一种治疗感冒的复方锌布颗粒剂及其制备方法

摘要

本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种治疗感冒的复方锌布颗粒剂及其制备方法。该制剂由布洛芬环糊精包合物、葡萄糖酸锌、马来酸氯苯那敏、稀释剂和粘合剂组成，布洛芬环糊精包合物中布洛芬和环糊精的用量摩尔比为1:1～1:2，布洛芬、葡萄糖酸锌和马来酸氯苯那敏的重量比为1:0.4-0.8:0.01-0.03，稀释剂用量占颗粒总重的15%～40%，粘合剂用量占颗粒总重的2%～6%。本发明的制剂口味佳，同时解决了服药后患者体内布洛芬血药浓度波动较大的问题，有效降低了药物的副作用。

权利要求

1. 一种治疗感冒的复方锌布颗粒剂，其特征在于：由布洛芬环糊精包合物、葡萄糖酸锌、马来酸氯苯那敏、稀释剂和粘合剂组成，其中所述的布洛芬环糊精包合物中布洛芬和环糊精的用量摩尔比为1:1～1:2，布洛芬、葡萄糖酸锌和马来酸氯苯那敏的重量比为

1:0.4-0.8:0.01-0.03，稀释剂用量占颗粒总重的15%～40%，粘合剂用量占颗粒总重的

2%～6%；所述的环糊精为β-环糊精；

所述布洛芬环糊精包合物按如下方法制备而成：将布洛芬50℃干燥3小时，过100目筛备用；将β-环糊精加水，在45~60℃的温度条件下，750r/min~3000r/min的转速下搅拌制得饱和水溶液；将布洛芬溶解于重量比为50%的乙腈水溶液，然后以1-3ml/min的速度滴加到上述制备的饱和β-环糊精水溶液中，完成后继续搅拌3小时，喷雾干燥，制得环糊精包合物。

2. 根据权利要求1的所述的一种治疗感冒的复方锌布颗粒剂，其特征在于：所述的布洛芬、葡萄糖酸锌和马来酸氯苯那敏的重量比为1:0.5:0.01。

3. 根据权利要求1的所述的一种治疗感冒的复方锌布颗粒剂，其特征在于：所述的稀释剂选自微晶纤维素、微粉硅胶、糖粉和蔗糖的一种或多种。

4. 根据权利要求1的所述的一种治疗感冒的复方锌布颗粒剂，其特征在于：所述的粘合剂选自羟丙基纤维素或/和羧甲基纤维素钠。

5. 权利要求1所述的治疗感冒的复方锌布颗粒剂的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：（1）将布洛芬、葡萄糖酸锌、马来酸氯苯那敏、β-环糊精、稀释剂和粘合剂50℃分别干燥3小时，过100目筛备用；

（2）将β-环糊精加水，在45~60℃的温度条件下，750r/min~3000r/min的转速下搅拌制得饱和水溶液；

（3）将布洛芬溶解于重量比为50%的乙腈水溶液，然后以1~3mL/min的速度滴加到上述制备的饱和β-环糊精水溶液中，完成后继续搅拌3小时，喷雾干燥，制得环糊精包合物；

（4）将所述的环糊精包合物过100目筛，然后和葡萄糖酸锌、马来酸氯苯那敏、稀释剂、粘合剂混合均匀后制软材，过20目筛制湿颗粒，将湿颗粒45~60℃充分干燥，过20目筛整粒得到复方锌布颗粒剂。

说明书

一种治疗感冒的复方锌布颗粒剂及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种治疗感冒的复方锌布颗粒剂及其制备方法，特别是一种服药后患者体内布洛芬血药浓度波动较小、副作用小的复方锌布颗粒剂及其制备方法。

背景技术

[0002] 布洛芬（Ibuprofen）是近年来发展最为成功的解热镇痛药物之一，我国已将布洛芬列为实现解热镇痛药品种结构更新的支柱产品。它除抗炎作用外，又具显著的镇痛、退热作用及很好的安全性；其消炎作用较阿司匹林大16-32倍，解热作用大20倍，镇痛作用大16-32倍；退烧效果较解热镇痛药中的主要品种——阿司匹林、扑热息痛快且持久。患者服用该药后常由消化道症状的不良反应，包括消化不良、胃烧灼感、胃痛、恶心、呕吐。葡萄糖酸锌（Zinc Gluconate）在体内分离成锌离子和葡萄糖酸，参与核糖核酸和脱氧核糖核酸的合成以及多种酶的合成与激活，有增强吞噬细胞的吞噬能力的作用。最新研究表明，锌离子在防止感冒病毒繁殖、缩短感冒发病过程等方面均有明显的疗效。马来酸氯苯那敏（Chlorphenamine Maleate）为抗组胺药，具有竞争性阻断组胺H1受体而对抗组胺的作用，它还有抗M胆碱受体作用，减少鼻黏膜分泌，可以明显消除由感冒引起的流涕、打喷嚏、鼻充血、流泪和喉部发痒等过敏症状。

