一种局部杀寄生虫剂组合物

摘要

一种局部杀寄生虫剂组合物，所述组合物包含：(i)苯基吡唑杀虫剂；和/或类新烟碱；(ii)大环内酯和/或氨基乙腈衍生物；(iii)昆虫生长调节剂；和(iv)2-酰基-4-氧代-1，2，3，6，7，11b-4H-吡嗪并[2，1a]异喹啉衍生物。

权利要求

1.一种局部杀寄生虫剂组合物，所述杀寄生虫剂组合物包含：(i)苯基吡唑杀虫剂；和/或类新烟碱；

(ii)大环内酯和/或氨基乙腈衍生物，所述氨基乙腈衍生物是莫奈太尔；

(iii)昆虫生长调节剂；

(iv)2-酰基-4-氧代-1，2，3，6，7，11b-4H-吡嗪并[2，1a]异喹啉衍生物，所述异喹啉衍生物是吡喹酮，和选自吡咯烷酮、环状碳酸酯、DMSO及其两种以上的混合物中的至少一种溶剂。

2.如权利要求1所述的组合物，其中所述苯基吡唑杀虫剂是氟虫腈。

3.如权利要求1或2所述的组合物，其中所述类新烟碱是吡虫啉。

4.如权利要求1或2所述的组合物，其中所述大环内酯是莫昔克丁。

5.如权利要求1或2所述的组合物，其中所述昆虫生长调节剂选自烯虫酯、氢化保幼素、丙诺保幼素、非诺卡布、吡丙醚、环丙氨嗪、二氟脲、双苯氟脲及其两种以上的混合物。

6.如权利要求1所述的组合物，所述组合物包含氟虫腈、莫昔克丁、S-烯虫酯和吡喹酮。

7.如权利要求1所述的组合物，所述组合物包含吡虫啉、莫昔克丁、S-烯虫酯和吡喹酮。

8.如权利要求1所述的组合物，其中所述吡咯烷酮选自N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮及其混合物。

