热休克蛋白90抑制剂

摘要

本文提供了热休克蛋白90抑制剂化合物，例如式I的化合物，包含所述化合物的药物组合物，以及制备它们的方法。还提供了它们用于治疗增生性疾病的方法。

权利要求

1.式I化合物：

或其单一对映异构体、对映异构体的混合物或非对映异构体的混合物；或其药学可接受的盐、溶剂合物或水合物；

其中：

1

R 是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；

2

R 是杂芳基或杂芳基-C1-6烷基；

5

R 是(i)氢、卤素、氰基或硝基；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14

1a 1a 1b 1c 1a

芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)-C(O)R 、-C(O)OR 、-C(O)NR R 、-C(NR )

1b 1c 1a 1a 1a 1b 1c 1a 1b 1cNR R 、-OR 、-OC(O)R 、-OC(O)OR 、-OC(O)NR R 、-OC( ＝ NR )NR R 、-OS(O)

1a 1a 1b 1c 1b 1c 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1aR 、-OS(O)2R 、-OS(O)NR R 、-OS(O)2NR R 、-NR R 、-NR C(O)R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)

1b 1c 1a 1d 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a 1b 1c 1a 1bNR R 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR S(O)R 、-NR S(O)2R 、-NR S(O)NR R 、-NR S(O)2NR R

1c 1a 1a 1a 1b 1c 1b 1c

、-SR 、-S(O)R 、-S(O)2R 、-S(O)NR R 或-S(O)2NR R ；和

1a 1b 1c 1d

各个R 、R 、R 和R 独立地是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳

1b 1c

基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或R 和R 与它们连接的N原子一起形成杂芳基或杂环基；

条件是该化合物不是1-(5-氯-2，4-二羟基苯甲酰基)-N’-甲基-N’-(6-甲基吡啶-3-基甲基)-D-脯氨酰胺；

其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基和杂芳基-烷基任选被一个或多个基团Q取代，各个Q独立地选自(a)氰基、卤素和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，a各自任选被一个或多个(在一个实施方案中，为1、2、3或4个)取代基Q 取代；和a a b c a b c a a a(c)-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NRR、-C(NR)NRR、-OR、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)b c a b c a a b c b c b c aNRR、-OC( ＝ NR)NRR、-OS(O)R、-OS(O)2R、-OS(O)NRR、-OS(O)2NRR、-NRR、-NRC(d a d a b c a d b c a d a d aO)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)NRR、-NRC(＝NR)NRR、-NRS(O)R、-NRS(O)2R、-NRS(O)b c a b c a a a b c b c a bNRR、-NRS(O)2NRR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)NRR 和-S(O)2NRR，其中各个R、R、c dR 和R 独立地是(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，各自任选被一个或多个(在一个实施方案中，为1、2、3或4个)取代a b c基Q 取代；或(iii)R 和R 与它们连接的N原子一起形成杂环基，任选被一个或多个(在a一个实施方案中，为1、2、3或4个)取代基Q 取代；

a

其中各个Q 独立地选自(a)氰基、卤素和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔e基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)-C(O)R、-C(O)e f g e f g e e e f g eOR、-C(O)NRR、-C(NR)NRR、-OR、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NRR、-OC( ＝ NR)f g e e f g f g f g e h eNRR、-OS(O)R、-OS(O)2R、-OS(O)NRR、-OS(O)2NRR、-NRR 、-NRC(O)R、-NRC(O)f e f g e h f g e h e h eOR 、-NR C(O)NR R 、-NR C( ＝ NR )NR R 、-NR S(O)R 、-NR S(O)2R 、-NR S(O)f g e f g e e e f g f g e fNRR、-NRS(O)2NRR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)NRR 和-S(O)2NRR ；其中各个R、R、g hR 和R 独立地是(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳f g烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)R 和R 与它们连接的N原子一起形成杂环基。

2.权利要求1的化合物，其中该化合物具有式II的结构：

3.权利要求1或2的化合物，其中R1是氢或C1-6烷基，任选被一个或多个取代基Q取代。

4.权利要求3的化合物，其中R1是氢、甲基、乙基或丙基。

5.权利要求1至4任一项的化合物，其中R2是杂芳基-C1-6烷基，各自任选被一个或多个取代基Q取代。

6.权利要求5的化合物，其特征在于：

R2是6-元杂芳基-C1-6烷基、5，6-稠合的双环杂芳基-C1-6烷基或5，6-稠合的双环杂芳基-C1-6烷基，各自任选被一个或多个取代基Q取代；或者R2是吡啶基甲基、吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)甲基或喹啉基-甲基，各自任选被一个或多个取代基Q取代。