[0003] 布洛芬、葡萄糖酸锌和马来酸氯苯那敏联合应用在治疗普通感冒或流行性感冒时具有显著的协同作用，是一个治疗效果全面的复方药物。针对这三个药的复方制剂，已经上市或有文献报道的有复方锌布颗粒剂、锌布片（普通片剂）、洛芬葡锌那敏分散片和复方软胶囊制剂。然而，由于布洛芬的体内半衰期为1.8-2小时，成人每次需服用150毫克，每日服用3次，导致现有的复方锌颗粒剂中布洛芬的用药量大，且制剂中的布洛芬在人体内释放太快，造成血药浓度波动较大，带来了较为严重的消化不良、胃烧灼感、胃痛、恶心、呕吐等副作用。因此，需要发明一种服药后患者体内布洛芬血药浓度波动较小、副作用小的复方锌布制剂。

发明内容

[0004] 本发明的目的是提供了一种治疗感冒的复方锌布颗粒剂。

[0005] 本发明的另一目的是提供治疗感冒的复方锌布颗粒剂的制备方法。

[0006] 本发明通过以下技术方案来实现。

[0007] 一、一种治疗感冒的复方锌布颗粒剂，一种治疗感冒的复方锌布颗粒剂，其特征在于：由布洛芬环糊精包合物、葡萄糖酸锌、马来酸氯苯那敏、稀释剂和粘合剂组成，其中所述的布洛芬环糊精包合物中布洛芬和环糊精的用量摩尔比为1:1～1:2，布洛芬、葡萄糖酸锌和马来酸氯苯那敏的重量比为1:0.4-0.8:0.01-0.03，稀释剂用量占颗粒总重的15%～40%，粘合剂用量占颗粒总重的2%～6%。

[0008] 所述的环糊精为β-环糊精。

[0009] 进一步的，所述的布洛芬、葡萄糖酸锌和马来酸氯苯那敏的重量比为1:0.5:0.01。

[0010] 所述的稀释剂选自微晶纤维素、微粉硅胶、糖粉和蔗糖的一种或多种。

[0011] 所述的粘合剂选自羟丙基纤维素或/和羧甲基纤维素钠。

[0012] 二、本发明所述的治疗感冒的复方锌布颗粒剂的制备方法，包括如下步骤：

[0013] （1）将布洛芬、葡萄糖酸锌、马来酸氯苯那敏、β-环糊精、稀释剂和粘合剂50℃分别干燥3小时，过100目筛备用；

[0014] （2）将β-环糊精加水，在45~60℃的温度条件下，750r/min~3000r/min的转速下搅拌制得饱和水溶液；

[0015] （3）将布洛芬溶解于重量比为50%的乙腈水溶液，然后以1~3mL/min的速度滴加到上述制备的饱和β-环糊精水溶液中，完成后继续搅拌3小时，喷雾干燥，制得环糊精包合物；

[0016] （4）将所述的环糊精包合物过100目筛，然后和葡萄糖酸锌、马来酸氯苯那敏、稀释剂、粘合剂混合均匀后制软材，过20目筛制湿颗粒，将湿颗粒45~60℃充分干燥，过20目筛整粒得到复方锌布颗粒剂。

[0017] 与现有技术相比，本发明具有如下优点和显著进步：

[0018] 1、克服了现有技术的复方锌布颗粒剂中布洛芬无法平稳释放的问题。本发明的复方锌布颗粒剂在体内能够快速、平稳释放，一方面能使患者服药后立即见效，另一方面减小了药物对胃肠道的刺激性，并能维持相对恒定的药物浓度，降低了潜在的毒副作用，延长了药物的作用时间。通过实施例4的溶出特征考察试验结果可以看出，本发明的锌布颗粒剂和普通颗粒在30min中时累积溶出度都大于80%，符合颗粒剂的溶出要求。然而，对比实施例的颗粒剂在前15min释放速度太快，容易在患者体内出现药物浓度的大幅度波动，造成不良反应。而本发明制备的锌布颗粒剂释放平稳，可以有效避免药物的峰谷现象，降低因血药浓度过高引起的不良反应。