9.如权利要求1所述的组合物，其中所述环状碳酸酯选自碳酸亚乙酯、碳酸亚丙酯、碳酸亚丁酯、碳酸甘油酯及其两种以上的混合物。

10.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含基于所述组合物总体积的至少

60%(w/v)的溶剂。

11.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含基于所述组合物总体积的

0.1%(w/v)～10%(w/v)的苯基吡唑杀虫剂。

12.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含基于所述组合物总体积的

0.1%(w/v)～10%(w/v)的类新烟碱。

13.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含基于所述组合物总体积的

0.1%(w/v)～10%(w/v)的大环内酯和/或氨基乙腈衍生物。

14.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含基于所述组合物总体积的

0.1%(w/v)～10%(w/v)的昆虫生长调节剂。

15.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含基于所述组合物总体积的

0.1%(w/v)～10%(w/v)的2-酰基-4-氧代-1，2，3，6，7，11b-4H-吡嗪并[2，1a]异喹啉衍生物。

16.如权利要求1所述的组合物，所述组合物包含选自抗氧化剂、结晶抑制剂及其他活性成分中的至少一种佐剂。

17.如权利要求1所述的组合物，所述组合物为动物用喷滴剂制剂或浇泼剂制剂的形式。

18.如权利要求1所定义的组合物，所述组合物用于通过治疗处理而治疗人体或动物体的方法中。

19.如权利要求1所定义的组合物，所述组合物用于动物的体内和体外寄生虫感染的治疗方法中，其中将所述组合物局部应用至动物的皮肤。

20.权利要求1～18中任一项所定义的组合物在制备用于治疗动物的体内和体外寄生虫感染的药物中的应用，其中将所述组合物局部应用至动物的皮肤。

说明书

一种局部杀寄生虫剂组合物

[0001] 本发明涉及一种局部应用的杀寄生虫剂组合物，及其在治疗动物的体内和体外寄生虫感染的方法中的应用，其中将该组合物局部应用至动物的皮肤。

[0002] 诸如烯虫酯、氢化保幼素、丙诺保幼素、非诺卡布(fenoxycarb)、吡丙醚(pyriproxyfen)、环丙氨嗪、二氟脲(dimilin)和双苯氟脲(novaluron)等昆虫生长调节剂(IGR)是一类杀虫剂，其抑制几丁质合成或寄生虫从诸如卵和幼虫等不成熟阶段到成虫的发育。可以用昆虫生长调节剂治疗的常规的体外寄生虫包括蚤和蜱，例如蚤目和猫栉首蚤(Ctencephalides Felis)以及犬栉首蚤(Ctencephalides Canis)，诸如致痒蚤(Pulex irritans)等人蚤，诸如印鼠客蚤(Xenopsylla Cheopis)等鼠蚤以及如牛(例如，微小牛蜱(Boophilus Microplus))和犬(血红扇头蜱(Rhipicephali Sanguineus))的蜱等蜱。

[0003] 局部杀寄生虫剂组合物是已知的，并且可以是喷滴剂产品的形式。通常，将含有体外杀寄生虫剂的仅仅几毫升的此类喷滴剂产品施用至动物背部的局部区域。施用24小时后，该动物的整个皮肤表面受到该体外杀寄生虫剂的保护。据认为应用之后，该杀虫剂被吸收到皮肤表面上并在皮肤的皮脂中溶解，从皮脂通过扩散沿着表面铺展开。认为杀虫剂的储库在皮脂腺形成，从而提供了一种长时期的药物供应，例如从6周～8周的保护。

[0004] 有效抗蜱的含有烯虫酯的制剂的实例包括US-5,194,264，其描述了一种水/极性溶剂烯虫酯组合物。US-6,492,419公开了一种在载剂中含有昆虫生长调节剂(IGR)的组合物，该载剂包括悬浮剂、阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂或其混合物，和水性载体。

[0005] 已知在局部杀寄生虫剂组合物中使用氟虫腈(fipronil)以用于从动物皮肤根除或减少体外寄生虫。

[0006] 已经存在一种烯虫酯氟虫腈组合的喷滴剂产品(FrontlineTM Plus)。在该产品中，出于活性成分的稳定性和抑制活性成分的结晶的目的，特别是动物的皮肤表面上的活性成分的稳定性和抑制活性成分的结晶的目的，活性成分溶于乙醇中和需要大量的赋形剂，所述赋性剂包括聚乙烯吡咯烷酮、二乙二醇单乙醚和抗氧化剂。

[0007] 本发明的一个目的是提供一种用于应用至人或动物的稳定的局部用组合物，其对所治疗的人或动物提供数天或数周的有效水平的杀虫剂活性。该组合物用于通过组合物的局部应用而治疗动物的体内和体外寄生虫感染。

[0008] 在本发明的第一个方面，提供一种局部杀寄生虫剂组合物，所述杀寄生虫剂组合物包括

[0009] (i)苯基吡唑杀虫剂；和/或类新烟碱(neonicotinoid)；

[0010] (ii)大环内酯和/或氨基乙腈衍生物；

[0011] (iii)昆虫生长调节剂；和

[0012] (iv)2-酰基-4-氧代-1，2，3，6，7，11b-4H-吡嗪并[2，1a]异喹啉衍生物。

[0013] 在本发明的第二个方面，提供一种在此所描述的组合物，以用于通过治疗处理来治疗人体或动物体的方法中。

[0014] 在本发明的第三个方面，提供一种在此所描述的组合物，以用于治疗动物的体内和体外寄生虫感染的方法中，其中将该组合物局部应用至动物的皮肤。

[0015] 在本发明的第四个方面，提供一种在此所定义的组合物在治疗动物的体内和体外寄生虫感染的方法中的应用，其中将该组合物局部应用至动物的皮肤。

[0016] 在此所定义的每个方面可以与任何其它方面或其它多个方面组合，除非其明确的指出了相反的含义。特别是，表明为优选的或有利的任何特征可以与表明为优选的或有利的其它任何特征相组合。

[0017] 有利地是，在当前的组合物中选择的活性成分的混合物允许通过仅将一种组合物局部应用于受感染的人或动物而同时治疗体内和体外寄生虫感染。

[0018] 优选的是，苯基吡唑杀虫剂是式(I)

[0019]