7.权利要求1至6任一项的化合物，其中R5是卤素、C1-6烷基或C3-7环烷基，其中该烷基和环烷基各自任选被一个或多个取代基Q取代。

8.权利要求7的化合物，其中R5是氯、甲基或环丙基。

9.权利要求1的化合物，其选自：

及其药学可接受的盐、溶剂合物和水合物。

10.一种药物组合物，其包含权利要求1至9任一项的化合物，和药学可接受的赋形剂或载体。

说明书

热休克蛋白90抑制剂

技术领域

[0001] 本文提供了热休克蛋白90抑制剂的化合物，包含此类化合物的药物组合物以及制备它们的方法。还提供了将它们用于治疗增生性疾病的方法。

背景技术

[0002] 热休克蛋白90(Heat shock protein 90，HSP90)是高度保守的细胞内分子伴侣，其调节客户蛋白(client protein)的后翻译折叠(Welch and Feramiscom J.Biol.Chem.1982，257，14949-14959)。HSP90发挥其侣伴功能，以确保参与细胞生长、分化和存活的一系列蛋白的正确的构象、活化、细胞内定位和蛋白水解翻转(Maloney andWorkman，Expert Opin.Biol.Ther.2002，2，3-24；以及Whitesell andLindquist，Nature Reviews Cancer 2005，5，761-772)。对于许多致癌性客户蛋白的稳定和功能来说HSP90是必要的，该客户蛋白包括ERBB2、BCR-ABL、AKT/PKB、C-RAF、CDK4、PLK-1、MET、突变型p53、HIF-1α、类固醇激素受体(雌激素和雄激素)和端粒末端转移酶hTERT(Maloney and Workman，Expert Opin.Biol.Ther.2002，2，3-24)。

[0003] 在肿瘤细胞中HSP90表达和活化通常被上调节。肿瘤细胞中的HSP90显示出以过度活化状态存在，具有升高的ATP酶活性，其与正常细胞中发现的大量潜伏型相比对HSP90抑制作用高度敏感(Richter et al.，，Nat.Struct.Mol.Biol.2007，14，90-94)。这表明，HSP90抑制剂可用于选择性靶向肿瘤细胞。此外，由于一些致癌性客户蛋白与恶性肿瘤的多种标志性特征例如脱调节的信号转导、细胞周期进展、细胞凋亡、无限增殖化、血管发生、侵袭和转移有关，HSP90的抑制作用对于提供对肿瘤细胞的有效的组合的阻断来说将是令人期待的(Hanahan and Weinberg，Cell 2000，100，57-70；以及Workman，Cancer Lett.2004，206，149-157)。已经显示HSP90的抑制作用引起客户蛋白通过泛激素-蛋白酶体途径降解，这导致多种癌蛋白的同时耗尽以及通过许多致癌性信号途径传播的信号组合性下调节 (Connell et al.，，Nature Cell Biology 2001，3，93-96；Demand et al.，Current Biology 2001，11，1569-1577；Maloney and Workman，ExpertOpin.Biol.Ther.2002，2，
3-24；以及Workman，Cancer Lett.2004，206，149-157)。

[0004] 例如，小分子HSP90抑制剂17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-allyamino-17-demethoxygeldanamycin，17-AAG)，其在HSP90的NH2-末端区域结合ATP结合位点，并且抑制其ATP酶活性，已显示出该小分子HSP90抑制剂在癌细胞系和人肿瘤移植物模型中有效抑制多种癌症(Kelland et al.，J.Natl.Cancer Inst.1999，91，1940-1949；Solit et al.，Clin.Cancer Res.2002，8，986-993；Jones et al.，Blood，2003，103，1855-1861；Price et al.，Cancer Res.2005，65，4929-4938；以 及 Banerji et al.，Clin.Cancer Res.2005，11，7023-7032)。HSP90的基本ATP酶活性的抑制会导致多种客户蛋白通过泛激素-蛋白酶体途径下调节，造成细胞周期停止和细胞凋亡(Schulte et al.，Biochem.Biophys.Res.Commun.1997，239，655-659；以 及 Hostein etal.，Cancer Res.2001，61，
4003-4009)。因此，需要有可用于有效治疗增生性疾病例如癌症的HSP90抑制剂。

