多层梯度的阴道环

摘要

本发明公开了一种包括硅弹性体和药物活性成分的多层阴道环2。该环包含若干层，至少一层含有药物活性成分，而每层都是硅弹性体。多个层优选地由包括内层4、中间层5和外层6的这些不同成分的层制造。然而，在挤压和同时固化后，环2包括连续的本体，其包括连续的硅树脂体，可提供药物活性成分从内层4至外层6畅通的扩散。本发明同时公开了制造这些阴道环的方法及其应用方法。

权利要求

1.一种阴道环，包含复数个层，所述复数个层包括至少一个内层和至少一个具有外表面的外层，所述复数个层中每个层都包含硅弹性体，且所述复数个层中至少一个层包含药物活性成分，所述至少一个内层和至少一个外层具有不同的成分，所述复数个层包含同时固化的连续的硅体，所述连续的硅体可提供所述药物活性成分从所述至少一个内层至所述至少一个外层的所述外表面的畅通的扩散。

2.根据权利要求1所述的阴道环，其中所述复数个层包含至少三个层，包括在所述至少一个内层和所述至少一个外层之间的中间层。

3.根据权利要求1所述的阴道环，其中所述药物活性成分均匀地散布在所述复数个层的所述至少一个层中。

4.根据权利要求2所述的阴道环，其中所述至少三个层中的至少两个层包含均匀地散布在所述至少三个层中的所述至少两个层中的药物活性成分。

5.根据权利要求4所述的阴道环，其中所述至少三个层中每个层都包含均匀地散布在所述至少三个层的每个层中的药物活性成分。

6.根据权利要求1所述的阴道环，其中所述外层不含有药物活性成分。

7.根据权利要求5所述的阴道环，其中所述至少三个层中每个层都含有不同的药物活性成分或含有药物活性成分的组合。

8.根据权利要求5所述的阴道环，其中所述至少三个层中每个层都包含相同的药物活性成分。

9.根据权利要求7所述的阴道环，其中所述至少三个层中的一个层只包含雌激素，所述至少三个层中的再一个层只包含孕激素，所述至少三个层中的另一个层既包含雌激素又包含孕激素。

10.根据权利要求1所述的阴道环，其中所述复数个层中的所述至少一个层只包含杀菌剂或包含杀菌剂与孕激素的组合。

11.根据权利要求1所述的阴道环，其中所述复数个层的所述至少一个层只包含PRM，或只包含SERM，或包含PRM和SERM的组合。

12.根据权利要求1所述的阴道环，其中所述阴道环具有减小的突释效应。

13.一种制造包含复数个层的阴道环的方法，所述复数个层包括内层和具有外表面的外层，所述复数个层中每个层都包含硅弹性体，所述复数个层中至少一个层包含药物活性成分，所述方法包括把所述复数个层中的每个层挤压成所述阴道环的形式，同时固化所述复数个层中的每个层以生成连续的硅体，所述连续的硅体可提供所述药物活性成分从所述至少一个内层至所述至少一个外层的所述外表面的畅通的扩散。

14.根据权利要求13所述的方法，其中所述内层和所述外层包含不同的成分。

15.根据权利要求13所述的方法，其中所述复数个层包含至少三个层，包括在所述内层和所述外层之间的中间层。

16.根据权利要求13所述的方法，其中所述挤压步骤包括将所述复数个层同时挤压成所述阴道环的形式。

17.根据权利要求13所述的方法，其中所述挤压步骤包括将所述复数个层中每个层分别挤压成所述阴道环的形式。

说明书

多层梯度的阴道环

[0001] 相关申请的交叉引用

[0002] 本申请要求2009年7月21提交的申请号为61/271391的美国临时专利申请的申请日之利益，其公开的内容通过参考而纳入本文。

[0003] 发明背景

[0004] 用于递送一种或更多种药物活性成分的阴道装置是已知的。

[0005] 例如，美国专利US3995633和US3995634分别描述了优选为球形或圆柱形的含有不同活性物质的容器在特定的结构保持架内组装。美国专利US4237885描述了由聚合物材料制成的管或圈，通过在管内设置复数个分隔物的方式而划分为复数个部分，其后在每个分隔开的管部分内填充在硅流体内的不同的活性物质，随后管的两端相互连接。然而在这种释放系统中，尤其是经长期贮存后，活性材料会通过管壁从一个容器运送（扩散）至另一个容器，从而一段时间后活性物质之间预设定的释放速率存在改变的问题。