[0020] 其中：

[0021] R1是卤素原子、CN或甲基；

[0022] R2是S(O)nR3或4，5-二氰基咪唑-2-基或卤代烷基；

[0023] R3是烷基或卤代烷基，例如低级卤代烷基；

[0024] R4表示氢或卤素原子；或基团NR5R6、S(O)mR7、C(O)R7或C(O)OR7、烷基、卤代烷基或OR8或基团-N-C(R9)(R10)；

[0025] R5和R6独立地表示为氢原子或烷基、卤代烷基、C(O)烷基、S(O)rCF3、酰基或烷氧羰基；或R5和R6可以一起形成二价亚烷基，所述二价亚烷基可以被一个或两个诸如氧或硫等二价杂原子打断；

[0026] R7表示烷基或卤代烷基；

[0027] R8表示烷基或卤代烷基或氢原子；

[0028] R9表示烷基或氢原子；

[0029] R10表示苯基或杂芳基，所述苯基或杂芳基可选地取代有一个或多个卤素原子或诸如OH、-O-烷基、-S-烷基、氰基或烷基等基团；

[0030] Y表示卤素原子或卤代烷基或诸如低级卤代烷氧基等卤代烷氧基，或SF5基团，具有以下可能性；

[0031] Y在2和6位(相对于苯环上与吡唑环连接的的碳并且将其指定为1位)是CN或NO2；

[0032] 苯环上2位的碳被三价氮原子所取代；

[0033] Y在苯环上的4位是S(O)qCF3，但是优选为卤代烷基、卤代烷氧基或SF5；

[0034] m、n、q和r彼此独立地表示等于O、1或2的整数；

[0035] p是等于1、2、3、4或5的整数，优选等于1、2或3，特别的是等于3；

[0036] 条件是，当R1是甲基时，则或者R3是卤代烷基、R4是NH2、p是2、在6位的Y是Cl、在4位的Y是CF3、和苯环上2位的碳被N所取代；或者R2是4，5-二氰基咪唑-2-基，R4是Cl、p是3、在6位的Y是Cl、在4位的Y是CF3、并且苯基上2位的碳被＝C-Cl所取代；

[0037] 此处所使用的术语，低级卤代烷氧基优选指具有C1-C4碳原子的卤代烷氧基。

[0038] 优选的式(I)杀虫剂是1-[2，6-Cl2 4-CF3苯基]3-CN 4-[SO-CF3]5-NH2吡唑，(也称为5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-三氟甲基亚磺酰基吡唑)，其通用名是氟虫腈。

[0039] 例如可以根据例如专利申请WO-A-87/3781中所描述的工艺制备式(I)化合物。

[0040] 本发明中可以使用两种以上的苯基吡唑杀虫剂的混合物。

[0041] 优选的是，所述组合物包含基于所述组合物总体积的0.01％(w/v)～30％(w/v)的苯基吡唑杀虫剂。更优选的是，所述组合物包含基于所述组合物总体积的0.01％(w/v)～20％(w/v)的苯基吡唑杀虫剂。仍更优选的是，所述组合物包含基于组合物总体积的0.1％(w/v)～10％(w/v)，或0.5％(w/v)～5％(w/v)的苯基吡唑杀虫剂。

[0042] 在本发明的一个实施方式中，所述组合物包含类新烟碱。合适的类新烟碱的实例是：吡虫啉(Imidacloprid)、硝乙脲噻唑(Nithiazine)、烯啶虫胺(Nitenpyram)、啶虫脒(Acetamiprid)、噻虫嗪(Thiamethoxam)、噻虫胺(Clothianidin)和呋虫胺(Dinotefuran)。本发明的组合物中可以使用两种以上类新烟碱的混合物。优选的是，所述类新烟碱是吡虫啉。

[0043] 优选的是，所述组合物包含基于所述组合物总体积的0.01％(w/v)～30％(w/v)的类新烟碱。更优选的是，所述组合物包含基于所述组合物总体积的0.01％(w/v)～20％(w/v)的新烟碱。仍更优选的是，所述组合物包含基于所述组合物总体积的0.1％(w/v)～10％(w/v)，或0.5％(w/v)～5％(w/v)的类新烟碱。

[0044] 优选的是，所述组合物包含基于所述组合物总体积的0.01％(w/v)～30％(w/v)的吡虫啉。更优选的是，所述组合物包含基于所述组合物总体积的0.01％(w/v)～20％(w/v)的吡虫啉。仍更优选的是，所述组合物包含基于所述组合物总体积的0.1％(w/v)～10％(w/v)，或0.5％(w/v)～5％(w/v)的吡虫啉。