发明内容

发明概述

[0005] 本文提供了式I化合物： 或单一对映异构体、对映异构体的混合物或非对映异构体的混合物；或其药学可接受的盐、溶剂合物或水合物；其
1
中：R 是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或
2 5
杂环基；R 是杂芳基或杂芳基-C1-6烷基；R 是(i)氢、卤素、氰基或硝基；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)-C(O)
1a 1a 1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a 1a
R 、-C(O)OR 、-C(O)NR R 、-C(NR )NR R 、-OR 、-OC(O)R 、-OC(O)OR 、-OC(O)
1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a 1b 1c 1b 1c
NR R 、-OC( ＝ NR )NR R 、-OS(O)R 、-OS(O)2R 、-OS(O)NR R 、-OS(O)2NR R 、-NR
1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a 1b 1c 1a 1d 1b 1c 1a
R 、-NR C(O)R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)NR R 、-NR C( ＝ NR )NR R 、-NR S(O)
1d 1a 1d 1a 1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a 1a
R 、-NR S(O)2R 、-NR S(O)NR R 、-NR S(O)2NR R 、-SR 、-S(O)R 、-S(O)2R 、-S(O)
1b 1c 1b 1c 1a 1b 1c 1d
NR R 或-S(O)2NR R ；和各个R 、R 、R 和R 独立地是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔
1b 1c
基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或R 和R 与它们连接的N原子一起形成杂芳基或杂环基；其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基和杂芳基-烷基任选被一个或多个基团Q取代，各个Q独立地选自(a)氰基、卤素和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和a
杂环基，各自任选被一个或多个(在一个实施方案中，为1、2、3或4个)取代基Q 取代；
a a b c a b c a a a
和 (c)-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NRR、-C(NR)NRR、-OR、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)b c a b c a a b c b c b c a
NRR、-OC( ＝ NR)NRR、-OS(O)R、-OS(O)2R、-OS(O)NRR、-OS(O)2NRR、-NRR、-NRC(d a d a b c a d b c a d a d a
O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)NRR、-NRC(＝NR)NRR、-NRS(O)R、-NRS(O)2R、-NRS(O)b c a b c a a a b c b c a b
NRR、-NRS(O)2NRR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)NRR 和-S(O)2NRR，其中各个R、R、c d
R 和R 独立地是(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，各自任选被一个或多个(在一个实施方案中，为1、2、3或4个)取代a b c
基Q 取代；或(iii)R 和R 与它们连接的N原子一起形成杂环基，任选被一个或多个(在a a
一个实施方案中，为1、2、3或4个)取代基Q 取代；其中各个Q 独立地选自(a)氰基、卤素和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环e e f g e f g e e e
基；和(c)-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NRR、-C(NR)NRR、-OR、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)f g e f g e e f g f g f g e
NRR、-OC( ＝ NR)NRR、-OS(O)R、-OS(O)2R、-OS(O)NRR、-OS(O)2NRR、-NRR、-NRC(h e f e f g e h f g e h e h e
O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)NRR、-NRC(＝NR)NRR、-NRS(O)R、-NRS(O)2R、-NRS(O)f g e f g e e e f g f g e f
NRR、-NRS(O)2NRR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)NRR 和-S(O)2NRR ；其中各个R、R、g h
R 和R 独立地是(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳f g
烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)R 和R 与它们连接的N原子一起形成杂环基。

[0006] 在 另 一 实 施 方 案 中，式 I 的 化 合 物 具 有 式 II 的 结 构：或单一对映异构体、对映异构体的混合物或非对映异构
1 2 5
体的混合物；或其药学可接受的盐、溶剂合物或水合物；其中R、R、R 的定义如上文式I所述。
发明详述

[0007] 在本文提供的通式包括式I和II中的基团R1、R2和R5在本文作进一步的定义。本文提供的针对此类基团的实施方案的所有组合均在本申请公开的范围内。

[0008] 在某些实施方案中，R1是氢。在某些实施方案中，R1是C1-6烷基，任选被一个或多1 1
个取代基Q取代。在某些实施方案中，R 是甲基、乙基或丙基。在某些实施方案中，R 是甲
1
基、乙基或异丙基。在某些实施方案中，R 是C2-6烯基，任选被一个或多个取代基Q取代。在
1 1
某些实施方案中，R 是C2-6炔基，任选被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R
1
是C3-7环烷基，任选被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R 是C6-14芳基，任选
1
被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R 是C7-15芳烷基，任选被一个或多个取
1
代基Q取代。在某些实施方案中，R 是杂芳基，任选被一个或多个取代基Q取代。在某些实
1
施方案中，R 是杂环基，任选被一个或多个取代基Q取代。

[0009] 在某些实施方案中，R2是杂芳基，任选被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方2
案中，R 是杂芳基-C1-6烷基，其中该烷基和杂芳基各自独立并且任选被一个或多个取代基
2
Q取代。在某些实施方案中，R 是6-元杂芳基-C1-6烷基，其中该烷基和杂芳基各自独立并
2
且任选被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R 是6-元杂芳基-甲基，其中该
2
杂芳基任选被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R 是吡啶基甲基，任选被一个
2
或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R 是吡啶-2-基-甲基、吡啶-3-基-甲基或吡啶-4-基-甲基。

[0010] 在某些实施方案中，R2是5，6-稠合的双环杂芳基-C1-6烷基，其中该烷基和杂芳基2
各自独立并且任选被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R 是5，6-稠合的双环
2
杂芳基-甲基，其中该杂芳基任选被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R 是吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)甲基，任选被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，
2 2
R 是氯吡唑并[1，5-a]嘧啶基)甲基。在某些实施方案中，R 是6-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)甲基。

[0011] 在某些实施方案中，R2是6，6-稠合的双环杂芳基-C1-6烷基，其中该烷基和杂芳基2
各自独立并且任选被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R 是6，6-稠合的双环
2
杂芳基-甲基，其中该杂芳基任选被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R 是喹
2
啉基-甲基，任选被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R 是喹啉-6-基-甲
2
基，任选被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R 是7-氟-喹啉-6-基-甲基。

[0012] 在某些实施方案中，R5是氢。在某些实施方案中，R5是卤素。在某些实施方案中，5 5 5
R 是氟、氯、溴或碘。在某些实施方案中，R 是氯。在某些实施方案中，R 是氰基。在某些
5 5
实施方案中，R 是硝基。在某些实施方案中，R 是C1-6烷基，任选被一个或多个取代基Q取
5 5
代。在某些实施方案中，R 是甲基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。在某些实施方案中，R
5
是C2-6烯基，任选被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R 是C2-6炔基，任选被
5
一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R 是C3-7环烷基，任选被一个或多个取代基
5
Q取代。在某些实施方案中，R 是环丙基，任选被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方
5 5
案中，R 是C6-14芳基，任选被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R 是C7-15芳烷
5
基，任选被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R 是杂芳基，任选被一个或多个
5
取代基Q取代。在某些实施方案中，R 是杂环基，任选被一个或多个取代基Q取代。

