一种硫酸氢氯吡格雷片剂及其制备方法

摘要

本发明提供一种硫酸氢氯吡格雷片剂及其制备方法，按重量份数计，该片剂包括：10～50份硫酸氢氯吡格雷、20～60份甘露醇或乳糖、8～10份微晶纤维素、8～10份预胶化淀粉或交联聚乙烯吡咯烷酮、4.5～10份羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素、3～5份胶态二氧化硅以及0.5～1份一种或多种选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂富马酸钠、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000和氢化蓖麻油的润滑剂。

权利要求

1.一种硫酸氢氯吡格雷片剂，按重量份数计，该片剂包括：10～50份硫酸氢氯吡格雷、

20～60份甘露醇或乳糖、8～10份微晶纤维素、8～10份预胶化淀粉或交联聚乙烯吡咯烷酮、4.5～10份羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素、3～5份胶态二氧化硅以及0.5～1份润滑剂，所述润滑剂为PEG6000与氢化蓖麻油1:1组合或微粉硅胶与硬脂酸1:2组合。

2.根据权利要求1所述的片剂，其特征在于，所述硫酸氢氯吡格雷为硫酸氢氯吡格雷I型晶体。

3.根据权利要求1或2所述的片剂的制备方法，该制备方法包括以下步骤：（1）将硫酸氢氯吡格雷与1/2量的胶态二氧化硅混合；

（2）将步骤（1）制得的混合物与甘露醇或乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉或交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素混合；

（3）将步骤（2）制得的混合物与润滑剂以及余量的胶态二氧化硅混合，所述润滑剂为PEG6000与氢化蓖麻油1:1组合或微粉硅胶与硬脂酸1:2组合；

（4）压片。

4.根据权利要求1或2所述的片剂的制备方法，该制备方法包括以下步骤：（1）将硫酸氢氯吡格雷与甘露醇或乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉或交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素以及1/2量的胶态二氧化硅混合；

（2）干法制粒；

（3）将颗粒与余量的胶态二氧化硅和润滑剂混合，所述润滑剂为PEG6000与氢化蓖麻油1:1组合或微粉硅胶与硬脂酸1:2组合；

（4）压片。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述颗粒的粒度为30～80目。

说明书

一种硫酸氢氯吡格雷片剂及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于预防和治疗心血管疾病的药物的领域。具体地，本发明涉及一种硫酸氢氯吡格雷片剂及其制备方法。

背景技术

[0002] 硫酸氢氯吡格雷为血小板聚集抑制剂，能选择性地抑制ADP与血小板受体的结合，随后抑制ADP与糖蛋白GPIIb/IIIa复合物的激活，从而抑制血小板的聚集。硫酸氢氯吡格雷也可抑制非ADP引起的血小板聚集，但不影响磷酸二酯酶的活性。临床上，硫酸氢氯吡格雷用于预防和治疗因血小板高聚集状态引起的心、脑动脉及其它动脉的循环障碍疾病。适用于有过近期发作的中风、心肌梗死以及确诊为外周动脉疾病的患者。该药可减少动脉粥样硬化性事件，如心肌梗死，中风和血管性死亡等的发生。

[0003] 目前市售同晶型的硫酸氢氯吡格雷，由于制备工艺的不同，其内在质量会有差异，我们的产品在制备工艺方面通过控制搅拌速度、温度和溶媒浓度提高产品质量，在质量检测方面增加了检测晶型指标项目，控制了产品的纯度和稳定性。从而提高产品内在质量。

发明内容

[0004] 因此，本发明的一个目的在于提供一种硫酸氢氯吡格雷片剂，该片剂在辅料选择和制备工艺方面，均考虑到保持硫酸氢氯吡格雷晶型不转化和保证产品质量稳定的问题，在制备工艺的每个环节都进行了晶型检测控制。

[0005] 本发明提供的一种硫酸氢氯吡格雷片剂，按重量份数计，该片剂包括：10～50份硫酸氢氯吡格雷、20～60份甘露醇或乳糖、8～10份微晶纤维素、8～10份预胶化淀粉或交联聚乙烯吡咯烷酮、4.5～10份羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素、3～5份胶态二氧化硅以及0.5～1份一种或多种选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂富马酸钠、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000和氢化蓖麻油的润滑剂。