[0045] 本发明的组合物包含一种或多种大环内酯和/或一种或多种氨基乙腈衍生物。可以对一种或多种大环内酯和/或氨基乙腈衍生物进行选择以治疗体内和/或体外寄生虫。优选的是，所述一种或多种大环内酯和/或氨基乙腈衍生物具有驱虫的特性。它们也可以治疗内部蠕虫感染。所述氨基乙腈衍生物可以是，例如，莫奈太尔(monepantel。该大环内酯可以包括米尔贝霉素，如米尔贝肟。米尔贝肟的实例包括，但不限于，除虫菌素、伊维菌素、司拉克丁、莫昔克丁、阿巴美丁和多拉克丁。该大环内酯优选是莫昔克丁。莫昔克丁是(6R，
23E，25S)-5-O-去甲基-28-脱氧-25-[(1E)-1，3-二甲基-1-丁烯基]-6，28-环氧-23-(甲氧基亚氨基)米尔贝霉素B的通用名。还可以使用莫昔克丁的药学上或兽医学上可接受的衍生物或前药也可以被应用。公知莫昔克丁可用于例如治疗犬中的犬心丝虫。

[0046] 优选的是，所述组合物包含基于所述组合物总体积的0.01％(w/v)～30％(w/v)的一种或多种大环内酯和/或一种或多种氨基乙腈衍生物。更优选的是，所述组合物包含基于所述组合物总体积的0.01％(w/v)～20％(w/v)的一种或多种大环内酯和/或氨基乙腈衍生物。仍更优选的是，所述组合物包含基于所述组合物总体积的0.1％(w/v)～10％(w/v)，或0.5％(w/v)～5％(w/v)的一种或多种大环内酯和/或氨基乙腈衍生物。

[0047] 在一个优选实施方式中，所述组合物包含基于组合物总体积的0.01％(w/v)～30％(w/v)的莫昔克丁。更优选的是，所述组合物包含基于所述组合物总体积的0.01％(w/v)～20％(w/v)的莫昔克丁。仍更优选的是，所述组合物包含基于组合物总体积的0.1％(w/v)～10％(w/v)，或0.5％(w/v)～5％(w/v)的莫昔克丁。

[0048] 优选的是，昆虫生长调节剂选自烯虫酯、S-烯虫酯、氢化保幼素、S-氢化保幼素、丙诺保幼素、S-丙诺保幼素、非诺卡布、吡丙醚、环丙氨嗪、二氟脲、双苯氟脲，其药学上或兽医学上可接受的衍生物或前药及其两种以上的混合物。最优选的是，所述昆虫生长调节剂是S-烯虫酯或烯虫酯，其药学上或兽医学上可接受的衍生物或前药及其两种以上的混合物。

[0049] 优选的是，所述组合物包含基于所述组合物总体积的0.01％(w/v)～30％(w/v)的昆虫生长调节剂。更优选的是，所述组合物包含基于所述组合物总体积的0.01％(w/v)～20％(w/v)的昆虫生长调节剂。仍更优选的是，所述组合物包含基于所述组合物总体积的0.1％(w/v)～10％(w/v)，或0.5％(w/v)～5％(w/v)的昆虫生长调节剂。

[0050] 在一个优选实施方式中，所述组合物包含基于所述组合物总体积的0.01％(w/v)～30％(w/v)的S-烯虫酯。更优选的是，所述组合物包含基于所述组合物总体积的0.01％(w/v)～20％(w/v)的S-烯虫酯。仍更优选的是，所述组合物包含基于所述组合物总体积的0.1％(w/v)～10％(w/v)，或0.5％(w/v)～5％(w/v)的S-烯虫酯。

[0051] 在本发明的组合物中存在一种或多种2-酰基-4-氧代-1，2，3，6，7，11b-4H-吡嗪并[2，1a]异喹啉衍生物。优选的是，该2-酰基-4-氧代-1，2，3，6，7，11b-4H-吡嗪并[2，1a]异喹啉衍生物是吡喹酮。吡喹酮是2-(环己基羰基)-1，2，3，6，7，11b-六氢-4H-吡嗪并(2，1-α)异喹啉-4-酮的通用名。对于所有形式的血吸虫病，如吸虫和犬&猫的普通绦虫(犬复孔绦虫(Dipylidium caninum))的治疗，吡喹酮的药学上或兽医学上可接受的衍生物或前药是已知的。