[0013] 在某些实施方案中，R5是-C(O)R1a，其中R1a如本文定义。在某些实施方案中，R51a 1a 5 1b 1c 1b 1c
是-C(O)OR ，其中R 如本文定义。在某些实施方案中，R 是-C(O)NR R ，其中R 和R 各
5 1a 1b 1c 1a 1b 1c
自如本文定义。在某些实施方案中，R 是-C(NR )NR R ，其中R 、R 和R 各自如本文定
5 1a 1a 5
义。在某些实施方案中，R 是-OR ，其中R 如本文定义。在某些实施方案中，R 是C1-6烷
5
氧基，任选被一个或多个如本文定义的取代基取代。在某些实施方案中，R 是甲氧基、乙氧
5 1a 1a
基或丙氧基。在某些实施方案中，R 是-OC(O)R ，其中R 如本文定义。在某些实施方案
5 1a 1a 5 1b 1c 1b
中，R 是-OC(O)OR ，其中R 如本文定义。在某些实施方案中，R 是-OC(O)NR R ，其中R
1c 5 1a 1b 1c 1a 1b 1c
和R 各自如本文定义。在某些实施方案中，R 是-OC(＝NR )NR R ，其中R 、R 和R
5 1a 1a
各自如本文定义。在某些实施方案中，R-OS(O)R ，其中R 如本文定义。在某些实施方案
5 1a 1a 5 1b 1c 1b
中，R 是-OS(O)2R ，其中R 如本文定义。在某些实施方案中，R 是-OS(O)NR R ，其中R
1c 5 1b 1c 1b 1c
和R 各自如本文定义。在某些实施方案中，R 是-OS(O)2NR R ，其中R 和R 各自如本文
5 1b 1c 1b 1c
定义。在某些实施方案中，R 是-NR R ，其中R 和R 各自如本文定义。在某些实施方案
5 1a 1d 1a 1d 5 1a
中，R 是-NR C(O)R ，其中R 和R 各自如本文定义。在某些实施方案中，R 是-NR C(O)
1d 1a 1d 5 1a 1b 1c 1a
OR ，其中R 和R 各自如本文定义。在某些实施方案中，R 是-NR C(O)NR R ，其中R 、
1b 1c 5 1a 1d 1b 1c 1a 1b
R 和R 各自如本文定义。在某些实施方案中，R 是-NR C(＝NR )NR R ，其中R 、R 、
1c 1d 5 1a 1d 1a 1d
R 和R 各自如本文定义。在某些实施方案中，R 是-NR S(O)R ，其中R 和R 各自如本
5 1a 1d 1a 1d
文定义。在某些实施方案中，R 是-NR S(O)2R ，其中R 和R 各自如本文定义。在某些实
5 1a 1b 1c 1a 1b 1c
施方案中，R 是-NR S(O)NR R ，其中R 、R 和R 各自如本文定义。在某些实施方案中，
5 1a 1b 1c 1a 1b 1c 5 1a
R 是-NR S(O)2NR R ，其中R 、R 和R 各自如本文定义。在某些实施方案中，R 是-SR ，
1a 5 1a 1a
其中R 如本文定义。在某些实施方案中，R 是-S(O)R ，其中R 如本文定义。在某些实施
5 1a 1a 5 1b 1c
方案中，R 是-S(O)2R ，其中R 如本文定义。在某些实施方案中，R 是-S(O)NR R ，其中
1b 1c 5 1b 1c 1b 1c
R 和R 各自如本文定义。在某些实施方案中，R 是-S(O)2NR R ，其中R 和R 各自如本文定义。

[0014] 在某些实施方案中，本文提供的化合物不是1-(5-氯-2，4-二羟基苯甲酰基)-N’-甲基-N’-(6-甲基吡啶-3-基甲基)-D-脯氨酰胺。

[0015] 在一个实施方案中，在本文提供的通式中，R1是氢或C1-6烷基，任选被一个或多个2 5
取代基Q取代；R 是杂芳基或杂芳基-C1-6烷基，各自任选被一个或多个取代基Q取代；和R是卤素、C1-6烷基或C3-7环烷基，其中烷基和环烷基各自任选被一个或多个取代基Q取代。

[0016] 在另一个实施方案中，在本文提供的通式中，R1是氢或C1-6烷基，任选被一个或多2
个取代基Q取代；R 是6-元杂芳基-C1-6烷基、5，6-稠合的双环杂芳基或6，6-稠合的双环
5
杂芳基，各自任选被一个或多个取代基Q取代；和R 是卤素、C1-6烷基或C3-7环烷基，其中烷基和环烷基各自任选被一个或多个取代基Q取代。

[0017] 在再另一个实施方案中，在本文提供的通式中，R1是氢、甲基、乙基或丙基；R2是吡5
啶基甲基、氯吡唑并[1，5-a]嘧啶基)甲基或喹啉基甲基；和R 是氯、甲基或环丙基。

[0018] 在再另一个实施方案中，在本文提供的通式中，R1是氢、甲基、乙基或异丙基；R2是5
吡啶基甲基、6-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)甲基或喹啉基甲基；和R 是氯、甲基或环丙基。

