一种雷莫司琼透皮贴剂及其制备方法

摘要

一种雷莫司琼透皮贴剂，由被衬层、载药压敏胶层和防粘层组成，其特征在于：所述载药压敏胶层由压敏胶和雷莫司琼组成，其中，雷莫司琼的含量为压敏胶重量的1％～8％，且所述压敏胶为含有非羧基基团的丙烯酸酯压敏胶和含有非羧基基团的丙烯酸酯-乙酸乙烯酯压敏胶中的一种或两种的混合物，其优点在于：使贴剂中雷莫司琼具有较高的经皮渗透速率和长时间持续给药的特点，达到在相对延长的时间内维持有效血药浓度，有效地预防和治疗由放化疗和手术引起的恶心和呕吐的目的。

权利要求

1.一种雷莫司琼透皮贴剂，由被衬层、载药压敏胶层和防粘层组成，其特征在于：所述载药压敏胶层由压敏胶和雷莫司琼组成，其中，雷莫司琼的含量为压敏胶重量的1％～

8％，且所述压敏胶为 87-4098或 87-2510。

2.按照权利要求1所述雷莫司琼透皮贴剂，其特征在于：所述压敏胶为

87-4098与 87-2510的混合物。

3.按照权利要求1所述雷莫司琼透皮贴剂，其特征在于：所述压敏胶中加入压敏胶总重量1％～30％的经皮渗透促进剂，且经皮渗透促进剂为醇类、脂肪酸及脂肪酸酯类、萜烯类中的一种或多种。

4.按照权利要求1所述雷莫司琼透皮贴剂，其特征在于：所述载药压敏胶层的厚度为

50微米～500微米。

5.一种按照权利要求1所述雷莫司琼透皮贴剂的制备方法，其特征在于：具体的制备方法如下，——将雷莫斯琼与乙醇在40～60℃条件下加热溶解，直至溶液澄清透明后，加入压敏胶搅拌均匀，脱气后制得载药基质溶液；

——将上述载药基质溶液涂在被硅树脂处理过的防粘层上，干燥后用被衬层材料表面压膜覆盖，经冲压成型处理后制成雷莫斯琼透皮贴剂。

说明书

一种雷莫司琼透皮贴剂及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及医药技术领域，特别提供了一种5-HT3受体拮抗剂雷莫司琼的经皮给药系统，具体为雷莫司琼透皮贴剂。

背景技术

[0002] 癌症的放疗和化疗过程中所伴随的恶心、呕吐等副作用是难以控制和避免的。呕吐不仅仅使病人感到不愉悦，而且可能导致严重的脱水和营养失调，给病人带来很大的痛苦。化疗、放疗及外科手术等因素可引起肠嗜铬细胞释放5-HT，5-HT可激活中枢或迷走神经的5-HT3受体，触发呕吐反射。5-HT3受体拮抗剂可通过外周和中枢两种机制阻断5-HT所诱发的呕吐反射。因此5-HT3受体拮抗剂可用作抗呕吐药物，如格拉司琼、昂丹斯琼、托烷斯琼和阿扎斯琼等，临床上常用的给药途径有静脉、口服、直肠和经皮给药。

[0003] 雷莫司琼是一强效、高选择性的5-HT3受体拮抗剂，其作用强于格拉司琼、昂丹斯琼、托烷斯琼和阿扎斯琼。对因化疗、放疗及手术引起的恶心和呕吐具有良好的预防和治疗作用，且副作用较低。雷莫司琼对健康受试者静脉给药，2分钟血药达峰值，体内消除半衰期t1/2β＝4.5h，在具有肝损伤的癌症患者体内的消除半衰期明显延长，与其他司琼药物相比具有用药量小的特点。

[0004] 目前该药的临床使用剂型只有注射剂，注射剂必须要专业人员的监护下使用，患者顺应性差。因此有必要开发一种新型的雷莫司琼制剂，这种雷莫司琼制剂与注射剂相比，可以维持更长的有效血药浓度，用于治疗放疗、化疗和术后病人的恶心和呕吐反应，提升癌症患者的生活质量。

[0005] 众所周知，经皮给药可以有效地控制药物透过皮肤进入体循环，避免肝脏的首过效应并维持较长时间的有效血药浓度，因此对于那些口服生物利用度低、半衰期短和肠胃刺激性大的药物是比较好地给药方式。

[0006] 但至今为止，未见雷莫司琼经皮给药的专利，其他司琼类药物的经皮给药系统包括，WO03/013482公开了利用交联嵌段共聚物作为胶黏基质制成的盐酸昂丹斯琼或盐酸格拉司琼贴片，日本专利JP8-34731公开了一种格拉司琼贴剂，美国3M的专利WO98/53815公开了在丙烯酸粘合剂中包含托烷斯琼或格拉司琼且适合于透皮给药的组合物。而WO2004069141、EP20040708393和中国专利200480003579.1公开了用于格拉司琼透皮给药的粘合剂贴剂，类似的，US2007/0264319A1公开了利用非水溶性压敏胶制成的含有格拉司琼及其盐的基质控释贴片。中国专利200510030921.3公开了一种格拉司琼水性巴布剂的制备方法。雷莫司琼对5-HT3受体拮抗作用强于格拉司琼、昂丹斯琼、托烷斯琼，因此研究开发维持较长时间平稳血药浓度的雷莫司琼透皮贴剂可行且十分必要。