[0052] 优选的是，所述组合物包含基于所述组合物总体积的0.01％(w/v)～30％(w/v)的一种或多种2-酰基-4-氧代-1，2，3，6，7，11b-4H-吡嗪并[2，1a]异喹啉衍生物。更优选的是，所述组合物包含基于所述组合物总体积的0.01％(w/v)～20％(w/v)的一种或多种2-酰基-4-氧化-1，2，3，6，7，11b-4H-吡嗪并[2，1a]异喹啉衍生物。更优选的是，所述组合物仍包含基于所述组合物总体积的0.1％(w/v)～10％(w/v)的一种或多种2-酰基-4-氧代-1，2，3，6，7，11b-4H-吡嗪并[2，1a]异喹啉衍生物。

[0053] 在一个优选实施方式中，所述组合物包含基于所述组合物总体积的0.01％(w/v)～30％(w/v)的吡喹酮。更优选的是，所述组合物包含基于所述组合物总体积的0.01％(w/v)～20％(w/v)的吡喹酮。仍更优选的是，所述组合物包含基于所述组合物总体积的0.1％(w/v)～10％(w/v)的吡喹酮。

[0054] 优选的是，所述组合物包含氟虫腈、莫昔克丁、S-烯虫酯和吡喹酮。

[0055] 优选的是，所述组合物包含吡虫啉、莫昔克丁、S-烯虫酯和吡喹酮。

[0056] 优选的是，本发明组合物包含一种或多种溶剂。该溶剂可以选自至少一种吡咯烷酮、环状碳酸酯、乙二醇醚、醇、DMSO及其两种以上的混合物。优选的是，该溶剂选自至少一种吡咯烷酮、环状碳酸酯、DMSO及其两种以上的混合物。

[0057] 可使用任何合适的吡咯烷酮，例如吡咯烷酮可以选自N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮及其混合物。

[0058] 溶剂可以包含100％的一种或多种吡咯烷酮。作为选择，该溶剂可以包含比例为9∶1～1∶9的一种或多种吡咯烷酮和DMSO。溶剂可以包含比例为9∶1～1∶9的一种或多种吡咯烷酮和一种或多种环状碳酸酯。溶剂可以包含N-甲基吡咯烷酮和DMSO，优选比例为9∶1～1∶9。其可以包含2-吡咯烷酮和DMSO，优选比例为9∶1～1∶9。
溶剂可以包含N-甲基吡咯烷酮和碳酸亚丙酯，优选比例为9∶1～1∶9。溶剂可以包括
2-吡咯烷酮和碳酸亚丙酯，优选比例为9∶1～1∶9。

[0059] 环状碳酸酯可以选自碳酸亚乙酯、碳酸亚丙酯、碳酸亚丁酯、碳酸甘油酯及其两种以上的混合物。优选的环状碳酸酯是碳酸亚丙酯。

[0060] 优选的是，本发明的组合物包括基于所述组合物总体积的至少60％(w/v)的溶剂。更优选的是，其包括基于所述组合物总体积的至少70％(w/v)，至少80％(w/v)，或至少90％(w/v)的溶剂。

[0061] 该局部组合物中可以存在其它合适的溶剂。合适的其它溶剂包括，但不限于丙酮、乙腈、苯甲醇、丁基二乙二醇、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二丙二醇正丁醚、乙醇、异丙醇、甲醇、乙二醇单乙醚、乙二醇单甲醚、单甲基乙酰胺、二丙二醇单甲醚、液态聚氧乙二醇、丙二醇、二乙二醇单乙醚、乙二醇、邻苯二甲酸二乙酯，及其两种以上的混合物。优选的额外的溶剂是乙二醇醚。该乙二醇醚可以选自乙二醇单乙醚、二乙二醇单乙醚、乙二醇单甲醚、二乙二醇单甲醚、丙二醇单乙醚、二丙二醇单乙醚、丙二醇单甲醚、二丙二醇单甲醚及其两种以上的混合物。

