一种二乙酰氨乙酸乙二胺药物组合物及其制备方法

摘要

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种稳定的含二乙酰氨乙酸乙二胺的药物组合物，其特征在于由下列组份制成：由二乙酰氨乙酸乙二胺和山梨醇、pH调节剂、注射用水制备成冻干粉针剂，其中二乙酰氨乙酸乙二胺∶山梨醇重量比为10∶1，单剂量制剂中二乙酰氨乙酸乙二胺含量为200mg、400mg或者600mg。本发明制备得到的冻干粉针剂具有显著提高的稳定性。

权利要求

1.一种二乙酰氨乙酸乙二胺药物组合物，其特征在于由下列组分制成：由二乙酰氨乙酸乙二胺和山梨醇、pH调节剂、注射用水制备成冻干粉针剂，其中二乙酰氨乙酸乙二胺∶山梨醇重量比为10∶1，单剂量制剂中二乙酰氨乙酸乙二胺含量为200mg、

400mg或者600mg；其制备方法包括以下步骤：

1)称取处方量的二乙酰氨乙酸乙二胺、山梨醇于配液量80％的注射用水中，搅拌溶解，调节pH值至5.0-6.5，补加注射用水至全量，加入活性炭，吸附15分钟；调整药液酸碱度的试剂为1mol/L NaOH或1mol/L HCl；

2)配制的药液经钛合金滤棒除炭过滤后，再经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，滤液检测可见异物和pH值，合格后，进行灌装，半压塞；

3)冻干工艺

将灌装好的二乙酰氨乙酸乙二胺药液放于冻干箱内，预冻至-44℃，保温3小时后抽真空加热升华；用180分钟使温度升至-25℃，保温180分钟；用180分钟使温度升至-10℃，保温120分钟；用120分钟使温度升至0℃，并保温240分钟；用120分钟升至14℃，保温

120分钟；用180分钟升至40℃，并保温420分钟；至制品温度、压力合格后，冻干结束；

4)冻干结束后，全压塞，轧盖。

2.根据权利要求1的药物组合物，其特征在于由下列组分制成：制备成1000瓶。

3.根据权利要求1的药物组合物，其特征在于由下列组分制成：制备成1000瓶。

4.根据权利要求1的药物组合物，其特征在于由下列组分制成：制备成1000瓶。

5.根据权利要求1-4任意一项的药物组合物的制备方法，其特征为包括以下步骤：

1)称取处方量的二乙酰氨乙酸乙二胺、山梨醇于配液量80％的注射用水中，搅拌溶解，调节pH值至5.0-6.5，补加注射用水至全量，加入活性炭，吸附15分钟；调整药液酸碱度的试剂为1mol/L NaOH或1mol/L HCl；

2)配制的药液经钛合金滤棒除炭过滤后，再经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，滤液检测可见异物和pH值，合格后，进行灌装，半压塞；

3)冻干工艺

将灌装好的二乙酰氨乙酸乙二胺药液放于冻干箱内，预冻至-44℃，保温3小时后抽真空加热升华；用180分钟使温度升至-25℃，保温180分钟；用180分钟使温度升至-10℃，保温120分钟；用120分钟使温度升至0℃，并保温240分钟；用120分钟升至14℃，保温

120分钟；用180分钟升至40℃，并保温420分钟；至制品温度、压力合格后，冻干结束；

4)冻干结束后，全压塞，轧盖。

说明书

一种二乙酰氨乙酸乙二胺药物组合物及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于药物技术领域，具体涉及一种二乙酰氨乙酸乙二胺药物组合物及其制备方法，所述组合物为二乙酰氨乙酸乙二胺冻干粉针剂(注射用二乙酰氨乙酸乙二胺)。

背景技术

[0002] 二乙酰氨乙酸乙二胺；Ethylenediamine Diaceturate为止血药。用于预防和治疗各种原因出血。适用于外科手术渗血、呼吸道出血、五官出血、妇科出血、痔疮出血、泌尿道出血、癌出血、消化道出血、颅脑出血等。其作用机制主要为：1)抑制纤溶酶原激活物，使纤溶酶原不能激活为纤溶酶，从而抑制纤维蛋白的溶解，产生止血作用。2)促进血小板释放活性物质，增强血小板的聚集性和粘附性，缩短凝血时间，产生止血作用。3)增强毛细血管抵抗力，降低毛细血管的通透性，从而减少出血。该药物有：止血迅速、作用持久的特点。