[0006] 根据本发明，本发明的片剂辅料大体可分成以下几类：

[0007] 填充剂：甘露醇或乳糖、微晶纤维素；

[0008] 粘合剂：预胶化淀粉或交联聚乙烯吡咯烷酮；

[0009] 崩解剂：羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素；

[0010] 润滑剂：胶态二氧化硅以及一种或多种选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂富马酸钠、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000和氢化蓖麻油的润滑剂。

[0011] 填充剂和润滑剂的选择是制备该产品工艺的关键，由于该药理化性质决定其对湿热不稳定，因此选用两种及以上润滑剂组合使用，起到很好地制剂效果。

[0012] 在上述片剂中，优选地硫酸氢氯吡格雷为硫酸氢氯吡格雷I型晶体。

[0013] 本发明的另一个目的在于提供上述硫酸氢氯吡格雷片剂的制备方法。

[0014] 在一个实施方案中，该制备方法包括以下步骤：

[0015] (1)将硫酸氢氯吡格雷与1/2量的胶态二氧化硅混合；

[0016] (2)将步骤(1)制得的混合物与甘露醇或乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉或交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素混合；

[0017] (3)将步骤(2)制得的混合物与一种或多种选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂富马酸钠、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000和氢化蓖麻油的润滑剂，以及余量的胶态二氧化硅混合；

[0018] (4)压片。

[0019] 在另一个实施方案中，该制备方法包括以下步骤：

[0020] (1)将硫酸氢氯吡格雷与甘露醇或乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉或交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素以及1/2量的胶态二氧化硅混合；

[0021] (2)干法制粒；

[0022] (3)将颗粒与余量的胶态二氧化硅和一种或多种选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂富马酸钠、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000和氢化蓖麻油的润滑剂混合；

[0023] (4)压片。

[0024] 在上述制备方法中，优选地，颗粒的粒度为30～80目。

[0025] 在再一个实施方案中，该制备方法包括以下步骤：

[0026] (1)将1/3量的羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素制成5-10％(g/ml)的混悬液，并与1/2量的胶态二氧化硅，以及甘露醇或乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉或交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素；

[0027] (2)流化制粒；

[0028] (3)将颗粒与余量的胶态二氧化硅和一种或多种选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂富马酸钠、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000和氢化蓖麻油的润滑剂混合；

[0029] (4)压片。

[0030] 在上述制备方法中，优选地，颗粒的粒度为30～80目。优选地，流化制粒步骤中3
的雾化压力为0.1～1.5帕；保护压为0.1～0.8帕；进风量为0.40～0.85m/小时；物料温度为20～45℃。

[0031] 相比于已有的片剂，本发明的流化床制粒使得物料流动性大为改善，均匀性可压性增强。

具体实施方式

[0032] 以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明的目的，其不以任何方式限制本发明的范围。以下比例均为所述物料重量占片剂总重量的百分比。