[0019] 2、克服了现有技术的锌布颗粒剂苦味重的问题。通过环糊精包合的锌布颗粒剂能够很好地掩盖布洛芬的苦味，增加了患者用药的顺应性，特别是老人、儿童等吞咽有困难的患者。

附图说明

[0020] 图1 是实施例1制备的锌布颗粒剂中布洛芬累积溶出度曲线图。

[0021] 图2 是实施例2制备的锌布颗粒剂中布洛芬累积溶出度曲线图。

[0022] 图3 是实施例3制备的锌布颗粒剂中布洛芬累积溶出度曲线图。

[0023] 图4 是对比实施例1制备的锌布颗粒剂中布洛芬累积溶出度曲线图。

具体实施方式

[0024] 以下是本发明涉及的复方锌布颗粒剂的具体实施例，对本发明的技术方案做进一步作描述，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。

[0025] 实施例1 锌布颗粒剂的制备

[0026] 处方：

[0027]原辅料名称 用量
布洛芬 200g（1.0mol）
β-环糊精 2000g（1.8.mol）
葡萄糖酸锌 100g
马来酸氯苯那敏 2g
微晶纤维素 450g
羧甲基纤维素钠 75g
纯化水 适量
制成1000袋

[0028] 制备工艺：

[0029] （1）将布洛芬、葡萄糖酸锌、马来酸氯苯那敏、β-环糊精、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠50℃分别干燥3小时，过100目筛备用。

[0030] （2）将β-环糊精加水，在45℃的温度条件下，用高速搅拌机在750r/min的转速下搅拌制得饱和水溶液。

[0031] （3）将布洛芬溶解于重量比为50%的乙腈水溶液，然后以3mL/min的速度滴加到上述制备的饱和β-环糊精水溶液中，完成后继续搅拌3小时，喷雾干燥，制得环糊精包合物。

[0032] （4）将所述的环糊精包合物过100目筛，然后和葡萄糖酸锌、马来酸氯苯那敏、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合均匀后制软材，过20目筛制湿颗粒，将湿颗粒45℃充分干燥，过20目筛整粒得到复方锌布颗粒剂。

[0033] 实施例2 锌布颗粒剂的制备

[0034] 处方：

[0035]原辅料名称 用量
布洛芬 200g（1.0mol）
β-环糊精 1500g（1.3mol）
葡萄糖酸锌 150g
马来酸氯苯那敏 4g
微晶纤维素 200g
蔗糖 350g
羧甲基纤维素钠 80g
纯化水 适量
制成1000袋

[0036] 制备工艺：

[0037] （1）将布洛芬、葡萄糖酸锌、马来酸氯苯那敏、β-环糊精、微晶纤维素、蔗糖和羧甲基纤维素钠50℃分别干燥3小时，过100目筛备用。

[0038] （2）将β-环糊精加水，在60℃的温度条件下，用高速搅拌机在3000r/min的转速下搅拌制得饱和水溶液。

[0039] （3）将布洛芬溶解于重量比为50%的乙腈水溶液，然后以2mL/min的速度滴加到上述制备的饱和β-环糊精水溶液中，完成后继续搅拌3小时，喷雾干燥，制得环糊精包合物。

[0040] （4）将所述的环糊精包合物过100目筛，然后和葡萄糖酸锌、马来酸氯苯那敏、微晶纤维素、蔗糖和羧甲基纤维素钠混合均匀后制软材，过20目筛制湿颗粒，将湿颗粒60℃充分干燥，过20目筛整粒得到复方锌布颗粒剂。

[0041] 实施例3 锌布颗粒剂的制备

[0042] 处方：

[0043]原辅料名称 用量
布洛芬 200g（1.0mol）
β-环糊精 1700g（1.5mol）
葡萄糖酸锌 100g
马来酸氯苯那敏 2g
微晶纤维素 250g
蔗糖 250g
微粉硅胶 180g
羧甲基纤维素钠 100g
纯化水 适量
共计制成1000袋

[0044] 制备工艺：

[0045] （1）将布洛芬、葡萄糖酸锌、马来酸氯苯那敏、β-环糊精、微晶纤维素、蔗糖、微粉硅胶和羧甲基纤维素钠50℃分别干燥3小时，过100目筛备用。

[0046] （2）将β-环糊精加水，在50℃的温度条件下，用高速搅拌机在1800r/min的转速下搅拌制得饱和水溶液。

[0047] （3）将布洛芬溶解于重量比为50%的乙腈水溶液，然后以3mL/min的速度滴加到上述制备的饱和β-环糊精水溶液中，完成后继续搅拌3小时，喷雾干燥，制得环糊精包合物。