[0006] EP0050867公开了一种双层阴道环，其包含被优选为硅弹性体的两层所覆盖的药物学可接受的支撑环，从而内层为装载有活性物质的硅弹性体。

[0007] 美国专利US4292965描述了一种由三层硅弹性体环形阴道递送系统。此专利在背景技术部分描述了不同类型的已知阴道内置环，然后其权利要求制定为’965专利中图4所示类型的改进的壳型阴道内置环。在此专利中所示的层状装置通过’965专利中第6栏第20行开始描述的方法特定地生产。在这些工序的每个中，无论是否包括有机聚硅氧烷或类似物，分离的弹性体环在与附加的这些层连接前都进行固化处理。例如在每个实例中，如通过在有机溶剂中暴露以增加更进一步的固化层或类似物的扩展工序等的各工序之前，环形的核心环先进行固化处理。这将导致在每个实例中，在环内的分离的固化层间的实体连接不同，通过阴道内置环本身的药物扩散受阻。

[0008] 美国专利US4596576描述了一种双隔间阴道环，其中每个隔间含有一种不同的活性物质。为得到在各活性物质之间具有恒定释放速率的适当的环，隔间的端部通过玻璃塞连接。

[0009] 公开的专利申请WO97/02015描述了一种双隔间装置，第一隔间由核心、加药中间层和无药外层组成，第二隔间由加药核心和无药外层组成。

[0010] EP876815描述了一种阴道环，其设计为在持续时间期间内以固定的生理速率同时释放孕激素类固醇化合物和雌激素类固醇化合物。药物递送系统包括一个包含热塑性聚合体核心和热塑性聚合体表皮的隔间，热塑性聚合体核心含有孕激素化合物和雌激素化合物的混合物，孕激素化合物最初以相对低等级的过饱和方式溶解在聚合物核心材料内。

[0011] 从以上描述中可知，如材料、层和隔间等在已开发的环装置的设计中为发挥作用的各个方面是清楚的。发明概要

[0012] 根据本发明，在先技术中的这些和其他难题已通过本发明包含复数个层的阴道环而克服，复数个层包括内层和具有外表面的外层，复数个层中每层都包含硅弹性体，且其中复数个层中至少一层含有药物活性成分，该复数个层包含使药物活性成分从该至少一层畅通地扩散至外层的外表面的连续的硅体。

[0013] 根据本发明阴道环的一个优选实施例，所述复数个层包含至少三个层，包括在内层和外层之间的中间层。

[0014] 根据本发明阴道环的一个实施例，该复数个层中的至少一层包含均匀地散布在所述复数个层中的至少一层中的药物活性成分。

[0015] 根据本发明阴道环的一个优选实施例，所述三个层中至少两个层包含药物活性成分，其中药物活性成分在所述三个层的至少两个层中均匀地散布。在另一个实施例中，三个层中都包含药物活性成分，其中药物活性成分在该三层中均匀地散布。

[0016] 根据本发明阴道环的另一个实施例，外层不含有药物活性成分。

[0017] 根据本发明阴道环的一个实施例，所述三个层中每层可含有不同的药物活性成分，或含有药物活性成分的组合。

[0018] 根据本发明阴道环的另一个实施例，所述三个层中每层包含相同的药物活性成分。

[0019] 根据本发明阴道环的另一实施例，所述三个层中的一层只包含雌激素，三个层中的再一层只包含孕激素，三个层中的另外一层既包含雌激素又包含孕激素。

[0020] 根据本发明阴道环另一实施例，所述复数个层中的至少一层只包含杀菌剂或包含杀菌剂与孕激素的组合。

[0021] 根据本发明阴道环的另一实施例，所述复数个层中至少一层只包含PRM或只包含SERM或包含PRM和SERM的组合。

[0022] 根据本发明另一实施例，阴道环具有减小的突释效应。

[0023] 根据本发明，还公开了一种制造阴道环的方法。该方法包括制造具有包含内层和外层的复数个层的阴道环，复数个层中每层都包含硅弹性体，且复数个层中至少一层包含药物活性成分，该方法包括把复数个层中的每层一起挤压以形成阴道环并同时固化复数个层中的每层，从而提供了连续的硅体，该硅体可使药物活性成分从该至少一层畅通地扩散至外层的外表面。