[0019] 在一个实施方案中，本文提供的化合物选自：及其药学可接受的盐、溶剂合物和水合物。在一个实施方案中，本文还提供下式化合物及其药学可接受的盐、溶剂合物和水合物。药物组合物

[0020] 本文提供的药物组合物包含本文提供的作为活性成分的化合物，例如式I化合物，包括对映异构体、对映异构体的混合物、或非对映异构体的混合物；或其药学可接受的盐、溶剂合物、或水合物；以及药学可接受的介质、载体、稀释剂或赋形剂或其混合物。

[0021] 适宜的赋形剂是本领域技术人员公知的，并且本文提供了适宜的赋形剂的非限制性实例。不论特定的赋形剂是否适合于掺入到药物组合物或剂型中，其取决于本领域技术人员公知的多种因素，包括，但不限于施用的方法。例如，口服剂型例如片剂可含有不适用于胃肠外剂型型的赋形剂。具体赋形剂的适用性还取决于在该剂型中的具体活性成分。例如，一些活性成分的分解可能会因某些赋形剂例如乳糖或者当与水接触时而被加速。含有伯胺和仲胺的活性成分对此种加速分解特别敏感。因此，本文提供的药物组合物或剂型，如果有的话，含有少许乳糖其它单-或二-糖。如本文使用的，术语“无乳糖”表示，如果有的话，乳糖存在的量基本上不足以增加活性成分的降解速率。在一个实施方案中，无乳糖组合物包含本文提供的活性成分、粘合剂/填充剂、和润滑剂。在另一实施方案中，无乳糖剂型包含活性成分、微晶纤维素、预胶化淀粉和硬脂酸镁。

[0022] 本文提供的化合物可以单独施用，或者与本文提供的一种或多种其它化合物组合施用。该药物组合物包含本文提供的化合物，例如式I化合物，包括对映异构体、对映异构体的混合物、或非对映异构体的混合物；或其药学可接受的盐、溶剂合物、或水合物，该药物组合物可以配制成适用于口服、胃肠外和局部施用的不同剂型。该药物组合物还可以配制成修饰释放剂型，包括延迟的-、延展的-、延长的-、持续的-、脉冲的-、控制的-、加速的-、快速的-、定向的-、按程序的-释放，以及胃内滞留剂型。这些剂型可根据本领域技术人员已知的常规方法和技术制备(参见，Remington：Science and Practiceof Pharmacy，21st ed.；Lippincott Williams & Wilkins：Philadelphia，PA，2005；Modified-Release Drug Delivery Technology，2nd ed.；Rathbone et al.，Eds.；Marcel Dekker，Inc.：New York，NY，2008)。

[0023] 在一个实施方案中，该药物组合物是以供口服施用的剂型提供，该剂型包含本文提供的化合物，例如式I化合物，包括对映异构体、对映异构体的混合物、或非对映异构体的混合物；或其药学可接受的盐、溶剂合物、或水合物；以及一种或多种药学可接受的赋形剂或载体。

[0024] 在另一实施方案中，该药物组合物是以供胃肠外施用的剂型提供，该剂型包含本文提供的化合物，例如式I化合物，包括对映异构体、对映异构体的混合物、或非对映异构体的混合物；或其药学可接受的盐、溶剂合物、或水合物；以及一种或多种药学可接受的赋形剂或载体。

[0025] 在再另一实施方案中，该药物组合物是以供局部施用的剂型提供，该剂型包含本文提供的化合物，例如式I化合物，包括对映异构体、对映异构体的混合物、或非对映异构体的混合物；或其药学可接受的盐、溶剂合物、或水合物；以及一种或多种药学可接受的赋形剂或载体。

[0026] 本文提供的药物组合物可以以单剂量形式或多剂量形式提供。如本文使用的，单剂量形式是指适合施用于人和动物受试者的物理上离散的单元，并且单独包装，这是本领域已知的。每个单位剂量含有预定量的足以产生需要的治疗作用的活性成分，以及需要的药用载体或赋形剂。单剂量形式的实例包括安瓿剂、注射器剂、和分别包装的片剂和胶囊剂。例如，100mg单位剂量在包装的片剂或胶囊剂中含有约100mg的活性成分。单剂量形式可以以其部分或多次施用。多剂量形式是包装在单个容器中的多个相同的单剂量形式，以分离的单剂量形式施用。多剂量形式的实例包括玻璃瓶、片剂或胶囊剂的瓶子，或者品脱或加仑的瓶子。

[0027] 本文提供的药物组合物可以一次施用，或者以一定的间隔多次施用。应理解，精确的剂量和治疗持续时间可随待治疗的患者的年龄、体重和状况而改变，并且可以使用已知测试方案或者从体内或体外试验或诊断数据外推来经验性地确定。还应理解，对于任何特定的个体，具体剂量方案应根据该个体的需求和施用或指导配方施用的人的专业判断而随时间调整。使用方法

[0028] 在一个实施方案中，本文提供了治疗或预防受试者增生性疾病的方法，该方法包括给该受试者施用治疗有效量的本文提供的化合物，例如式I化合物，包括单一对映异构体、对映异构体的混合物、或非对映异构体的混合物；或其药学可接受的盐、溶剂合物或水合物。