[0048] （4）将所述的环糊精包合物过100目筛，然后和葡萄糖酸锌、马来酸氯苯那敏、微晶纤维素、蔗糖、微粉硅胶和羧甲基纤维素钠混合均匀后制软材，过20目筛制湿颗粒，将湿颗粒50℃充分干燥，过20目筛整粒得到复方锌布颗粒剂。

[0049] 实施例4 锌布颗粒剂的制备

[0050] 处方：

[0051]原辅料名称 用量
布洛芬 200g（1.0mol）
β-环糊精 1700g（1.5mol）
葡萄糖酸锌 100g
马来酸氯苯那敏 2g
蔗糖 680g
羧甲基纤维素钠 100g
纯化水 适量
共计制成1000袋

[0052] 制备工艺：

[0053] （1）将布洛芬、葡萄糖酸锌、马来酸氯苯那敏、β-环糊精、蔗糖和羧甲基纤维素钠50℃分别干燥3小时，过100目筛备用。

[0054] （2）将β-环糊精加水，在50℃的温度条件下，用高速搅拌机在1800r/min的转速下搅拌制得饱和水溶液。

[0055] （3）将布洛芬溶解于重量比为50%的乙腈水溶液，然后以1mL/min的速度滴加到上述制备的饱和β-环糊精水溶液中，完成后继续搅拌3小时，喷雾干燥，制得环糊精包合物。

[0056] （4）将所述的环糊精包合物过100目筛，然后和葡萄糖酸锌、马来酸氯苯那敏、蔗糖和羧甲基纤维素钠混合均匀后制软材，过20目筛制湿颗粒，将湿颗粒50℃充分干燥，过20目筛整粒得到复方锌布颗粒剂。

[0057] 实施例5 锌布颗粒剂的制备

[0058] 处方：

[0059]原辅料名称 用量
布洛芬 200g（1.0mol）
β-环糊精 1100g（1.0mol）
葡萄糖酸锌 160g
马来酸氯苯那敏 6g
蔗糖 520g
微粉硅胶 520g
羧甲基纤维素钠 78g
羟丙基纤维素 78g
纯化水 适量
共计制成1000袋

[0060] 制备工艺：

[0061] （1）将布洛芬、葡萄糖酸锌、马来酸氯苯那敏、β-环糊精、蔗糖、微粉硅胶、羧甲基纤维素钠和羟丙基纤维素50℃分别干燥3小时，过100目筛备用。

[0062] （2）将β-环糊精加水，在50℃的温度条件下，用高速搅拌机在2000r/min的转速下搅拌制得饱和水溶液。

[0063] （3）将布洛芬溶解于重量比为50%的乙腈水溶液，然后以3mL/min的速度滴加到上述制备的饱和β-环糊精水溶液中，完成后继续搅拌3小时，喷雾干燥，制得环糊精包合物。

[0064] （4）将所述的环糊精包合物过100目筛，然后和葡萄糖酸锌、马来酸氯苯那敏、蔗糖、微粉硅胶、羧甲基纤维素钠和羟丙基纤维素混合均匀后制软材，过20目筛制湿颗粒，将湿颗粒50℃充分干燥，过20目筛整粒得到复方锌布颗粒剂。

[0065] 实施例6 锌布颗粒剂的制备

[0066] 处方：

[0067]原辅料名称 用量
布洛芬 200g（1.0mol）
γ-环糊精 1300g（1.0mol）
葡萄糖酸锌 160g
马来酸氯苯那敏 6g
微粉硅胶 945g
羟丙基纤维素 89g
纯化水 适量
共计制成1000袋

[0068] 制备工艺：

[0069] （1）将布洛芬、葡萄糖酸锌、马来酸氯苯那敏、γ-环糊精、微粉硅胶和羟丙基纤维素50℃分别干燥3小时，过100目筛备用。

[0070] （2）将γ-环糊精加水，在50℃的温度条件下，用高速搅拌机在2000r/min的转速下搅拌制得饱和水溶液。

[0071] （3）将布洛芬溶解于重量比为50%的乙腈水溶液，然后以3mL/min的速度滴加到上述制备的饱和γ-环糊精水溶液中，完成后继续搅拌3小时，喷雾干燥，制得环糊精包合物。

[0072] （4）将所述的环糊精包合物过100目筛，然后和葡萄糖酸锌、马来酸氯苯那敏、微粉硅胶和羟丙基纤维素混合均匀后制软材，过20目筛制湿颗粒，将湿颗粒50℃充分干燥，过20目筛整粒得到复方锌布颗粒剂。