[0024] 根据本发明方法的优选实施例，所述复数个层包含至少三层，包括在内层和外层之间的中间层。

[0025] 根据本发明方法的一个实施例，挤压步骤包括同时挤压所述复数个层并随后使它们成型为阴道环的形式。

[0026] 根据本发明方法的另一实施例，挤压步骤包括分别挤压随后形成阴道环的复数个层中的每层。

[0027] 根据本发明的另一个方面，提供了递送一种或更多种药物活性成分的方法，包括插入根据本发明的阴道环至哺乳动物的阴道腔中，其中阴道环保留一段能充分地把药物活性成分递送至该哺乳动物所需的时间。

[0028] 本发明的阴道环可设计为降低了在其他阴道环中见到的突释效应的强度和/或提供一种或更多种药物活性成分的基本恒定的释放速率。

[0029] 本发明的第二方面与应用本文描述的阴道环递送一种或更多种药物活性成分的方法相关。

[0030] 附图简要说明

[0031] 参照下文参照附图的详细描述本发明将被更充分地理解，其中。

[0032] 图1是根据本发明包括孕激素和雌激素组合的阴道环内的孕激素释放速率的图解。

[0033] 图2是根据本发明包括孕激素和雌激素组合的阴道环内的雌激素释放速率的图解。

[0034] 图3是根据本发明的阴道环的孕酮释放速率与基体成分环相比较的图解。

[0035] 图4是根据本发明阴道环的顶部直视图。

[0036] 本发明的详细说明

[0037] 在本说明书中，应用了术语“多层阴道环”。本发明阴道环的多层或优选为三层的实施例以这种方式称谓是因为在环的准备过程中包括谨慎分离的层。然而，如将在本说明书中清楚说明的一样，当环最终做好时，最初利用的各层相接触并同时固化，因为单个的各层将形成单一的连续的固体，它们不再包括传统意义上应用的分离的“层”。在这点上，单一的环基体包括的单个的层为其内包含不同浓度药物或其他成分的环的区域。

[0038] 本发明为由允许有效地同步释放一种或更多种药物活性成分的硅弹性体构成的多层阴道环药物递送系统。优选地，本发明为硅弹性体构成的三层（或更多层）阴道环药物递送系统。

[0039] 本阴道环的层状结构允许在阴道环内建立梯度。当与其他阴道环相比较时，层状结构可允许减小的突释效应。与其他阴道环相比，层状结构还可允许更恒定的活性成分的释放速率。另外，多层设计允许超过一种药物活性成分的递送。当以阴道传送为优选途径时，本装置还可适用于多种递送功能。

[0040] 由于本发明阴道环生产的特定方法的优点，与在先技术相比其具有独特的结构，因此致使具有在先技术的任何这种装置不可获得的性能。特别地，本发明阴道环的层状结构包含连续的硅体而无需考虑确定这种结构的各层。因而这样允许药物活性成分畅通地通过本装置的各层扩散，同时允许单个层包括不同的活性药物成分，或没有任何药物成分，或在任何情况下，即使包含相同的药物成分的层超过一层，该装置仍允许活性成分通过该装置以恒定的释放速度释放至病人，尤其是与先前可能存在的此类装置相比较时。

[0041] 现在通过申请人设计的生产这种装置的方法，所有这些都可得到，即，尤其是优选为至少三层的多个层中的每层挤压成阴道环的形式，然后在完整的环制出后，各层同时固化。因此，无论各层是分别地挤压成最终产品还是同时地共同挤压成最终产品，它们都只在产品最终成型后固化。这样，我们意外地发现，通过这样做能够获得本发明的独特结构，具有这种结构的意想不到的效果现在也已实现。

[0042] 本发明阴道环2（参见图4）优选地准备至少三层具有不同或类似厚度（横截面直径为4.0-10.0 mm且总体直径为40-70mm）的不同的层，三个层中每层都包含硅弹性体。所有层可由类似的硅橡胶组成或由化学成分彼此不同的硅橡胶组成，如氟硅氧烷或具有不同烷侧基的硅树脂。