发明内容

[0007] 本发明的目的是提供一种5-HT3受体拮抗剂雷莫司琼的经皮给药系统，即雷莫司琼透皮贴剂及其制备方法。

[0008] 本发明所要解决的技术问题是提高雷莫司琼经皮渗透速率和雷莫司琼在压敏胶基质中的稳定性，优化雷莫司琼透皮贴剂组方和制备工艺，设计和筛选出优化的雷莫司琼经皮给药系统，提供一种抗呕吐药物雷莫司琼的基质型长效经皮给药贴剂，使基质对药物具有较高的经皮渗透速率和长时间持续给药的特点，达到在相对延长的时间内维持有效血药浓度，有效地预防和治疗由放化疗和手术引起的恶心和呕吐。

[0009] 本发明提供的雷莫司琼透皮贴剂，由被衬层、载药压敏胶层和防粘层组成，其特征在于：所述载药压敏胶层由压敏胶和雷莫司琼组成，其中，雷莫司琼的含量为压敏胶重量的1％～8％，且所述压敏胶为含有非羧基基团的丙烯酸酯压敏胶和含有非羧基基团的丙烯酸酯-乙酸乙烯酯压敏胶中的一种或两种的混合物，优化的雷莫斯琼透皮贴剂中的压敏胶含有羟基基团和不含有功能性基团，这些压敏胶包括 87-4098、 87-9301、87-2510、 87-2516。

[0010] 为了调整压敏胶中雷莫司琼的载药量和经皮渗透速率可以将含有羟基基团压敏胶和不含有功能性基团压敏胶进行混合。

[0011] 为了提高雷莫斯琼经皮渗透速率，在压敏胶中可添加经皮渗透促进剂，经皮渗透促进剂选择为以下几种之一或其任意组合：醇类、脂肪酸及脂肪酸酯类、萜烯类等；经皮渗透促进剂的加入量在载药压敏胶层中的含量为压敏胶总重量的1％～30％。

[0012] 本发明提供的雷莫斯琼透皮贴剂的载药压敏胶层的厚度为50微米～500微米。

[0013] 本发明提供的雷莫斯琼透皮贴剂的具体制备方法如下：

[0014] ——将雷莫斯琼与乙醇在40～60℃条件下加热溶解，直至溶液澄清透明后，加入经皮渗透促进剂和压敏胶搅拌均匀，脱气后制得载药基质溶液；

[0015] ——使用通常的压敏胶涂膏技术将上述载药基质溶液涂在被硅树脂处理过的防粘层上，干燥后用被衬层材料表面压膜覆盖，经冲压成型处理后制成雷莫斯琼透皮贴剂，密封保存于室温下。

[0016] 本发明提供的雷莫斯琼透皮贴剂可用于预防和治疗与放疗和化疗相关的恶心和呕吐；用于预防和治疗术后恶心和呕吐；用于预防和治疗与分次癌症疗法相关的恶心和呕吐；用于预防和治疗瘙痒、纤维肌痛、偏头痛、焦虑、认知和精神障碍、抑郁症、精神分裂、产后抑郁中的精神病、过敏性肠综合征、酒精中毒、睡眠障碍干扰的呼吸、运动病、认知功能丧失等疾病。

[0017] 由本发明制备的雷莫斯琼透皮贴剂1～5天给药一次。

[0018] 本发明以通常采用的体外透过速率对贴片组方进行优化，提高药物的经皮渗透速2
率。测定方法：采用的体外透皮吸收装置为横式扩散池，有效扩散面积为0.627cm，所使用皮肤为去毛鼠皮肤，实验过程中将贴片贴于皮肤的角质层一侧，真皮层一侧则朝向接受池，接收池体积为5.0ml，透过过程中进行持续磁力搅拌，搅拌速度为600～800rpm，使用外周循环水浴维持接收池的温度为37℃。

[0019] 本发明取得了较好的技术效果：具体是采用一种含有羟基的压敏胶使雷莫司琼2 2
的经鼠皮和人尸皮肤24小时累积渗透量分别达到600μg/cm 和16.5μg/cm，远高于含
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有羧基基团压敏胶的120μg/cm 和3.5μg/cm，根据现有雷莫司琼注射剂的临床使用剂量(0.3～0.6mg/天)推算，采用本技术制备的雷莫司琼透皮贴剂，在适宜的给药面积
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(＜60cm)上的雷莫司琼经皮给药剂量基本可以满足临床需要，通过调整载药量可以实现
1～5天给药一次的要求。