[0073] 实施例7 锌布颗粒剂的制备

[0074] 处方：

[0075]原辅料名称 用量
布洛芬 200g（1.0mol）
β-环糊精 2200g（2.0mol）
葡萄糖酸锌 80g
马来酸氯苯那敏 6g
糖粉 435g
羟丙基纤维素 60g
纯化水 适量
共计制成1000袋

[0076] 制备工艺：

[0077] （1）将布洛芬、葡萄糖酸锌、马来酸氯苯那敏、β-环糊精、糖粉和羟丙基纤维素50℃分别干燥3小时，过100目筛备用。

[0078] （2）将β-环糊精加水，在50℃的温度条件下，用高速搅拌机在1500r/min的转速下搅拌制得饱和水溶液。

[0079] （3）将布洛芬溶解于重量比为50%的乙腈水溶液，然后以2mL/min的速度滴加到上述制备的饱和β-环糊精水溶液中，完成后继续搅拌3小时，喷雾干燥，制得环糊精包合物。

[0080] （4）将所述的环糊精包合物过100目筛，然后和葡萄糖酸锌、马来酸氯苯那敏、糖粉和羟丙基纤维素混合均匀后制软材，过20目筛制湿颗粒，将湿颗粒50℃充分干燥，过20目筛整粒得到复方锌布颗粒剂。

[0081] 实施例8 锌布颗粒剂的制备

[0082] 处方：

[0083]原辅料名称 用量
布洛芬 200g（1.0mol）
α-环糊精 2000g（2.0mol）
葡萄糖酸锌 80g
马来酸氯苯那敏 6g
糖粉 220g
蔗糖 200g
羟丙基纤维素 94g
纯化水 适量
共计制成1000袋

[0084] 制备工艺：

[0085] （1）将布洛芬、葡萄糖酸锌、马来酸氯苯那敏、α-环糊精、糖粉、蔗糖和羟丙基纤维素50℃分别干燥3小时，过100目筛备用。

[0086] （2）将α-环糊精加水，在50℃的温度条件下，用高速搅拌机在1500r/min的转速下搅拌制得饱和水溶液。

[0087] （3）将布洛芬溶解于重量比为50%的乙腈水溶液，然后以3mL/min的速度滴加到上述制备的饱和α-环糊精水溶液中，完成后继续搅拌3小时，喷雾干燥，制得环糊精包合物。

[0088] （4）将所述的环糊精包合物过100目筛，然后和葡萄糖酸锌、马来酸氯苯那敏、糖粉、蔗糖和羟丙基纤维素混合均匀后制软材，过20目筛制湿颗粒，将湿颗粒50℃充分干燥，过20目筛整粒得到复方锌布颗粒剂。

[0089] 对比实施例1

[0090] 处方：

[0091]原辅料名称 用量
布洛芬 150g
葡萄糖酸锌 100g
马来酸氯苯那敏 2g
羧甲基纤维素钠 90g
甜菊糖 15g
橙汁粉末香精 15g
十二烷基硫酸钠 0.4g
蔗糖 2600g
共计制成1000袋

[0092] 制备工艺：

[0093] （1）将马来酸氯苯那敏溶于纯化水中，搅拌均匀，制成润湿剂。

[0094] （2）将葡萄糖酸锌、甜菊糖、羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠、蔗糖粉一起加入高效湿法制粒机，搅拌切刀低速档干混180秒，开启制粒切刀，逐渐从加液漏斗加入湿润剂，继续制粒150秒后出料。

[0095] （3）出料后按16目制湿颗粒，80℃±5℃常压干燥140分钟，然后16目整粒。

[0096] （4）将整粒后的干颗粒与布洛芬、橙汁粉末香精混合，即得。

[0097] 实施例9本发明锌布颗粒剂的溶出特征考察

[0098] 采用溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第二法)，将锌布颗粒剂一袋装入沉降篮内，以水为溶剂，转速为50r/min，温度为37±2℃依法操作，分别在5、10、15、20、25、30min时，取药液5mL，同时补充等量的水，将药液过0.45µm的滤膜过滤，用高效液相色谱法进行测定。图中，横坐标表示时间，纵坐标表示累积溶出度。

[0099] 将实施例1~3中的锌布颗粒剂和对比实施例1制备的普通颗粒按上述方法进行溶出特征考察，其溶出曲线分别见图1~4。从图中我们可以看出，本发明的锌布颗粒剂和普通颗粒在30min中时累积溶出度都大于80%，符合颗粒剂的溶出要求。然而，对比实施例1的颗粒剂在前15min释放速度太快，容易在患者体内出现药物浓度的大幅度波动，造成不良反应。而本发明制备的颗粒剂释放平稳，可以有效避免药物的峰谷现象，降低因血药浓度过高引起的不良反应。