[0043] 环的至少一层装载有药物活性成分。在一些实施例中，二个层含有药物活性成分。在另外的实施例中，三层含有药物活性成分。在超过一层含有药物活性成分的环的实施例中，每层中的药物活性成分可能相同，或每层中的药物活性成分可能不同，具有相同或不同的剂量。另外，该环可能包含含有相同药物活性成分的两个层，第三层含有不同的药物活性成分，同样地，可能具有相同或不同剂量。

[0044] 本发明阴道环可含有高达三种药物活性成分且所有药物活性成分都在结晶相。

[0045] 在任何情况下，关于根据本发明阴道环的含有药物活性成分的任一层或多层，药物活性成分均匀的散布在该特定层或多层中是优选的。这一般可通过使活性成分与硅弹性体完全地混合而得到。

[0046] 该环还可包括一层或更多不含药物活性成分的惰性层。在特定实施例中，该环包含惰性外层。这种惰性外层防止环表面微点蚀。在特定实施例中，环2由三层组成，最内层4和中间层5含有药物活性成分，最外层6没有药物活性成分。在另外的实施例中，该环包含超过一层的不含有药物活性成分的惰性层。

[0047] 在任何情况下，在这些实施例的每个中制造这种产品的优选工序本质上是相同的。因此，对于本发明优选的三层结构，具有不同药物浓度（可能为零）的三组不同的药-硅弹性体批料准备好以制作阴道环的每个层。首先，在挤压前，药物和硅弹性体预先混合。然后，第二步，所有三组药/硅弹性体批料放置在一个或多个挤压器内，然后同时挤压。第三步，挤压的材料放置在环模具中并加热至固化需要的温度并保持选定的一段时间，使得形成没有边界层的连续的环。以这种方式，本质为固态的连续的基体类型体由该三层生成，药物成分的畅通的扩散现可获得。因此，尽管本发明阴道环2现在显示为具有单一层，如图4所示，它实际上具有不同成分的三个各自的区域，因为它以上文所述的方式准备各自的层。

[0048] 在文献中已公开的各种生理上可接受的树脂或弹性体都可用于制造阴道环，包括硅弹性体如，聚硅氧烷（polyorganosiloxanes）如聚二甲硅氧烷（polydimethylsiloxane）、或二甲基硅氧烷（dimethylsiloxane）和甲基乙烯基硅氧烷（methylvinylsiloxane）的共聚物，常规硅橡胶，聚氨酯类，硅橡胶382（Dow Corning），乳胶橡胶（latex rubber），聚酰胺（polyamides），多元酯（polyesters），聚四氟乙烯（polytetrafluoroethylene），聚乙烯醋酸乙烯酯（polyethylene vinyl acetate）和尼龙。本发明的阴道环优选地含有硅弹性体，更优选为硅橡胶如医疗级别的有机聚硅氧烷（organopolysiloxanes），如在以下：

[0049] 1.用过氧化物硫化催化剂硫化的有机聚硅氧烷（organopolysiloxanes），过氧化物硫化催化剂例如过氧化苯甲酰（benzoyl peroxide）或二对氯苯甲酰过氧化物（di-p-chlorobenzoyl peroxide），在温度大约为200°C，并需要在处理后加热，如美国专利2541137; 2723966; 2863846; 2890188 and 3022951中所描述；

[0050] 2.RTV（室温硫化）类型的端羟基有机聚硅氧烷（hydroxyl-terminated organopolysiloxanes），在大气湿度下在有硫化催化剂存在时加入交联剂后在室温下硬化为弹性体。典型的硫化催化剂为羧酸的金属盐，优选为锡盐，如，辛酸锡(II)和2-己酸乙酯锡(II)；

[0051] 3.单组分硅橡胶成分在室温及大气湿度下固化不需要任何进一步的添加剂。这些单一组分成分含有具有二端可水解被酰氧基群组（two terminal-positioned hydrolyzable acyloxy groups）如醋酸基取代的初级有机聚硅氧烷（primarily organopolysiloxanes），酰氧基群组（acyloxy groups）在大气湿度下水解以形成三官能硅氧烷单元（trifunctional siloxane units），其可使聚合体交联为固化的弹性体。这种有机聚硅氧烷（organopolysiloxanes）在如美国专利US2927907和US3035016及英国专利798669和804199中都有描述；

[0052] 4.两组分二甲聚硅氧烷（two-component dimethylpolysiloxane）成分在室温或升温的情况下铂催化并可附加交联剂。医用和/或非医用的各层可从上述1至4级中选择的弹性体来构造。

