二乙撑三胺五乙酸或乙二胺四乙酸或胺三乙酸修饰卟啉的用途

摘要

本发明公开了二乙撑三胺五乙酸或乙二胺四乙酸或胺三乙酸修饰卟啉的用途，所述二乙撑三胺五乙酸或乙二胺四乙酸或胺三乙酸修饰卟啉具有下述结构：。实验证明：二乙撑三胺五乙酸或乙二胺四乙酸或胺三乙酸修饰卟啉在光动力学治疗大鼠前列腺增生模型显示了良好的治疗效果。

权利要求

1.二乙撑三胺五乙酸或乙二胺四乙酸或胺三乙酸修饰卟啉在制备治疗良性前列腺增生药物的应用，所述二乙撑三胺五乙酸或乙二胺四乙酸或胺三乙酸修饰卟啉具有下述结构：其中M为H、Fe、Mn、Cu、Zn、Co、Pt或Mg;R1=-X-Y；

R2=-X-Y、-X-H、-H、-OCH3、-CH3或-COOH；

R3=-X-Y、-X-H、-H、-OCH3、-CH3或-COOH；

R4=-X-Y、-X-H、-H、-OCH3、-CH3或-COOH；

n=2、3、4、5或6；

所述药物为光动力治疗药物。

说明书

二乙撑三胺五乙酸或乙二胺四乙酸或胺三乙酸修饰卟啉的

用途

技术领域

[0001] 本发明涉及二乙撑三胺五乙酸或乙二胺四乙酸或胺三乙酸修饰卟啉的用途。

背景技术

[0002] 随着国民经济水平的不断发展，我国已经进入老龄化社会阶段，而作为老年男性的常见病—良性前列腺增生(benign prostate hyperplasia，BPH)也愈来愈成为影响老龄男性生活质量的一个常见因素[1]。良性前列腺增生也称前列腺肥大，是中老年男性的常见病。据国内统计，4O岁男性前列腺增生的患病率为43%，50岁以后发病率随着年龄的增大而增加，年龄每增加10岁患病率增加1O%，75岁以后达90%以上[2]。前列腺增生症的发病原因仍不很清楚。多数学者认为可能与体内性激素的平衡失调有关。BPH导致前列腺的增大主要由间质和腺体成分增生，并以两种不同的方式引起膀胱出口梗阻，一种是因增生形成的肿块压迫引起的静力性梗阻，另一种是由包括膀胱颈、前列腺平滑肌组织在内的间质和前列腺包膜收缩引起的动力性梗阻[3]。前列腺增生会造成排尿困难、疼痛、尿流不畅、引发尿毒症等。严重影响中老年男性的生活质量。前列腺肥大从病理学角度上说，细胞增多为增生，细胞增大为肥大。前列腺增生症病理学证实是细胞增多，而不是细胞肥大。目前BPH的治疗方法有：1.药物治疗；2.手术治疗；3.微创手术治疗。药物治疗的疗效不确切，周期长起效慢，有较多的药物副作用且易复发，手术治疗存在创伤大、并发症多、术后恢复慢等缺陷。因而微创的介入治疗已成为临床治疗BPH的首选。光动力学治疗（PDT）是基于光照射能将惰性物质转变成活性物质。目前的光动力学疗法通过特殊波长的光照射光敏感的物质（即光敏剂），产生氧化环境。光能量被光敏剂分子吸收后，激发分子传递一个电子至邻近的氧分子上，产生氧自由基或者能量从激活的光敏剂分子传递到氧分子，产生激发态的单线态氧。这些反应产生的氧类物质（ROS）存在期短，但氧化能力强，能诱导细胞毒性反应、凋亡和破坏。新型光敏剂的开发是当前国际上的研究重点，各个医学研究机构开发了各自的新型光敏剂有tin(II)etiopurpurin-dichloride、mTHPC、ALS2PC、ALA、photofrinII和motexafinlutetium等。目前光动力学主要用于治疗肿瘤，皮肤疾病，眼底黄斑等疾病。光动力疗法的优点是毒性小、收效快、靶向性强，在杀伤增殖细胞的同时不危及正常组织．同时，PDT操作简便、损伤副作用小、可反复进行，对一些年老体弱、全身状况差的患者也可治疗，对某些非肿瘤性疾病如鲜红斑痣、银屑病、老年性眼底黄斑病和动脉粥样硬化等的治疗效果也令人满意．由于具有上述优点，PDT的应用范围正被推广到更多的良性疾病中去。
国内外对PDT治疗BPH鲜有报道。我们前期研究发现并合成了一系列具有良好理化性质的光敏剂。研究表明这一系列光敏剂几乎暗毒性很低，但在特定波长的激光激发下有很好的单线态产率能诱导细胞毒性反应、凋亡和破坏。我们基于这一结果，设想将这一系列新型的光敏剂用于BPH的光动力学治疗。前期研究发现化合物A1的光动力学治疗可以明显的杀伤增生的前列腺组织。因而有望开发出一种新型的治疗BPH的方法和光敏剂。

