方法，在步骤4中用以DCM为溶剂的4-氯-苄基溴代替碘-甲烷，制备标题化合物，为灰白色固体。MS(EI)：525.0(M-H).

[1841] 实施例234

[1842] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-2-(4-氯-苄氧基)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺

[1843]

[1844] 以类似于实施例50的方法，在步骤4中用以DCM为溶剂的4-氯-苄基溴代替碘甲烷，并且在步骤11中用4-氨基-4-氰基-1-甲基哌啶(CAS123194-00-3)代替1-氨-基-1-环丙基腈·盐酸盐制备标题化合物，为浅棕色泡沫。MS(EI)：582.2(M-H).[1845] 实施例235

[1846] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-2-(4-氯-苄氧基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺

[1847]

[1848] 以类似于实施例46的方法，在步骤4中用以DCM为溶剂的4-氯-苄基溴代替碘甲烷，并且在步骤11中用4-氨基-4-氰基-1-甲基哌啶(CAS123194-00-3)代替1-氨基-1-环丙基腈·盐酸盐制备标题化合物，为浅黄色泡沫。MS(EI)：582.3(M-H)-.[1849] 实施例236

[1850] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺

[1851]

[1852] 步 骤 1：(1R，2R，4R) 和 (1S，2S，4S)-2- 甲 氧 基 -4-[4-(1- 甲 基 -1H- 吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸甲酯

[1853] 向(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸甲酯(250mg，0.561mmol，实施例58中合成的中间体)、1-甲基-4-(4.4.5.5-四甲基-1.3.2-二氧杂硼杂环戊烷)-1H-吡唑(145mg，0.674mmol)和Na2CO3(161mg，1.516mmol)的DMF(4ml)和水(758μl)混合物中通入氩气泡15min。然后加入[1，1′-双(二苯基-膦基)二茂铁]钯(II)氯化物与DCM的1∶1复合物(46mg，0.0561mmol)。将橙色混合物在80℃加热3h。将深棕色反应混合物冷却至室温，并倒入冰和饱和NaHCO3溶液的混合物中。将该混合物用EtOAc萃取3次，将合并的萃取物用水和盐水洗涤2次，干燥(Na2SO4)并蒸发。将剩余残留物用硅胶柱色谱纯化(DCM/EtOAc 90∶10-60∶40)，获得棕色泡沫的标+题化合物(232mg，93％)。MS(EI)：447.3(M+H).

[1854] 步 骤 2：(1R，2R，4R) 和 (1S，2S，4S)-2- 甲 氧 基 -4-[4-(1- 甲 基 -1H- 吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸锂

[1855] 以类似于实施例46步骤10的方法制备标题化合物，获得粉色固体。MS(EI)：-
431.1(M-H).

[1856] 步 骤 3：(1R，2R，4R) 和 (1S，2S，4S)-2- 甲 氧 基 -4-[4-(1- 甲 基 -1H- 吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺

[1857] 以类似于实施例46步骤11的方法，用DMF中的HATU/N-乙基-N，N-二异丙基胺代替乙腈中的EDCI/HOBt/N-乙基-N，N-二异丙基胺，并用4-氨基-4-氰基-1-甲基哌啶(CAS 123194-00-3)代替1-氨基-1-环丙基腈·盐酸盐制备标题化合物，获得浅黄色泡沫。-
MS(EI)：552.3(M-H).

[1858] 实施例237

[1859] 4-氰基-4-({(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷羰基}-氨基)-哌啶-1-甲酸乙酯

[1860]

[1861] 以类似于实施例236的方法，在步骤3中用4-氨基-4-氰基-哌啶-1-甲酸乙酯(CAS 161315-18-0)代替4-氨基-4-氰基-1-甲基哌啶制备标题化合物，为浅黄色泡沫。MS(EI)：610.2(M-H)-.