[0053] 本发明阴道环的尺寸可由本领域技术人员应用标准技术来确定。通常，阴道环典型地具有的总体直径为约40mm至约70mm，优选为从54mm至60mm。环的总体截面直径范围通常为从约4mm至约10mm，优选为从约6mm至约9mm。因此，每层的厚度范围通常为从约0.5mm至约9mm。每层可具有相同或不同的厚度。外层6的厚度影响内层4和中间层5内的药物到达阴道组织必须穿过的距离。因此，其可变化以控制药物从中间层和内层释放的速率。

[0054] 本发明阴道环可通过首先在弹性体内混合或散布药物，如形成基体而准备。药物与基体材料一经混合获得基本均匀的散布后，便可通过塑型、铸造、挤压或其他适当的程序使合成的分散体具有所需的形状。例如，分散体可通过包括共同挤压的方法来准备。在这种方法中，弹性体的各层，至少其中一层含有药物，被共同挤压，然后通过在药物熔点以下的温度加热以固化。

[0055] 阴道环可通过单独挤压每层接着用适当的技术组装然后固化多个层的方法来制造，或通过共同挤压所有各层，包括三层实施例，以同时构成环体，再接着同时固化所有层的方法来制造。另外，可单独挤压或共同挤压化学成分不同的硅弹性体如氟硅氧烷（fluorosilicone）或具有不同侧基（pendant groups）的硅氧烷（siloxanes），因此允许药物活性成分与硅基体均匀地结合。

[0056] 在特定实施例中，三个层都含有相同药物活性成分。在其他实施例中，环含有两种不同的药物活性成分。在另外的实施例中，环含有三种不同的药物活性成分，或者，一层或更多的层包括药物活性成分的组合，该组合包括，包含在至少一个其他层中的一种药物活性成分以及一种不同的药物活性成分，该不同的药物活性成分包含或不包含在至少一个其他层中。

[0057] 每层中的活性物质的浓度可以相同或不同。例如，可以最外层浓度低，中间层浓度较高，最内层浓度更高。在一些实施例中，活性物质的浓度在两个层内相同，而在第三层内不同。作为示例，孕酮可使用下面不同的浓度：外层内药物装载浓度为3%、中间层内药物装载浓度为19%且最内层内药物装载浓度为60%。

[0058] 每层内药物的浓度根据药物活性成分的物理化学性质而变化。典型地药物浓度为从0.1% 至 60%。

[0059] 通过制造本发明的的多层形式的阴道环，其中一层或更多层内具有不同浓度的第一药物活性成分如雌激素，这种第一药物活性成分与位于环体内部不同或结合的层内的第二药物活性成分（如19-乙烯去甲睾酮等孕激素）一起从硅体有效地递送是可能的。这种设计的改进允许从环体内低速且匀速地释放第一药物活性成分，与先前的类似器具相比其具有提高本装置安全性能（降低凝块如深静脉血栓的发生率）的可能性。

[0060] T一种或更多种药物活性成分可为任意适当的可通过阴道递送的成分，包括类固醇、激素、避孕药、雌激素、孕激素、选择性雌激素受体调节剂（selective estrogen receptor modulators，SERMs）、孕酮受体调节剂（progesterone receptor modulators，PRMs）、抗病毒药物、抗逆转录病毒药物（anti-retrovirals）（包括非核苷逆转录酶抑制剂（non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NNRTI）、化疗药物如氟二氧嘧啶（fluorouracil）、抗微生物如抗真菌、抗细菌或抗原生动物的药物。

[0061] 雌激素包括雌二醇戊酸酯（estradiol valerate）、雌二醇苯甲酸酯（estradiol benzoate）、17-β雌二醇（17-β estradiol）、环戊丙酸雌二醇（estradiol cypionate）、雌酮（estrone）、硫酸哌嗪雌酮（piperazine estrone sulfate）、雌素三醇（estriol）、乙基雌二醇（ethyl estradiol）、磷酸聚雌二醇（polyestradiol phosphate）、雌酮硫酸钾（estrone potassium sulfate）、苯雌酚（benzestrol）、三对甲氧苯聚乙烯（chlorotrianisene）、美沙雌酸（methallenestril）、双烯雌酚（dienestrol）、二磷酸乙烯雌酚（diethylstilbestrol diphosphate）、炔雌醇甲醚（mestranol）、己烯雌酚（diethylstilbestrol，DES）、炔雌醚（quinestranol）、植物雌激素（phytoestrogens）、动物源性雌激素（animal-derived estrogens）（例如马雌激素）、及动物源性雌激素（animal-derived estrogens）的代谢衍生物。