[0003] 参考文献：

[0004] 1.那彦群，孙光。中国泌尿外科疾病诊断和治疗指南(2009版)。北京：人民卫生出版社，2009：113-115。

[0005] 2.王仁顺,谢衡生,莫克俭等。选择性肾上腺素能受体α1拮抗剂治疗良性前列腺增生的现状与进展。中华泌尿外科杂志，2002，8：508-510。

[0006] 3.葛京平，龚隽，马宏青，等．萘哌地尔治疗良性前列腺增生伴膀胱过度活动症的临床观察[J]．中华男科学杂志，2008，14(10)：927-930。

发明内容

[0007] 本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供二乙撑三胺五乙酸或乙二胺四乙酸或胺三乙酸修饰卟啉的用途。

[0008] 本发明的技术方案概述如下：

[0009] 二乙撑三胺五乙酸或乙二胺四乙酸或胺三乙酸修饰卟啉在制备治疗良性前列腺增生药物的应用，所述二乙撑三胺五乙酸或乙二胺四乙酸或胺三乙酸修饰卟啉具有下述结构：

[0010]

[0011] 其中M为H、Fe、Mn、Cu、Zn、Co、Pt或Mg;

[0012] R1=-X-Y；

[0013] R2=-X-Y、-X-H、-H、-OCH3、-CH3或-COOH；

[0014] R3=-X-Y、-X-H、-H、-OCH3、-CH3或-COOH；

[0015] R4=-X-Y、-X-H、-H、-OCH3、-CH3或-COOH；

[0016]

[0017] n=2、3、4、5或6；

[0018]

[0019] 所述药物为光动力治疗药物。

[0020] 实验证明：二乙撑三胺五乙酸或乙二胺四乙酸或胺三乙酸修饰卟啉在光动力学治疗大鼠前列腺增生模型显示了良好的治疗效果。

附图说明

[0021] 图1为大鼠前列腺组织形态学观察。

[0022] 其中：A.正常对照组大鼠前列腺腺泡；B.模型组大鼠前列腺腺泡；C.单纯激光照射组大鼠前列腺腺泡；D.单纯光敏剂(A1)组大鼠前列腺腺泡；E.PDT-A1低剂量（0.5mg/kgweight）治疗组;F.PDT-A1中剂量（1mg/kgweight）治疗组；G.PDT-A1高剂量（2mg/kgweight）治疗组正常对照组。

[0023] 图2为大鼠结直肠组织形态学观察。

[0024] 其中：A.正常对照组结直肠；B.模型组大鼠结直肠；C.单纯激光照射组大鼠结直肠;D.仅单纯光敏剂(A1)组大鼠结直肠；E.PDT-A1低剂量（0.5mg/kgweight）治疗组;F.PDT-A1中剂量（1mg/kgweight）治疗组；G.PDT-A1高剂量（2mg/kgweight）治疗组正常对照组。

具体实施方式

[0025] 二乙撑三胺五乙酸或乙二胺四乙酸或胺三乙酸修饰卟啉的制备方法参见中国专利申请号CN201010184331.7。

[0026] 实施例1

[0027] 二乙撑三胺五乙酸修饰卟啉化合物对大鼠前列腺增生模型的治疗作用：

[0028] 二乙撑三胺五乙酸修饰卟啉化合物（A1）:,结构式为：

[0029]