[0003] 目前，已经有二乙酰氨乙酸乙二胺注射液以及冻干粉针剂等的报道。其中CN1439365A的冻干粉针剂使用了甘露醇、葡萄糖、氯化钠、右旋糖酐、乳糖、水解明胶作为水溶性冻干支持剂。实施例冻干粉针剂中二乙酰氨乙酸乙二胺与冻干支持剂的用量为2∶1或者8∶3。CN1541647A公开的二乙酰氨乙酸乙二胺冻干粉针剂则加入了抗氧化剂和稳定剂等。

发明内容

[0004] 本发明提供了一种稳定性好的二乙酰氨乙酸乙二胺冻干粉针制剂。其中通过特定冻干支持剂的选择，即选用山梨醇作为冻干支持剂，可以大大降低冻干支持剂的用量，而且制备得到的制剂具有非常好的稳定性。

[0005] 本发明研究人员在对二乙酰氨乙酸乙二胺冻干粉针制剂的研究过程中发现，采用本发明的处方制备的冻干粉针制剂在冻干支持剂很少的情况下也可以得到冻干粉针制剂，而选用其他冻干支持剂且用量少时，或者难以冻干得到合适的产品，或者冻干后稳定性不好。

[0006] 本发明一种二乙酰氨乙酸乙二胺药物组合物，其特征在于由下列组分制成：由二乙酰氨乙酸乙二胺和山梨醇、pH调节剂、注射用水制备成冻干粉针剂，其中二乙酰氨乙酸乙二胺∶山梨醇重量比为10∶1，单剂量制剂中二乙酰氨乙酸乙二胺含量为200mg、400mg或者600mg。

[0007] 所使用的pH调节剂为1mol/l NaOH或1mol/l HCl，调节冻干前药液的pH为5.0-6.5。

[0008] 其技术方案之一为：

[0009] 1、由下列组分制成：

[0010] 二乙酰氨乙酸乙二胺 200g，

[0011] 山梨醇 20g，

[0012] pH调节剂 适量，

[0013] 注射用水 加至1000ml；

[0014] 制备成1000瓶。

[0015] 2、或者由下列组分制成：

[0016] 二乙酰氨乙酸乙二胺 400g，

[0017] 山梨醇 40g，

[0018] pH调节剂 适量，

[0019] 注射用水 加至2000ml；

[0020] 制备成1000瓶。

[0021] 3、或者由下列组分制成：

[0022] 二乙酰氨乙酸乙二胺 600g，

[0023] 山梨醇 60g，

[0024] pH调节剂 适量，

[0025] 注射用水 加至3000ml；

[0026] 制备成1000瓶。

[0027] 上述药物组合物的制备方法，其特征为包括以下步骤：

[0028] 1)称取处方量的二乙酰氨乙酸乙二胺、山梨醇于配液量80％的注射用水中，搅拌溶解，调节PH值至5.0-6.5，补加注射用水至全量，加入活性炭，吸附15分钟。调整药液酸碱度的试剂为1mol/l NaOH或1mol/lHCl；

[0029] 2)配制的药液经钛合金滤棒除炭过滤后，再经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，滤液测可见异物和PH值，合格后，进行灌装，半压塞；

[0030] 3)冻干工艺

[0031] 将分装好的二乙酰氨乙酸乙二胺药液放于冻干箱内，预冻至-44℃，保温3小时后抽真空加热升华；用180分钟使温度升至-25℃，保温180分钟；用180分钟使温度升至-10℃，保温120分钟；用120分钟使温度升至0℃，并保温240分钟；用120分钟升至14℃，保温120分钟；用180分钟升至40℃，并保温420分钟；保温完毕，至制品温度、压力合格后，冻干结束；

[0032] 4)冻干结束后，全压塞，轧盖。

[0033] 冻干支持剂的筛选

[0034] 在现有技术的基础上，根据初步研究结果，我们对适合制备二乙酰氨乙酸乙二胺冻干粉针剂的冻干支持剂进行了筛选，其中以单剂量二乙酰氨乙酸乙二胺200mg进行了比较实验，采用的冻干支持剂分别为：甘露醇、葡萄糖、氯化钠、右旋糖酐、乳糖、水解明胶和山梨醇(分别标注为实验1-7号)，为了尽量减少辅料的使用，尝试单剂量使用的冻干支持剂为50mg。其制备方法包括以下步骤：

[0035] 1)称取处方量的二乙酰氨乙酸乙二胺、山梨醇于配液量80％的注射用水中，搅拌溶解，测定并调节PH值至5.0-6.5，合格后，补加注射用水至全量，加入活性炭，吸附15分钟。调整药液酸碱度的试剂为1mol/l NaOH或1mol/l HCl；

[0036] 2)配制的药液经钛合金滤棒除炭过滤后，再经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，滤液测可见异物和PH值，，合格后，进行灌装，半压塞；