[0062] 孕激素包括孕酮（progesterone）、醋酸烯诺孕酮（nestorone）、醋酸诺美孕酮（nomegestrol acetate）、屈螺酮（drospirenone）、地诺孕素（dienogest）、曲美孕酮（trimegestone）、17- 羟 孕 酮 衍 生 物（17-hydroxy progesterone derivatives）、19-去甲睾酮衍生物（19-nor-testosterone derivatives）、19-去甲孕酮衍生物炔诺酮（19-nor-progesterone derivatives norethindrone）、醋 炔 诺 酮（norethindrone acetate）、异 炔 诺 酮（norethynodrel）、甲 基 炔 诺 酮（norgestrel）、肟 炔 诺 酮（norgestimate）、二醋酸炔诺酮（ethynodiol diacetate）、烯丙雌烯醇（allylestrenol）、炔 雌 烯 醇（lynoestrenol）、fuingestanol acetate、美 罗 孕 酮（medrogestone）、诺孕烯酮（norgestrienone）、dimethiderome、乙 炔睾酮（ethisterone）、环丙左旋 炔诺 孕 酮（cyproterone levo-norgestrel）、甲 炔 诺 酮（dl-norgestrel）、醋 酸 环 丙孕 酮（cyproterone acetate）、孕 二 烯 酮（gestodene）、去 氧 孕 烯（desogestrol）、去 氢 孕 酮（dydrogesterone）、二 醋 酸 炔 诺 酮（ethynodiol diacetate）、甲 孕 酮（medroxyprogesterone acetate）、甲 地 孕 酮（megestrol acetate）、植 物 孕 激 素（phytoprogestins）、动物源性孕激素（animal-derived progestins）、及动物源性孕激素（animal-derived progestins）的代谢衍生物。

[0063] 类 固 醇 包 括 雄 性 激 素 如 睾 丸 激 素（testosterone）、甲 基 睾 酮（methyltestosterone）、氟甲睾酮（fluoxymesterone）、环戊丙酸睾酮（testosterone cypionate）、庚 酸 睾 酮（testosterone enanthate）、丙 酸 睾 酮（testosterone propionate）、羟 甲 烯 龙（oxymetholone）、乙 基 雌 烯 醇（ethylestrenol）、氧 雄 龙（oxandrolone）、苯丙酸诺龙（nandrolone phenpropionate）、癸酸诺龙（nandrolone decanoate）、buccilate睾酮（testosterone buccilate）、羟甲雄烷吡唑（stanozolol）、丙酸屈他雄酮（dromostanolone propionate）、雄甾烯二酮（androstenedione）、脱氢表雄甾酮（dehydropepiandrosterone）、硫酸脱氢表雄甾酮（dehydroepiandrosterone sulfate）（DHEAS）、二氢睾丸酮（dihydrotestosterone）、植物雄激素（phytoandrogens）、动物源性雄激素（animal-derived androgens）、及动物源性雄激素（animal-derived androgens）的代谢衍生物。

[0064] 雌激 素 受体 调 节剂（estrogen receptor modulators）包 括 三苯 氧 胺（tamoxifen）、雷洛昔芬（raloxifene）、克罗米酚（clomiphene）、屈洛昔芬（droloxifene）、碘 昔 芬（idoxifene）、托 瑞 米 芬（toremifene）、替 勃 龙（tibolone）、ICI 182,780、 ICI 164,384、二 乙 基固 醇（diethylstilbesterol）、染 料 木 黄酮（genistein）、萘福昔定（nafoxidine）、甲氧基降孕三烯炔二醇（moxestrol）、19-去孕酮衍生物（19-nor-progesterone derivatives）、及19-去 睾酮 衍生 物（19-nor-testosterone derivatives）。