[1862] 实施例238

[1863] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(4-氰基-1-乙基-哌啶-4-基)-酰胺

[1864]

[1865] 以类似于实施例236的方法，在步骤3中用4-氨基-1-乙基-哌啶-4-腈(CAS710350-60-0)代替4-氨基-4-氰基-1-甲基哌啶制备标题化合物，为浅黄色泡沫。
-
MS(EI)：566.3(M-H).

[1866] 实施例239

[1867] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-2-(4-氯-苄氧基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(4-氰基-1-乙基-哌啶-4-基)-酰胺

[1868]

[1869] 以类似于实施例46的方法，在步骤4中用以DCM为溶剂的4-氯-苄基溴代替碘甲烷，并且在步骤11中用4-氨基-1-乙基-哌啶-4-腈(CAS710350-60-0)代替1-氨-基-1-环丙基腈·盐酸盐制备标题化合物，为浅棕色泡沫。MS(EI)：596.4(M-H).[1870] 实施例240

[1871] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-2-(4-氯-苄氧基)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(4-氰基-1-乙基-哌啶-4-基)-酰胺

[1872]

[1873] 以类似于实施例50的方法，在步骤4中用以DCM为溶剂的4-氯-苄基溴代替碘甲烷，并且在步骤11中用4-氨基-1-乙基-哌啶-4-腈(CAS710350-60-0)代替1-氨-基-1-环丙基腈·盐酸盐制备标题化合物，为浅棕色泡沫。MS(EI)：596.3(M-H).[1874] 实施例241

[1875] 4-{[(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-2-(4-氯-苄氧基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-环戊烷羰基]-氨基}-4-氰基-哌啶-1-甲酸乙酯

[1876]

[1877] 以类似于实施例46的方法，在步骤4中用以DCM为溶剂的4-氯-苄基溴代替碘甲烷，并且在步骤11中用4-氨基-4-氰基-哌啶-1-甲酸乙酯(CAS161315-18-0)代替-1-氨基-1-环丙基腈·盐酸盐制备标题化合物，为浅黄色泡沫。MS(EI)：640.0(M-H).[1878] 实施例242

[1879] 4-{[(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-2-(4-氯-苄氧基)-4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-环戊烷羰基]-氨基}-4-氰基-哌啶-1-甲酸乙酯

[1880]

[1881] 以类似于实施例50的方法，在步骤4中用以DCM为溶剂的4-氯-苄基溴代替碘甲烷，并且在步骤11中用4-氨基-4-氰基-哌啶-1-甲酸乙酯(CAS161315-18-0)代替-1-氨基-1-环丙基腈·盐酸盐制备标题化合物，为浅棕色固体。MS(EI)：640.0(M-H).[1882] 实施例243

[1883] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-氯-苯氧基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1884]

[1885] 步骤1：(1S，2R，4S)和(1R，2S，4R)-4-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-2-(4-氯-苯氧基)-环戊醇

[1886] 在通氩气和室温下，向三-(4-氯-苯基)-铋烷(2.1g，3.86mmol)的DCM(25ml)溶液中加入[双(三氟乙酰氧基)碘代]-苯(1.71g，3.86mmol)，并将混合物搅拌2.5h。然后加入Cu(OAc)2(191mg，1.053mmol)和(1R，2S，4s)-4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}环戊烷-1，2-二醇(1250mg，3.51mmol，实施例112步骤2)的DCM(25ml)溶液，并将反应混合物在室温下搅拌1.5h。然后再加入额外的Cu(OAc)2(64mg，0.351mmol)，并持续搅拌2天。然后加入饱和NaHCO3溶液，将混合物用DCM萃取2次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。将残留的浅黄色油状物用硅胶色谱(庚烷/EtOAc 95∶5-90∶10)+
纯化，得到浅黄色胶质的标题化合物(800mg，49％)。MS(EI)：484.4(M+NH4).

[1887] 步骤2：(1S，2R，4S)和(1R，2S，4R)-4-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-2-(4-氯-苯氧基)-环戊烷甲腈

[1888] 以类似于实施例112步骤4的方法制备标题化合物，获得无色胶质。MS(EI)：+
493.3(M+NH4).