[0029] 在另一实施方案中，本文提供了治疗、预防或改善受试者增生性疾病的一种或多种症状的方法，该方法包括给该受试者施用治疗有效量的本文提供的化合物，例如式I化合物，包括单一对映异构体、对映异构体的混合物、或非对映异构体的混合物；或其药学可接受的盐、溶剂合物或水合物。

[0030] 在再另一实施方案中，本文提供了治疗、预防或改善受试者HSP90-介导的障碍、疾病或病情的一种或多种症状的方法，该方法包括给该受试者施用治疗有效量的本文提供的化合物，例如式I化合物，包括单一对映异构体、对映异构体的混合物、或非对映异构体的混合物；或其药学可接受的盐、溶剂合物或水合物。在一个实施方案中，该HSP90-介导的障碍、疾病或病情是增生性疾病。

[0031] 在某些实施方案中，该受试者是哺乳动物。在某些实施方案中，该受试者是人。

[0032] 在一个实施方案中，该增生性疾病是肿瘤。在另一实施方案中，该增生性疾病是实体肿瘤。在另一实施方案中，该增生性疾病是癌症。在某些实施方案中，该增生性疾病是耐药性癌症。在某些实施方案中，该增生性疾病是转移性癌症。

[0033] 在某些实施方案中，可用本发明提供的方法治疗的癌症包括，但不限于，膀胱癌、乳癌、子宫颈癌、结肠癌(例如结肠直肠癌)、食管癌、头颈癌、肝癌、肺癌(例如小细胞肺癌和非-小细胞肺癌)、黑素瘤、骨髓瘤、成神经细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、肉瘤(例如骨肉瘤)、皮肤癌(例如鳞状细胞癌)、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌和子宫癌。

[0034] 在一个实施方案中，本文提供了抑制细胞生长的方法，该方法包括使该细胞与本文提供的化合物，例如式I化合物，包括其单一对映异构体、对映异构体的混合物、或非对映异构体的混合物；或其药学可接受的盐、溶剂合物或水合物接触。

[0035] 在某些实施方案中，该细胞是哺乳动物细胞。在某些实施方案中，该细胞是人细胞。在某些实施方案中，该细胞是肿瘤细胞。在某些实施方案中，该细胞是哺乳动物肿瘤细胞。在某些实施方案中，该细胞是人肿瘤细胞。在某些实施方案中，该细胞是癌细胞。在某些实施方案中，该细胞是哺乳动物癌细胞。在某些实施方案中，该细胞是人癌细胞。

[0036] 在某些实施方案中，可以用本文提供的方法治疗的癌细胞包括但不限于膀胱癌、乳癌、子宫颈癌、结肠癌(例如结肠直肠癌)、食管癌、头颈癌、肝癌、肺癌(例如小细胞肺癌和非-小细胞肺癌)、黑素瘤、骨髓瘤、成神经细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、肉瘤(例如骨肉瘤)、皮肤癌(例如鳞状细胞癌)、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌和子宫癌的细胞。

[0037] 在一个实施方案中，该细胞是膀胱癌、鳞状细胞癌、头颈癌、结肠直肠癌、食管癌、胃癌、妇科癌、胰腺癌、直肠癌、乳癌、前列腺癌、女阴癌、皮肤癌、脑癌、生殖泌尿道癌、淋巴系统癌、胃癌、喉癌或肺癌的细胞。

[0038] 在某些实施方案中，该癌细胞是转移性癌细胞，包括但不限于膀胱癌、乳癌、子宫颈癌、结肠癌(例如结肠直肠癌)、食管癌、头颈癌、肝癌、肺癌(例如小细胞肺癌和非-小细胞肺癌)、黑素瘤、骨髓瘤、成神经细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、肉瘤(例如骨肉瘤)、皮肤癌(例如鳞状细胞癌)、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌和子宫癌的细胞。

[0039] 细胞生长的抑制作用可以被计量，其方式是通过，例如，对与感兴趣的化合物接触的细胞数进行计数，与其它方面相同但不与该化合物接触的细胞进行比较，或者测定包含该细胞的肿瘤的大小。细胞数以及细胞的大小可以容易地使用本领域已知的任何方法进行评价(例如，台盼蓝排除法(trypan blue exclusion)和细胞计数，测定掺入到细胞中的新3
生DNA中的 H-胸腺嘧啶脱氧核苷)。

[0040] 在一个实施方案中，本文提供了抑制HSP90酶活性的方法，该方法包括使HSP90酶与本文提供的化合物式I化合物，包括单一对映异构体、对映异构体的混合物、或非对映异构体的混合物；或其药学可接受的盐、溶剂合物或水合物接触。