[0065] 孕激素受体调节剂（progestin receptor modulators）包括RU486、 CDB/VA2914（醋酸优力司特,ulipristal acetate）、19-去孕酮衍生物（19-nor-progesterone derivatives）、及 19- 去 睾 酮 衍 生 物（19-nor-testosterone derivatives）、6- 芳基-1,2-二氢-2,2,4-三甲基喹啉衍生物（6-aryl-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylquinoline derivatives）、5-芳基-1,2-二氢-5H-苯并吡喃[3,4-f]喹啉衍生物（5-aryl-1,2-dihydro-5H-chromeno[3,4-f]quinoline derivatives）、5-烷基-1,2-二氢-苯并吡喃[3,4-f]喹啉衍生物（5-alkyl 1,2-dihydro-chomeno[3,4-f]quinoline derivatives）、及
6-噻吩氢喹啉衍生物（6-thiophenehydro-quinoline derivatives）。

[0066] 在特定实施例中，环既含有雌激素和又含有孕激素、或只有孕激素。此种类型的环特别适合于避孕。在其他实施例中，环只含有杀菌剂。此种类型的环特别适合于防止艾滋病（HIV/AIDS）。在另外的实施例中，环既含有孕激素又含有杀菌剂。此种类型的环特别适合于防止艾滋病（HIV/AIDS）和避孕的双重目的。在另外的实施例中，环既含有选择性雌激素受体调节剂（SERM）又含有孕酮受体调节剂（PRM），或只含有PRM，或只含有SERM。此种类型的环可适用于纤维瘤的治疗。

[0067] 本发明药物成分的剂量和所需的药物浓度可根据包括药物活性成分药效的几个因素而变化。在普通医师的技能范围内即能确定适当的剂量。动物试验提供了确定人类治疗的有效剂量的可靠的指引。有效剂量的种间类推可根据Mordenti, J和Chappell, W规定的规则进行，在Yacobi等编辑 Pergamon 出版社1989在纽约出版的《毒理动力学和新药开发》中第42-96页的“毒理动力学中种间类推的应用”中规定。药物的量的范围一般从每天约0.1mg至每天约300mg而变化。在一些实施例中，剂量一般从每天约0.5mg至每天约50mg而变化。在另外一些实施例中，剂量一般从每天约10mg至每天约200mg而变化，在其他的，剂量一般从每天约10mg至每天约50mg而变化。

[0068] 根据活性成分，本发明的环可作为激素替代疗法的避孕用具、作为用于纤维瘤治疗的预防性的杀菌剂（包括预防HIV的抗逆转录病毒化合物）和/或作为人类女性应用的双重保护装置。

[0069] 环或装置插入至阴道腔内并在此保留所需的一段时间用于纳入至装置内的药物活性成分的给药。

[0070] 本发明还包括递送一种或更多种药物活性成分的方法，包括插入本文描述的环至哺乳动物的阴道腔内，其中环被保留一段能把药物活性成分充分地递送至哺乳动物所需的时间。

[0071] 示例。

[0072] 示例1：单独挤压。

[0073] 用适当的硅弹性体材料制造的本阴道环的A和B部分在辊轧机上结合直至完全为平面状态。然后将药物负载与乳化辅料分别混合。下一步，乳化的药物负载在硅薄片上辅设一定的厚度然后放置在辊轧机内直至其变薄。重复上述程序以制造将组成环的其他层，以这种方法不同的硅树脂和/或药物活性成分可根据需要而应用。

[0074] 每个层放置在挤压机内并成型为适当的形状。这些具有形状的硅树脂/药物活性成分的基体采用适当的技术组装成环并根据程序硫化，最终完成阴道环。

[0075] 示例2：共同挤压。

[0076] 运用共同挤压技术通过多支管设备同时挤压促使两种成分结合在一起。以这种制造方法多层结构可在一个步骤内完成组装。这种装置的示例如美国专利US4756682中所描述。

[0077] 为组装此处描述的阴道环，示例1中描述的硅树脂/药物活性成分的各层同时装填入具有多支管附件的挤压设备内并在一个步骤内挤压及结合。

[0078] 示例3：体外释放速率。

[0079] 在本示例中，由硅弹性体和药物组成的阴道环通过单独挤压生成。对于19-乙烯去甲睾酮/雌二醇（19-norprogestin/estradiol）环，内层具有7.9%重量百分比的19-乙烯去甲睾酮（19-norprogestin），中间层具有2.5%重量百分比的雌二醇（estradiol）。外层不含有药物。对于孕酮环，药物在内层和中间层内都存在，外层没有药物。内层含有25%重量百分比的孕酮，中间层含有12%重量百分比的孕酮。所有层中应用的聚合体都为硅弹性体。