[1889] 步骤3：(1S，2R，4S)和(1R，2S，4R)-2-(4-氯-苯氧基)-4-羟基-环戊烷甲腈[1890] 以类似于实施例46步骤5的方法制备标题化合物，获得浅黄色油状物。-

[1891] MS(EI)：269.2(M+OAc).

[1892] 步骤4：甲磺酸(1S，3R，4S)和(1R，3S，4R)-3-(4-氯-苯氧基)-4-氰基-环戊酯[1893] 以类似于实施例46步骤6的方法制备标题化合物，获得浅黄色胶质。MS(EI)：-
374.0(M+OAc).

[1894] 步骤5：(1S，2R，4R)和(1R，2S，4S)-2-(4-氯-苯氧基)-4-(2-氯-苯硫基)-环戊烷甲腈

[1895] 以类似于实施例46步骤7的方法，用2-氯-苯硫酚代替2-(三氟甲基)-苯硫酚-制备标题化合物，获得浅棕色胶质。MS(EI)：421.8(M+OAc).

[1896] 步骤6：(1S，2R，4R)和(1R，2S，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-氯-苯氧基)-环戊烷甲腈

[1897] 以类似于实施例169步骤7的方法制备标题化合物，获得黄色胶质。MS(EI)：+
413.2(M+NH4).

[1898] 步骤7：(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-氯-苯氧基)-环戊烷甲酸甲酯

[1899] 以类似于实施例46步骤9的方法制备标题化合物，获得无色胶质。MS(EI)：+
429.0(M+H).

[1900] 步骤8：(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-氯-苯氧基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1901] 向(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-氯-苯氧基)-环戊烷甲酸甲酯(30mg，0.0699mmol)的DCM(3ml)溶液中加入三甲基铝(175μl，溶于甲苯的2M溶液，0.349mmol)、三乙基胺(29.1μl，0.210mmol)和1-氨基-1-环丙烷-甲腈·盐酸盐(21mg，0.1757mmol)，将反应混合物在40℃搅拌过夜。然后将混合物冷却至室温，用盐水稀释，用DCM萃取3次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。将残留的棕色半固体用硅胶色谱(DCM/MeOH 100∶0-98∶2)纯化，将得到的黄色固体(5mg)用乙醚+研磨，得到灰白色固体的标题化合物(3mg，9％)。MS(EI)：477.0(M+H).

[1902] 实施例244

[1903] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-2-(2-(4-氯苯基)丙烷-2-基氧基)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)环戊烷甲酰胺

[1904]

[1905] 步骤1：2，2，2-三氯-乙酰胺1-(4-氯-苯基)-1-甲基-乙酯

[1906] 在0℃向氢化钠(5.63mg，0.117mmol)的乙醚悬浮液中加入2-(4-氯-苯基)-丙烷-2-醇(CAS 1989-25-9)的乙醚(1.5ml)溶液。将混合物搅拌90min，然后加入三氯乙腈(112μl，1.11mmol)，并在0℃持续搅拌3h。然后去除所有挥发物，加入戊烷(1ml)和MeOH(4.74μl)。将悬浮液搅拌1h。过滤并将滤液浓缩，得到混合有2-(4-氯-苯基)-丙烷-2-醇的标题化合物，不需进一步纯化即可用于下一反应步骤。

[1907] 步骤2：(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-[1-(4-氯-苯基)-1-甲基-乙氧基]-环戊烷甲酸甲酯

[1908] 将(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-羟基-环戊烷甲酸甲酯(100mg，0.314mmol，实施例48步骤5)和2，2，2-三氯-亚氨逐乙酸(acetimidic acid)1-(4-氯-苯基)-1-甲基-乙酯(270mg，0.514mmol)溶于DCM(1ml)和环己烷(2ml)的混合物中，然后加入三氟甲磺酸(0.836μl，0.00941mmol)的DCM(0.1ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌6h，然后加入饱和NaHCO3溶液。将混合物用乙醚萃取3次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并蒸发。将残留的浅黄色油状物用硅胶色谱(庚烷/EtOAc 4∶1-3∶1)+纯化，得到白色固体的标题化合物(47mg，32％)。MS(EI)：488.1(M+NH4).