[0033] 实施例1

[0034] 处方

[0035] 物料名称

[0036] 硫酸氢氯吡格雷(I型) 15％

[0037] 甘露醇 60％

[0038] 微晶纤维素 10％

[0039] 预胶化淀粉 8％

[0040] 羟丙基纤维素 4.5％

[0041] 硬脂酸 2％

[0042] 胶态二氧化硅 0.5％

[0043] 实施例2

[0044] 处方

[0045] 物料名称

[0046] 硫酸氢氯吡格雷(I型) 20％

[0047] 无水乳糖 45％

[0048] 微晶纤维素 15％

[0049] 预胶化淀粉 10％

[0050] 羟丙基纤维素 5％

[0051] 硬脂酸 2％

[0052] 胶态二氧化硅 3％

[0053] 实施例3

[0054] 处万

[0055] 物料名称

[0056] 硫酸氢氯吡格雷(I型) 30％

[0057] 甘露醇 45％

[0058] 微晶纤维素 8％

[0059] 交联聚维酮 8％

[0060] 羟丙基纤维素 4.5％

[0061] 硬脂酸 1.5％

[0062] 胶态二氧化硅 3％

[0063] 实施例4

[0064] 处方

[0065] 物料名称

[0066] 硫酸氢氯吡格雷(I型) 25％

[0067] 无水乳糖 50％

[0068] 微晶纤维素 10％

[0069] 交联聚维酮 8％

[0070] 羟丙基纤维素 3.5％

[0071] 硬脂酸 1.5％

[0072] 胶态二氧化硅 2％

[0073] 实施例5

[0074] 处方

[0075] 物料名称

[0076] 硫酸氢氯吡格雷(I型) 35％

[0077] 甘露醇 45％

[0078] 微晶纤维素 8％

[0079] 预胶化淀粉 5％

[0080] 羟丙基甲基纤维素 4.5％

[0081] 硬脂酸 1.5％

[0082] 胶态二氧化硅 1％

[0083] 实施例6

[0084] 处方

[0085] 物料名称

[0086] 硫酸氢氯吡格雷(I型) 38％

[0087] 甘露醇 20％

[0088] 微晶纤维素 25％

[0089] 交联聚维酮 8.5％

[0090] 羟丙基甲基纤维素 5％

[0091] 硬脂酸 1.5％

[0092] 胶态二氧化硅 2％

[0093] 实施例7

[0094] 处方

[0095] 物料名称

[0096] 硫酸氢氯吡格雷(I型) 40％

[0097] 甘露醇 20％

[0098] 微晶纤维素 25％

[0099] 预胶化淀粉 7％

[0100] 羟丙基纤维素 5％

[0101] PEG4000-6000和氢化蓖麻油 2％

[0102] 胶态二氧化硅 1％

[0103] 实施例8

[0104] 处方

[0105] 物料名称

[0106] 硫酸氢氯吡格雷(I型) 45％

[0107] 无水乳糖 20％

[0108] 微晶纤维素 17％

[0109] 预胶化淀粉 10％

[0110] 羟丙基纤维素 4.5％

[0111] 硬脂富马酸钠和氢化蓖麻油 1.5％

[0112] 胶态二氧化硅 2％

[0113] 实施例9

[0114] 处方

[0115] 物料名称

[0116] 硫酸氢氯吡格雷(I型) 50％

[0117] 甘露醇 20％

[0118] 微晶纤维素 12％

[0119] 交联聚维酮 10％

[0120] 羟丙基纤维素 5％

[0121] 硬脂富马酸钠 1％

[0122] 胶态二氧化硅 2％

[0123] 实施例10

[0124] 处方

[0125] 物料名称

[0126] 硫酸氢氯吡格雷(I型) 48％

[0127] 无水乳糖 24％

[0128] 微晶纤维素 9％

[0129] 交联聚维酮 9％

[0130] 羟丙基纤维素 5％

[0131] PEG4000-6000和氢化蓖麻油 2％

[0132] 胶态二氧化硅 3％

[0133] 实施例11

[0134] 处方

[0135] 物料名称

[0136] 硫酸氢氯吡格雷(I型) 50％

[0137] 甘露醇 30％

[0138] 微晶纤维素 8％

[0139] 预胶化淀粉 5％

[0140] 羟丙基甲基纤维素 4.5％

[0141] 硬脂酸锌 1.5％

[0142] 胶态二氧化硅 1％

[0143] 实施例12

[0144] 处方

[0145] 物料名称

[0146] 硫酸氢氯吡格雷(I型) 38％

[0147] 甘露醇 30％

[0148] 微晶纤维素 8％

[0149] 交联聚维酮 15％

[0150] 羟丙基甲基纤维素 5％

[0151] 硬脂富马酸钠 1％

[0152] 胶态二氧化硅 3％

[0153] 实施例13

[0154] 直法压片工艺：

[0155] 按照实施例1的配方将活性成分硫酸氢氯吡格雷于1/2量胶态二氧化硅充分混合，再与硬脂酸和另外1/2量胶态二氧化硅之外的其他辅料充分混合，然后再加入硬脂酸和另外1/2量胶态二氧化硅充分混合，按常规方法压制，包衣。

[0156] 实施例14

[0157] 按照实施例2的配方进行制备，工艺步骤同实施例13。

[0158] 实施例15

[0159] 按照实施例3的配方进行制备，工艺步骤同实施例13。

[0160] 实施例16

[0161] 按照实施例4的配方进行制备，工艺步骤同实施例13。

[0162] 实施例17

[0163] 干法制粒压片工艺：

[0164] 按照实施例5的配方将活性成分硫酸氢氯吡格雷与硬脂酸和另外1/2量胶态二氧化硅之外的其他辅料充分混合，然后用干法制粒机制粒，物料粒度在30-80目筛网，加入剩余物料混合均匀，常规压片，包衣。