[0041] 本公开案将通过以下非限制性实施例来进一步理解。

具体实施方式

实施例

[0042] 对于以下所有的实施例，可以使用本领域技术人员已知的标准操作和纯化方法。除非另有指明，所有温度以℃(摄氏度)表示。所有反应是均是在
室温下进行的，除非另有指明。在方案4至18中描述的合成方法欲意通过使用
具体实施例来举例说明可用的化学作用，并且不表示本公开案的范围。实施例
1 2，4-二(甲氧基
甲氧基)苯甲酸甲酯是如下使用一般程序制备的：在N2气氛下，将氯甲基甲基醚(26mL，
342mmol)和DIEA(84ml_，480mmol)加至2，4-二羟基苯甲酸甲酯(13.4g，80mmol)在40mL的DMF中的反应溶液中。将所得混合物在室温下搅拌12小时。使反应混合物在EtOAc(3x
500mL)与水(200mL)、饱和NaHCO3溶液(2x 200mL)和盐水(200mL)之间分配。使有机层干燥(Na2SO4)，过滤，再通过真空浓缩，得到油状残余物。将该残余物通过硅胶色谱(梯度洗脱液0→30％EtOAc/己烷)纯化，得到需要的中间体产物2，4-二(甲氧基甲氧基)苯甲酸
1
甲酯(19.20g，93％产率)。H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 3.47(s，3H)3.51(s，3H)3.85(s，
3H)5.18(s，2H)5.23(s，2H)6.70(dd，J＝8.84，2.27Hz，1H)6.83(d，J＝2.27Hz，1H)7.80(d，J＝8.84Hz，1H)。然后如下制备5-氯-2，4-二(甲氧基甲氧基)苯甲酸甲酯。在10％HOAc中的0.7M次氯酸钙溶液的制备：在冰浴中搅拌下将次氯酸钙(9.743g，44.29mmol)溶解于64mL的10％HOAc中。将次氯酸钙溶液滴加至2，4-二(甲氧基甲氧基)苯甲酸甲酯(如上文制备)(9.45g，36.9mmol)在50.0mL丙酮中的反应溶液中。将所得混合物在室温下搅拌12小时。使反应混合物在EtOAc(3x 500mL)与饱和NaHCO3溶液(200mL)之间分配。
使有机层干燥(Na2SO4)，过滤，然后通过真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(梯度洗脱液0→30％EtOAc/己烷)得到需要的产物5-氯-2，4-二(甲氧基甲氧基)苯甲酸甲酯
1
(6.6g，62％产率)。H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm(400MHz，氯仿-D)3.51(s，6H)3.86(s，
3H)，5.22(s，2H)5.27(s，2H)7.03(s，1H)7.88(s，1H)。5-氯-2，4-二(甲氧基甲氧基)苯甲酸：然后将LiOH水溶液(40mL，2.0M)加至5-氯-2，4-二(甲氧基甲氧基)苯甲酸甲酯(5.8g，20mmol_在THF∶H2O(4∶1，80mL)中的反应溶液中。将所得混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物通过真空浓缩，除去大部分溶剂，然后用醚(200mL)萃取。使用
2.0N HCl溶液将水层中和至pH 6.5，然后萃取CH2Cl2(5x 100mL)。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，然后通过真空浓缩，得到5.2g的需要的最终产物，5-氯-2，4-二(甲氧基甲氧基)
1 1
苯甲酸，为白色固体(92％产率)。H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppmH NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 3.52-3.56(d，J ＝ 8.34Hz，6H)5.29(s，2H)5.39(s，2H)7.10(s，1H)，8.17(s，1H)。
5-环丙基-2，4-二(甲氧基甲氧基)苯甲酸甲酯：在氮气下向火焰干燥的烧瓶中加入
5-氯-2，4-二(甲氧基甲氧基)苯甲酸甲酯(3.625g，12.5mmol)和环丙基硼酸(0.86g，
10.0mmol)，接着加入在无水甲苯(250mL)中的碘化钠(186mg，1.25mmol)、K2CO3(2.76g，
20.0mmol)、18-冠-6(2.64g，10.0mmol)、Pd(OAc)245.00mg(0.2mmol，2mol％)和二氢咪唑鎓(dihydroimidazolium)盐酸盐配体85mg(0.2mmol，2mol％)。将所得混悬液在80℃下搅拌12小时。使该反应混合物浓缩，然后加入二氯甲烷(10mL)。然后将该二氯甲烷溶液用NaHCO3水溶液、盐水溶液洗涤3次，再用无水硫酸镁干燥。通过旋转蒸发浓缩溶剂，再将该粗物质通过硅胶色谱使用乙酸乙酯/己烷(5-30％)纯化。得到1.57克白色固体(53％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm1.22-1.24(m，4H)，1.52(m，1H)，3.51(s，6H)3.86(s，
3H)，5.22(s，2H)5.27(s，2H)7.03(s，1H)7.88(s，1H)。5-环丙基-2，4-二(甲氧基甲氧基)苯甲酸：然后将LiOH水溶液(10mL，2.0M)加至5-环丙基-2，4-二(甲氧基甲氧基)苯甲酸甲酯(1.5g，5.0mmol)在THF∶H2O(4∶1，20mL)中的反应溶液中。将所得混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物通过真空浓缩，除去大部分溶剂，然后用醚(100mL)萃取。使用2.0N HCl溶液将水层中和至pH 6.5，然后萃取CH2Cl2(5x 100mL)。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，然后通过真空浓缩，得到1.27g的需要的最终产物，5-环丙基-2，4-二(甲氧基甲氧基)苯甲酸，为白色固体(90％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.21-1.24(m，4H)，