[0062] 在本发明的一个实施方式中，组合物可以不包含结晶抑制剂。其优点在于，可以更便宜和更有效地制造所述组合物，同时该组合物仍然是有效的。有利的是，本发明的组合物包括低于25％(w/v)的结晶抑制剂，更优选低于10％(w/v)，仍更优选低于1％(w/v)。

[0063] 此处所使用的术语，“结晶抑制剂”可以被用来指当10ml所述组合物在20℃存储24小时之时抑制溶剂中活性物质的结晶形成的试剂或物质。

[0064] 在一个备选实施方式中，本发明的组合物可以包括至少一种结晶抑制剂。合适的结晶抑制剂是本领域已知的，并且包括，但不限于聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、醋酸乙烯酯和乙烯吡咯烷酮的共聚物、聚乙二醇、苯甲醇、甘露醇、甘油、山梨醇、聚氧乙烯化脱水山梨糖醇酯；卵磷脂，羧甲基纤维素钠；诸如甲基丙烯酸酯等丙烯酸衍生物，阴离子表面活性剂如碱性硬脂酸盐，特别是硬脂酸钠、硬脂酸钾或硬脂酸铵；硬脂酸钙；三乙醇胺硬脂酸酯；松香酸钠；烷基硫酸盐，特别是十二烷基硫酸钠和十六烷基硫酸钠；十二烷基苯磺酸钠、磺代丁二酸二辛钠酯；脂肪酸，特别是从椰子油衍生的脂肪酸，阳离子表面活性剂如式N+R′R″R″′R″″Y-的水溶性季铵盐，其中基团R是烃基，可选的是羟基化的烃基，和Y-是强酸的阴离子如卤化物、硫酸盐和磺酸盐阴离子；在可以使用的阳离子表面活性剂中，十六烷基三甲基溴化铵是式N R′R″R″′的铵盐，其中基团R可选的是羟基化的烃基；，十八胺盐酸盐是可以使用的阳离子表面活性剂，非离子表面活性剂如任选的聚氧乙烯化脱水山梨醇酯，特别是聚山梨酯80、聚氧乙烯化烷基醚；聚乙二醇硬脂酸酯、蓖麻油的聚氧乙烯化衍生物、聚甘油酯、聚氧乙烯化脂肪醇、聚氧乙烯脂肪酸、环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物、诸如十二烷基取代的甜菜碱化合物等两性表面活性剂，或优选的是至少两种这些结晶抑制剂的混合物。

[0065] 该组合物可以包含选自抗氧化剂和其他活性成分的至少一种辅料。

[0066] 合适的抗氧化剂包括，但不限于丁基化羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯、抗坏血酸、偏亚硫酸氢钠、没食子酸丙酯、硫代硫酸钠及其两种以上的混合物。优选的抗氧化剂是丁基化羟基茴香醚(BHA)和丁基化羟基甲苯。添加抗氧化剂的有利之处在于延长组合物的保存期。

[0067] 优选的是组合物中的抗氧化剂存在的浓度为基于整个组合物的0.005％(w/v)～1％(w/v)，更优选为0.01％(w/v)～0.05％(w/v)。

[0068] 其它的活性成分可以选自多杀菌素(spinosad)、非甾体抗炎药(NSAID)、甾体抗炎药、几丁质合成抑制剂和RNA抑制剂中的一种或多种。

[0069] 合适的非甾体抗炎药(NSAID)包括，但不限于，布洛芬、卡洛芬、美洛昔康、对乙酰氨基酚。

[0070] 合适的甾体抗炎药包括，但不限于，可待因、可的松和氢化可的松。

[0071] 几丁质合成抑制剂的实例包括，但不限于，杀铃脲(triflumuron)、氯芬奴隆(lufenuron)、氟啶脲(chlorofluazuron)和氟佐隆(fluazuron)。

[0072] 其它活性成分的合适量将依赖于在该问题中所使用的活性成分。通常而言，其它活性成分的存在浓度为基于组合物总体积的0.1％(w/v)～30％(w/v)，优选的5％(w/v)～20％(w/v)。

[0073] 其它的活性成分包括使用其可以将本发明的组合物喷涂、喷射或擦到皮肤上的试剂。它们包括，例如，喷雾罐所需的常规的气体推进剂，如丙烷、丁烷、二甲醚、CO2、卤代低级烷基气体(例如，卤代C1-C4烷基)及其两种以上的混合物。