[0165] 实施例18

[0166] 按照实施例6的配方进行制备，工艺步骤同实施例17。

[0167] 实施例19

[0168] 按照实施例7的配方进行制备，工艺步骤同实施例17。

[0169] 实施例20

[0170] 按照实施例8的配方进行制备，工艺步骤同实施例17。

[0171] 实施例21

[0172] 流化床制粒压片工艺：

[0173] 按照实施例9的配方取1/3处方量羟丙基纤维素，制成5-10％的混悬液，将硬脂富马酸钠和另外1/2量胶态二氧化硅之外的其他辅料充分混合，吸入流化室，流化制粒，雾3
化压力为：0.1-1.5帕；保护压为：0.1-0.8帕；进风量为40-85％m/h；物料温度：20-45℃。
制成物料粒度在30-80目，加入剩余物料混合均匀，常规压片，包衣。

[0174] 实施例22

[0175] 按照实施例10的配方进行制备，工艺步骤同实施例21。

[0176] 实施例23

[0177] 按照实施例11的配方进行制备，工艺步骤同实施例21。

[0178] 实施例24

[0179] 按照实施例12的配方进行制备，工艺步骤同实施例21。

[0180] 实施例25

[0181] 本发明所采用的直压与非直压辅料所制片剂的对比，结果显示在表1、2和3中。

[0182] 表1采用直压型甘露醇与非直压型甘露醇制得片剂的比较

[0183]考查项目 甘露醇(直压型辅料) 甘露醇(非直压型辅料)
可压性 成型好 易松片，不好加压
脆碎度 小于1.5％ 不合格
硬度 8-10Kg 4-6Kg
流动性 流动性好 流动性一般
休止角 30°-35° 40°-45°
水分 1.5-2.5％ 3-6％
片重差异 ±1.5％ 5.7％
粒度分布 60-100目筛通过率90％ 60-100目筛通过率68％
崩解时限 8-10分钟 12-15分钟
溶出度 大于80％合格 小于80％不合格
其它 外观白至类白 外观发黄

[0184] 表2采用直压型乳糖与非直压型乳糖制得片剂的比较

[0185]考查项目 乳糖(直压型辅料) 乳糖(非直压型辅料)
可压性 成型好 易松片，不好加压
脆碎度 小于1.7％ 不合格
硬度 7-9Kg 5-7Kg
流动性 流动性好 流动性一般
休止角 30°-35° 45°-50°
水分 1.5-2.5％ 4-5％
片重差异 ±1.5％ 6.4％
粒度分布 60-100目筛通过率 60-100目筛通过率73％
95％
崩解时限 8-10分钟 14-16分钟
溶出度 大于80％合格 小于80％不合格
其它 外观白至类白 外观发黄

[0186] 表3采用直压型微晶纤维素与非直压型微晶纤维素制得片剂的比较[0187]考查项目 微晶纤维素(直压) 微晶纤维素(非直压)
可压性 成型好 易松片，不好加压
脆碎度 小于2.0％ 不合格
硬度 8-10Kg 5-6Kg
流动性 流动性好 流动性一般
休止角 35°-40° 40°-45°
水分 1.0-2.0％ 4-6％
片重差异 ±1.5％ 5.9％
粒度分布 60-100目筛通过率90％ 60-100目筛通过率64％
崩解时限 7-9分钟 11-15分钟
溶出度 大于80％合格 小于80％不合格
其它 外观白至类白 外观发黄

[0188] 本发明所用辅料为乳糖、甘露醇、微晶纤维素中直压型辅料，直压型辅料有很好的流动性和可压性以及低水分的特性(物料休止角＜32°流动性好；可压性好片硬度可以控制在9-15kg；低水分＜2％)，这些特点有利于硫酸氢氯吡格雷活性成分晶型的稳定；而已有片剂用的不是直压型辅料，它使用非直压辅料并同活性成分进行混合后干法制粒再筛分后混合压片，这不能保证物料的流动性和晶型的稳定，而非直压辅料难以保证其处于低水份含量。

[0189] 实施例26

[0190] 润滑剂的选择：结合硫酸氢氯吡咯雷物理化学性质以及润滑剂的特点，单一使用某种润滑剂，不能起到满意的润滑效果，故采用组合润滑剂，以期达到好的润和效果，选择如下组方和比例进行优化处方试验。

[0191] A、PEG6000与氢化蓖麻油组合使用，选择三种比例进行试验，实验数据如表4所示。

[0192] 表4

[0193]