[0037] 3)冻干工艺

[0038] 将分装好的二乙酰氨乙酸乙二胺药液放于冻干箱内，预冻至-44℃，保温3小时后抽真空加热升华；用180分钟使温度升至-25℃，保温180分钟；用180分钟使温度升至-10℃，保温120分钟；120分钟使温度升至0℃，并保温240分钟；120分钟升至14℃，保温120分钟；180分钟升至40℃，并保温420分钟；保温完毕，至制品温度、压力合格后，冻干结束；

[0039] 4)冻干结束后，全压塞，轧盖。

[0040] 复溶情况测定：将制备得到的冻干制剂每瓶加注射用水1ml进行溶解(与冻干前溶液体积相同)，以轻摇溶解后灯光下观察复溶效果，溶解结果表明当单剂量二乙酰氨乙酸乙二胺200mg：冻干支持剂为50mg时，只有甘露醇、水解明胶、山梨醇具有好的复溶效果，其他组别加注射用水后振摇都难以完全溶解。结果见表1：

[0041] 表1

[0042]

[0043] 上述结果表明当在现有技术基础上减少冻干支持剂用量后，部分制剂的复溶情况并不理想，而冻干制剂复溶情况良好是临床使用和效果的重要保证。

[0044] 基于选择使用的辅料越少对制剂生产的成本越有利，而且辅料越多与活性成本之间的相关影响越难控制，申请人进一步将上述筛选出的复溶性较好的甘露醇、水解明胶、山梨醇减少至二乙酰氨乙酸乙二胺200mg：冻干支持剂为20mg时，按上述工艺再次分别制备冻干粉针剂，结果表明这三组制剂依然都具有好的复溶效果。因此初步选定上述三种作为冻干支持剂。

[0045] 制备实施例

[0046] 为进一步选择制剂的合适组成，实际实验中进一步比较了上述冻干支持剂对于制剂长期稳定性的影响。

[0047] 实施例1

[0048] 二乙酰氨乙酸乙二胺 200g，

[0049] 山梨醇 20g，

[0050] pH调节剂 适量，

[0051] 注射用水 加至1000ml；

[0052] 制备成1000瓶。

[0053] 制备方法包括以下步骤：

[0054] 1)称取处方量的二乙酰氨乙酸乙二胺、山梨醇于配液量80％的注射用水中，搅拌溶解，调节PH值至5.0-6.5，补加注射用水至全量，加入活性炭，吸附15分钟。调整药液酸碱度的试剂为1mol/l NaOH或1mol/lHCl；

[0055] 2)配制的药液经钛合金滤棒除炭过滤后，再经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，滤液测可见异物和PH值，合格后，进行灌装，半压塞；

[0056] 3)冻干工艺

[0057] 将分装好的二乙酰氨乙酸乙二胺药液放于冻干箱内，预冻至-44℃，保温3小时后抽真空加热升华；用180分钟使温度升至-25℃，保温180分钟；用180分钟使温度升至-10℃；，保温120分钟；120分钟使温度升至0℃，并保温240分钟；120分钟升至14℃，保温120分钟；180分钟升至40℃，并保温420分钟；保温完毕，至制品温度、压力合格后，冻干结束；

[0058] 4)冻干结束后，全压塞，轧盖。

[0059] 实施例2

[0060] 二乙酰氨乙酸乙二胺 400g，

[0061] 山梨醇 40g，

[0062] pH调节剂 适量，

[0063] 注射用水 加至2000ml；

[0064] 制备成1000瓶。

[0065] 制备方法参照实施例1的方法。

[0066] 实施例3

[0067] 二乙酰氨乙酸乙二胺 600g，

[0068] 山梨醇 60g，

[0069] pH调节剂 适量，

[0070] 注射用水 加至3000ml；

[0071] 制备成1000瓶。

[0072] 制备方法参照实施例1的方法。

[0073] 比较实施例1

[0074] 二乙酰氨乙酸乙二胺 200g，

[0075] 甘露醇 20g，

[0076] pH调节剂 适量，

[0077] 注射用水 加至1000ml；

[0078] 制备成1000瓶。

[0079] 制备方法参照实施例1方法。

[0080] 比较实施例2

[0081] 二乙酰氨乙酸乙二胺 200g，

[0082] 水解明胶 20g，

[0083] pH调节剂 适量，

[0084] 注射用水 加至1000ml；

[0085] 制备成1000瓶。

[0086] 制备方法参照实施例1方法。

[0087] 由于加速稳定性实验结果不能完全反映制剂的实际稳定性情况，因此本发明研究中取上述实施例样品和对比实施例样品进行了长期稳定性研究。

[0088] 考察条件：参照中国药典2005年版附录药物稳定性试验指导原则，常温放置，相对湿度60％士10％。

[0089] 考察项目：性状、复溶后澄明度、含量测定。