1.51(m，1H)，3.52-3.56(d，J ＝ 8.34Hz，6H)5.29(s，2H)5.39(s，2H)7.10(s，1H)，8.17(s，
1H)。
S-2-(异丙基(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸酯：在氩气氛下将N-异
丙基-N-(3-吡啶基甲基)胺(1.95g，13.0mmol)加至Boc-L-Pro-OH(3.655g，17.0mmol)、DIEA(500.0mmol)和HATU(110mmol)在150.0mL的DMF中的溶液中。使反应在室温
下搅拌12小时，然后加入饱和NaHCO3以猝灭反应。通过使用EtOAc萃取反应物。合并EtOAc层，用Na2SO4干燥。浓缩有机部分，再通过硅胶色谱用EtOAc/己烷纯化，得
1
到产物3.88g(86％产率)。H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm：1.08(m，6H)，1.30(m，3H)，
1.41-1.44(m，6H)，1.84-1.86(m，2H)，1.92-2.35(m，2H)，2.62-2.84(m，2H)，3.48-3.61(m，
2H)，4.59-4.67(m，2H)，7.67-7.71(m，1H)，7.99(s，1H)，8.48-8.52(m，2H)。S-N- 异 丙基-N-(吡啶-3-基甲基)吡咯烷-2-甲酰胺：将氯化氢(8ml，32mmol，4.0M，在二氧杂环己烷中)加至以上化合物(660mg，1.9mmol)在DCM 5.0mL中的溶液中。将反应在
室温下搅拌12小时。将该混合物浓缩，得到胶状产物，其未经纯化即用于下一步骤。
(S)-1-(5-环丙基-2，4-二(甲氧基甲氧基)苯甲酰基)-N-异丙基-N-(吡啶-2-基甲
基)吡咯烷-2-甲酰胺：在氩气氛下将S-N-异丙基-N-(吡啶-3-基甲基)吡咯烷-2-甲酰胺(321mg，1.3mmol)加至5-环丙基-2，4-二(甲氧基甲氧基)苯甲酸(423mg，1.5mmol)、DIEA(5.0mmol)和HATU(1.1mmol)在10.0mL的DMF中的溶液中。使反应在室温下搅拌12小时，然后加入饱和NaHCO3以猝灭反应。通过使用EtOAc萃取反应物三次。合并EtOAc层，用Na2SO4干燥。浓缩有机部分，再通过硅胶色谱用EtOAc/己烷(20％至50％)纯化，得到黄-白色固体产物479mg(72％产率)。(S)-1-(5-环丙基-2，4-二羟基苯甲酰基)-N-异丙基-N-(吡啶-2-基甲基)吡咯烷-2-甲酰胺：将氯化氢(2ml，8mmol，4.0M，在二氧杂环己烷中)加至以上化合物(185mg，0.36mmol)在DCM 5.0mL中的溶液中。将反应在室温下搅拌12小时。将该混合物用饱和NaHCO3(水溶液)中和，然后用EtOAc(3x20mL)萃取。合并有机部分，再在EtOAc/己烷(20％至60％)在硅胶色谱中浓缩以纯化，得到127mg(82％产
1
率 )；HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.53(m，2H)，0.78(m，2H)，1.18(m，6H)，1.84-1.86(m，
2H)，1.92-2.35(m，3H)，2.63-2.84(m，2H)，3.49-3.60(m，2H)，4.33-4.75(m，2H)，6.40(s，
1H)，6.72(s，1H)，7.67-7.71(m，1H)，8.02(m，1H)，8.48-8.52(m，2H)。参考以上操作方法，本领域技术人员结合已有知识可以容易地合成以下各化合物。
生物活性Hsp90细胞分析使用Akt luminex分析法对基于细胞的抗HSP-90的效价进行评价，该分析法测定HSP-90客户蛋白Akt的翻转。将NCI-H1299细胞用HSP-90化合物的系列稀释液处理24小时。然后通过Akt/PKBBeadmate使用luminex 100系统，分析细胞溶胞产物，以测定Akt表达的损失，由此确定细胞IC50。发现本发明化合物1、3、4、5、11、12、13、
15、16抑制NCI-H1299细胞系具有小于1.0微摩尔的IC50值。抗增生活性：本发明化合物的抗增生活性是在一定数量的细胞系例如人结肠癌细胞系HCT116中抑制细胞生长的能力来测定的。细胞生长的抑制作用是使用Alamar Blue分析法测定的。该方法是以存活细胞使刃天青(resazurin)还原成其荧光产物试卤灵(resorufin)的能力为基础的。对于每一增生分析，使细胞辅板到96孔板上，再使之恢复16小时，然后添加抑制剂化合物达另外6小时，然后在535nM ex/590nM em处测定荧光产物。在非增生分析的情况下，使细胞保持融合达96小时，然后添加抑制剂化合物达另外72小时。如前所述通过Alamar Blue分析法测定存活细胞的数量。发现本发明化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、13、15、16抑制HCT细胞系具有小于1.0微摩尔的IC50值。化合物12和14抑制HCT细胞系具有小于5.0微摩尔的IC50值。＊＊＊＊＊

[0043] 给本领域技术人员提供上述实施例，以完全公开和描述如何实施和使用所主张的实施方案，而不是用于限制本文公开的范围。对于本领域技术人员而言显而易见的修饰将