[1909] 步骤3：(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-[1-(4-氯-苯基)-1-甲基-乙氧基]-环戊烷甲酸锂

[1910] 以类似于实施例46步骤10的方法制备标题化合物，获得白色固体。MS(EI)：-
455.2(M-H).

[1911] 步骤4：(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-2-(2-(4-氯苯基)丙烷-2-基氧基)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)环戊烷甲酰胺

[1912] 以类似于实施例46步骤11的方法，用DMF中的HATU/N-乙基-N，N-二异丙基胺代替乙腈中的EDCI/HOBt/N-乙基-N，N-二异丙基胺制备标题化合物，获得白色固体。MS(EI)：-
519.1(M-H).

[1913] 实施例245

[1914] (1R，2R，4R) 和 (1S，2S，4S)-4-(2- 氯 苯 基 磺 酰 基 )-N-(1- 氰 基 环 丙基)-2-(2-对-甲苯基丙烷-2-基氧基)环戊烷甲酰胺

[1915]

[1916] 以类似于实施例244的方法，在步骤1中用2-对-甲苯基-丙烷-2-醇代替-2-(4-氯-苯基)-丙烷-2-醇制备标题化合物，为白色固体。MS(EI)：499.2(M-H).[1917] 实施例246

[1918] (1S，2S，4S)和 (1R，2R，4R)-2- 甲 氧 基 -4-[4-(4- 甲 氧 甲 基 -[1，2，3] 三唑-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1919]

[1920] 步骤1：(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(4-叠氮-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸甲酯

[1921] 向(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸甲酯(500mg，1.123mmol，实施例58中合成的中间体)的DMA(5ml)溶液中加入叠氮化钠(146mg，2.246mmol)，将反应混合物加热至50℃持续26h。然后加入水，将混合物用EtOAc萃取3次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并蒸发。将残留的棕色油状用硅胶色谱(DCM/EtOAc 95∶5)纯化，得到浅棕色油状的标题化合物(351mg，77％)。MS(EI)：-
466.2(M+OAc).

[1922] 步骤2：(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-[4-(4-甲氧甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸甲酯

[1923] 向(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(4-叠氮-2-三氟甲基-苯磺酰基)-2-甲氧基-环戊烷甲酸甲酯(100mg，0.245mmol)的DCM(5ml)溶液中加入甲基炔丙基醚(26mg，0.371mmol)和CuI(20mg，固定于Amberlyst A-21，载有量为1.2mmol CuI/g，根据Org.Letters 2006，8，1689制备)，将混合物置于摇床上过夜。然后将混合物过滤并浓缩，将残留的油状物用硅胶色谱(DCM/MeOH98∶2)纯化，得到无色油状的标题化合物(62mg，+
53％)。MS(EI)：478.1(M+H).

[1924] 步骤3：(1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-2-甲氧基-4-[4-(4-甲氧甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸锂

[1925] 以类似于实施例46步骤10的方法制备标题化合物，获得浅黄色固体。MS(EI)：-
462.2(M-H).

[1926] 步骤4：(1S，2S，4S)和(1R，2R，4R)-2-甲氧基-4-[4-(4-甲氧甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-2-三氟甲基-苯磺酰基]-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1927] 以类似于实施例46步骤11的方法，用DMF中的HATU/N-乙基-N，N-二异丙基胺代替乙腈中的EDCI/HOBt/N-乙基-N，N-二异丙基胺制备标题化合物，获得白色固体。MS(EI)：-
526.2(M-H).