[0080] 为了比较的目的，准备的阴道环产品为不含有药物成分的三层阴道环产品。在第一个相比较的阴道环产品中，制造了具有含活性药物成分的固化硅棒的“芯”，其与阴道环体自身完全分离地制造。环体通过在设置有在环体内形成通道的模具内注入硅树脂而生成。芯本身含有药物，以另外的步骤通过在适当配置的模具内注入硅树脂/药物混合物而成型，并允许其固化。然后在制造的最后阶段将固化的硅棒插入环体内的通道中，然后用医用粘合剂密封。参照图1和2的特定实施例，“芯”产品包括12%重量百分比的雌激素和7.9%的孕激素（19-乙烯去甲睾酮（19-norprogestin））。在第二相比较的阴道环产品中，药物成分在单一环内均匀散布的“基体”被制造。然后含有散布药物的硅树脂被注射入环模具内，并允许其固化。参照图3的特定实施例，“基体”产品包含20%重量百分比的孕酮。

[0081] 19-乙烯去甲睾酮（19-norprogestin）和雌二醇（estradiol）（E2）从每个阴道环，包括本发明的三层阴道环、相比较的“芯”和“基体”环，的释放速度通过悬挂在具有适当的洗脱介质的密封的500mL聚四氟乙烯(PIFE)瓶内而进行体外确定。随后试样瓶在剧烈晃动的设置为37°C的水浴内以一英寸的行程且每分钟100次循环而摇动。洗脱介质由重蒸馏水组成。

[0082] 洗脱介质的样品每隔24小时采集并同时分析释放出的19-乙烯去甲睾酮（19-norprogestin）和E2。在取样后，更换洗脱介质，试样瓶放回晃动的水浴内。

[0083] 首先转至图1，这是包括孕激素和雌激素化合物的如上文第0066段描述的三层产品与使用含有7.9%重量百分比的19-乙烯去甲睾酮（19-norprogestin）和12%重量百分比的雌二醇（estradiol）的固化硅树脂棒的含芯环之间的比较。如图1所示，随着时间的推移而测量孕激素释放，数据清晰地表明，与相比较的具有芯材料的阴道环相比，本发明具有相比较量药物的三层环的药物释放的范围宽。当然，除了本发明三层产品潜在的能以相同、相似或不同的释放水平递送超过一种药物成分的事实之外，这是附加的优点。进一步地，这使没有其他药物的交叉干扰地递送超过一种药物成为可能。

[0084] 转回图2，测量雌激素的释放，再一次地，与图1所示的孕激素释放的情况相同，清楚地表明本发明三层产品相对芯环产品具有更宽的药物释放范围。事实上，即使“芯”环产品包含更多的雌激素成分（12%与三层环内的2.5%相比较），结果出乎意料地显示即使具有较少的药物装载总量本发明三层环仍能以相似或更高的速率递送药物。需要指出的是在这个方面，每层内药物总量并不准确地反应整个环自身药物的重量百分比，因为在多层环中每个同心环将具有不同的圆周，因而具有不同的重量。这反过来又将影响整个环内的药物重量百分比。然而，为在本文示例的目的，选择重量百分比以提供在此讨论的相比较的结果并显示在附图中。

[0085] 转至图3，在这种情况下三层结构只含有孕酮，如上文第0066段所述，与同样包括孕酮重量百分比为20%的基体产品相比较。从图3中可以看出，应用本发明三层结构，与相比较的基体产品相比，药物的释放更易于控制及恒定，进一步地，三层环与基体产品相比较最初的突释效应显著地减小。

[0086] 本说明书中引用的专利或非专利出版物指示本发明所属领域技术人员的技术水平。所有这些出版物和专利申请以相同的程度作为参考而纳入本文，即每个特定的出版物或专利申请具体而分别地作为参考而纳入本文。

[0087] 尽管本文参照特定实施例描述了本发明，可以理解的是这些实施例仅说明本发明原理和应用的示例。因而可以理解的是在不偏离所附权利要求书限定的本发明的精神和范围，可对示例性的实施例进行各种改变而设计出其它方案。