[0074] 根据本发明的组合物通常是通过简单混合上述所定义的组分而制备的。有利的是，首先，将活性剂(i)～(iv)混合到主要溶剂中，接着加入其他成分或佐剂。

[0075] 本发明的组合物通常意图用于宠物，特别是猫和犬，并且一般通过沉积在皮肤上2
(“喷滴剂”或“浇泼剂”应用)来应用。通常将其局部应用至一个表面积小于10cm、一般
2 2
为5cm ～10cm 的区域。可以将该组合物，例如，应用于一、二或更多个点，和优选局部应用于动物的肩膀之间。沉积之后，该组合物扩散，特别是扩散到动物的全身，然后干燥，不会结晶化或改变皮毛的外观(特别是不存在任何苍白的沉淀或不存在任何粉尘状外观)或手感。本发明的组合物可以是喷滴剂或浇泼剂制剂。

[0076] 本发明该组合物的特别有益之处在于它们的疗效、它们的作用速度以及施用和干燥后令人愉快的动物毛发外观。

[0077] 优选的是本发明组合物每4周或甚至优选每8周或12周施用于诸如猫和犬等小动物上。

[0078] 犬的施用体积通常是0.25ml～3ml，猫的施用体积通常是0.25ml～1ml。

[0079] 本发明的组合物可用于治疗人、大动物和小动物、鸟类和爬行动物上的昆虫侵染。待治疗的动物越大则所应用的组合物的给药体积越大。本发明的组合物特别适合施用给犬和猫。

[0080] 本发明的组合物可用于通过为受感染的动物消除昆虫和由此引起的任何相应的刺激(不论多么轻微)而改善动物皮毛的外观和纹理。本发明的一个目的是提供一种通过减少或清除在动物毛发或皮肤中存在的寄生虫而清洁动物毛发和皮肤的非治疗方法。所治疗的动物具有更令人愉快的外观和手感的毛发。

[0081] 此外，可以预防性地使用本发明的组合物以预防通过如蚤或甚至蜱等昆虫引起的侵染。所述组合物的使用可以使得将经治疗的动物用作媒介，从而根除或减少诸如床上用品、地毯、地板和墙壁等动物环境中的昆虫(例如蜱)。

[0082] 在一个实施方式中，本发明提供一种治疗性治疗，并且可以将该组合物用在用于从动物皮肤根除或减少体外寄生虫的治疗方法中，其中将该组合物局部应用至动物的皮肤。此处所描述的方法可用于控制体外寄生虫，特别是蜱。

[0083] 在另一实施方式中，本发明提供一种用于减少或根除动物的体外和/或体内寄生虫的方法，该方法包括将本文所定义的局部组合物应用至动物的皮肤。优选的是，该局部组合物是喷滴剂组合物的形式。优选的是，将该组合物应用到动物的肩膀之间。优选的是，所述动物是犬或猫。优选的是，该组合物包含氟虫腈。优选的是该组合物以单位剂量形式应用。

[0084] 在本发明的一个方面中，提供了本文所定义的组合物在制备用于预防或减少动物的体外和/或体内寄生虫的药物中的应用。

[0085] 本发明的组合物用于通过该组合物的局部应用而治疗动物中的体内和体外寄生虫感染。

[0086] 苯基吡唑杀虫剂和/或类新烟碱可以治疗大多数体外寄生虫昆虫，尤其是如蝇和蚤等双翅目的成员。

[0087] 昆虫生长调节剂防止外寄生虫卵的成熟。

[0088] 大环内酯和米尔贝霉素优选治疗体内和体外寄生虫，但是它们主要用于治疗内部的蠕虫感染。莫昔克丁优选用于治疗犬中的犬心丝虫。

[0089] 吡喹酮可用于治疗犬和猫中的体内寄生虫，如肝吸虫和普通绦虫。

[0090] 参考以下非限制性实例进一步描述本发明。

[0091] 此处所使用的q.s.是指足够的量。

[0092] 实施例1-5

[0093] 由下述成分制备以下5ml的制剂：

[0094]

[0095] 使用以下溶剂体系：

[0096] 实施例1溶剂：N-甲基吡咯烷酮