[1928] 实施例247

[1929] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(2-氯苯基磺酰基)-N-(1-氰基环丙基)-2-(4-(三氟甲基)苄氧基)环戊烷甲酰胺

[1930]

[1931] 以类似于实施例150的方法，用1-溴甲基-4-三氟甲基-苯代替1-(溴甲+
基)-4-甲基苯制备标题化合物，为白色固体。MS(EI)：527.0(M+H).

[1932] 实施例248

[1933] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-氯-2-甲磺酰基-苄氧基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1934]

[1935] 以类似于实施例150的方法，用1-溴甲基-4-氯-2-甲磺酰基-苯代替1-(溴甲+基)-4-甲基苯制备标题化合物，为白色固体。MS(EI)：571.2(M+H).

[1936] 实施例249

[1937] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-氯-3-氟-苄氧基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1938]

[1939] 以类似于实施例150的方法，用4-溴甲基-1-氯-2-氟-苯代替1-(溴甲+
基)-4-甲基苯制备标题化合物，为浅黄色固体。MS(EI)：511.1(M+H).

[1940] 实施例250

[1941] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(3，4-二氯-苄氧基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1942]

[1943] 以类似于实施例150的方法，用4-溴甲基-1，2-二氯-苯代替1-(溴甲基)-4-甲+基苯制备标题化合物，为灰白色固体。MS(EI)：527.2(M+H).

[1944] 实施例251

[1945] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-氯-2，6-二氟-苄氧基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1946]

[1947] 以类似于实施例150的方法，用2-(溴甲基)-5-氯-1，3-二氟苯代替1-(溴甲+基)-4-甲基苯制备标题化合物，为灰白色固体。MS(EI)：529.0(M+H).

[1948] 实施例252

[1949] (1R，2R，4R)和(1S，2S，4S)-4-(2-氯-苯磺酰基)-2-(4-氯-2-氟-苄氧基)-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺

[1950]

[1951] 以类似于实施例150的方法，用1-(溴甲基)-4-氯-2-氟苯代替1-(溴甲+
基)-4-甲基苯制备标题化合物，为灰白色固体。MS(EI)：511.1(M+H).

[1952] 实施例253

[1953] (1S，2S，4S) 和 (1R，2R，4R)-4-{4-[4-(2- 羟 基 - 乙 基 )-[1，2，3] 三唑-1-基]-2-三氟甲基-苯磺酰基}-2-甲氧基-环戊烷甲酸(1-氰基-环丙基)-酰胺[1954]

[1955] 以类似于实施例246的方法，用3-丁炔-1-醇代替甲基炔丙基醚制备标题化合+物，为浅黄色固体。MS(EI)：528.2(M+H).

[1956] 实施例254

[1957] 组织蛋白酶抑制性检测：

[1958] 通过观察荧光强度的增加来测定酶活性，其中荧光强度的增加是由含有荧光团的肽底物裂解所导致的，而该荧光团的发射在完整肽中是猝灭的。

[1959] 检测缓冲液：100mM磷酸钾pH 6.5，EDTA-Na 5mM，Triton X-1000.001％，DTT5mM.

[1960] 酶(都为1nM)：人和小鼠的组织蛋白酶S，Cat K，Cat B，Cat L.

[1961] 底物(20μM)：，Cat K用Z-Leu-Arg-AMC，其余的用Z-Val-Val-Arg-AMC(都来自Bachem).

[1962] Z＝苄氧基羰基.

[1963] AMC＝7-氨基-4-甲基-香豆素.

[1964] DTT＝二硫苏糖醇.

[1965] 终体积：100μL.

[1966] 激发波长360nm，发射波长465nm.

[1967] 将酶加到96-孔微滴定板的底物稀释液中，和底物开始反应。测定荧光发射20分钟，在没有抑制剂的情况下，在这段时间内观察到的荧光发射是线性增加的。通过标准方法计算IC50。

[1968] 分别测定对人Cat S、小鼠Cat S、人Cat K、小鼠Cat K、人Cat B、小鼠Cat B、人Cat L和小鼠的抑制性。对人Cat S的所得结果表达在下表中。

[1969]

[1970]

[1971]

[1972]