[0020] 本发明提供的一种雷莫司琼透皮贴剂及其制备方法，其优点在于：使贴剂中雷莫司琼具有较高的经皮渗透速率和长时间持续给药的特点，达到在相对延长的时间内维持有效血药浓度，有效地预防和治疗由放化疗和手术引起的恶心和呕吐的目的。

附图说明

[0021] 图1：为2％wt雷莫司琼在各种类型压敏胶贴剂中的体外鼠皮透过曲线图；

[0022] 图2：为8％wt雷莫司琼在含有不同功能基团压敏胶贴剂中的体外鼠皮透过曲线图；

[0023] 图3：为8％wt雷莫司琼在含有不同官能基团压敏胶贴剂中的人尸皮肤体外透过曲线图；

[0024] 图4：混合压敏胶对雷莫司琼经皮渗透速率的影响(含雷莫司琼2％wt)。

具体实施方式

[0025] 下面结合具体的实施例对本发明作进一步详细的说明，但其并不限制本发明。

[0026] 以下实施例中雷莫司琼的含量均为占压敏胶的重量比。

[0027] 实施例1

[0028]贴片编号 雷莫司琼 压敏胶型号 功能基团 化学组成
1-1 1％ 87-4098 none 丙烯酸酯
1-2 8％ 87-4098 none 丙烯酸酯
1-3 2％ 87-9301 none 丙烯酸酯-乙烯基乙酸酯

[0029] 具体制备方法如下：将雷莫斯琼与乙醇在40～60℃条件下加热溶解，直至溶液澄清透明后，加入压敏胶搅拌均匀，脱气后将已制备好的载药基质溶液，涂在被硅树脂处理过的防粘膜上，干燥后用衬材表面压膜覆盖，经冲压成型制成50μm厚的雷莫斯琼透皮贴剂。

[0030] 实施例2

[0031]贴片编号 雷莫司琼 压敏胶型号 功能基团 化学组成
2-1 2％ 87-2510 -OH 丙烯酸酯
2-2 8％ 87-2510 -OH 丙烯酸酯
2-3 1％ 87-2287 -OH 丙烯酸酯-乙烯基乙酸酯
2-4 8％ 87-2287 -OH 丙烯酸酯-乙烯基乙酸酯
2-5 2％ 87-2516 -OH 丙烯酸酯-乙烯基乙酸酯

[0032] 具体制备方法如下：将雷莫斯琼与乙醇在40～60℃条件下加热溶解，直至溶液澄清透明后，加入压敏胶搅拌均匀，脱气后将已制备好的载药基质溶液，涂在被硅树脂处理过的防粘膜上，干燥后用衬材表面压膜覆盖，经冲压成型制成250μm厚的雷莫斯琼透皮贴剂。

[0033] 实施例3

[0034]贴片编号 雷莫司琼 压敏胶型号 功能基团 化学组成
3-1 2％ 87-4098/87-2510＝1∶1 N one/-OH 丙烯酸酯
3-2 2％ 87-4098/87-2510＝1∶2 N one/-OH 丙烯酸酯
3-3 2％ 87-4098/87-2510＝2∶1 N one/-OH 丙烯酸酯
3-4 1％ 87-4098/87-2510＝1∶1 N one/-OH 丙烯酸酯
3-5 5％ 87-4098/87-2510＝2∶1 N one/-OH 丙烯酸酯

[0035] 具体制备方法如下：将雷莫斯琼与乙醇在40～60℃条件下加热溶解，直至溶液澄清透明后，加入压敏胶搅拌均匀，脱气后将已制备好的载药基质溶液，涂在被硅树脂处理过的防粘膜上，干燥后用衬材表面压膜覆盖，经冲压成型制成500μm厚的雷莫斯琼透皮贴剂。

[0036] 实施例4

[0037]贴片编号 雷莫司琼 促渗剂 压敏胶型号 功能基团 化学组成
4-1 4％ 15％IPM 87-2510 -OH 丙烯酸酯
4-2 8％ 10％油酸 87-4098 None 丙烯酸酯
4-3 1％ 30％丁醇 87-4098 None 丙烯酸酯
4-4 4％ 1％氮酮 87-9301 None 丙烯酸酯-乙烯基乙酸酯
4-5 5％ 8％薄荷醇 87-2287 -OH 丙烯酸酯-乙烯基乙酸酯

[0038] 具体制备方法如下：将雷莫斯琼与乙醇在40～60℃条件下加热溶解，直至溶液澄清透明后加促渗剂并加入压敏胶搅拌均匀，脱气后，将已制备好的载药基质溶液，涂在被硅树脂处理过的防粘膜上，干燥后用衬材表面压膜覆盖，经冲压成型制成150μm厚的雷莫斯琼透皮贴剂。

[0039] 实施例5

[0040] 当雷莫司琼的含量为压敏胶总重量的2％时，选择不同的压敏胶型号，对制得的雷莫斯琼透皮贴剂进行性能测试，具体的制备方法与实施例1中的相同，其性能结果如下(见表1)：

[0041] 表1：压敏胶化学组成和含有功能基团比较(“-”表示不含任何官能团)[0042]