[0030] 其中M为H

[0031] R1=-X-Y R2=R3=R4=-H

[0032]

[0033] 实验过程：

[0034] 1.大鼠BPH模型的建立及分组：实验前1周将35只SD雄性大鼠置于实验环境中饲养，室温20～25℃。随机分成正常对照组、模型组、单纯激光照射组、单纯光敏剂(A1)（2mg/Kg）组、PDT-A1治疗组（0.5mg/Kg，1mg/Kg，2mg/Kg治疗组）共7组，每组5只。适应性喂养1周后，各组大鼠以10%水合氯醛300mg/kg腹腔注射麻醉，无菌操作下进行手术，除正常对照组游离但不切除睾丸外，其余3组均切除双侧睾丸后缝合皮肤，局部75％酒精消毒，待动物自然清醒后置笼内常规饲养。经自然恢复1周后，切除睾丸各组大鼠每只给予橄榄油溶的丙酸睾丸酮0.1mL(含丙酸睾丸酮0.5mg)，每日1次皮下注射，对照组给予0.9%氯化钠注射液0．1mL，每日1次皮下注射，4组均连续皮下注射30d。

[0035] 2.PDT治疗方案：造模3周后，进行PDT治疗，单纯激光照射组不给光敏剂(A1)，激2
光照射能量密度为135J/cm，光斑直径为1.5cm；单纯光敏剂(A1)组，按2mg/kg体重剂量往前列腺体内注射光敏剂A1，给药后不照光；PDT-A1治疗组按光敏剂剂量0.5mg/kg、1mg/
2
kg、2mg/kg体重注入前列腺体内，15min后用能量密度为135J/cm 的激光局部照射前列腺体15mi n治疗后移至暗室，避光饲养至取材时。

[0036] 3.前列腺湿重及指数的测定：光动力学治疗一周以后，处死各组大鼠，仔细剖取两侧腹前列腺，用电子天平称大鼠前列腺湿重，并计算前列腺指数(PI=前列腺湿重(mg)/大鼠体重(g))，（见表1）

[0037] 4.前列腺组织形态学观察:各组大鼠摘取前列腺，按组固定于4％甲醛一磷酸二氢钠／氢氧化钠溶液中，经脱水、石腊包埋，切片，HE染色后，用普通光学显微镜观察.（见图1）

[0038] 5.直肠和膀胱组织形态学观察:各组大鼠摘取膀胱和直肠，按组固定于4％甲醛一磷酸二氢钠／氢氧化钠溶液中，经脱水、石腊包埋，切片，HE染色后，用普通光学显微镜观察.（见图2）

[0039] 结果：1.各实验组对大鼠前列腺指数(PI)的影响

[0040] 光动力学疗法对丙酸睾丸素所致前列腺增生大鼠的前列腺湿重和前列腺指数的影响结果如表l所示．对各组大鼠前列腺指数进行方差分析，统计结果表明：模型组大鼠前列腺湿重及前列腺指数均明显高于正常对照组；单纯光照组和单纯光敏剂组与动物模型组相比无统计学差异；其余各治疗组均显著抑制大鼠前列腺的增生，有统计学差异，且有一定的计量依赖性。

[0041] 表1.A1-PDT对实验性大鼠前列腺湿重和前列腺指数(PI)的影响

[0042]

[0043] 与模型组相比，*P<0.05

[0044] 2.图1-A.正常对照组大鼠前列腺腺泡；正常对照组大鼠前列腺上皮呈单层柱状，腺腔规则平整；腔内有少量的酸性分泌物；腺上皮细胞胞核圆形，位于基底部；

[0045] 图1-B.模型组大鼠前列腺腺泡；细胞排列紧密，核位于基底部，腺腔上皮明显呈结节状增生，锯齿样扩张明显，部分腺体呈乳头状向腔内突出；腺腔密集，腺腔内淀粉样小体增加．间质有充血、钙化，结缔组织少许增生；

[0046] C.单纯激光照射组大鼠前列腺腺泡；D.单纯光敏剂(A1)组大鼠前列腺腺泡；E.PDT-A1低剂量（0.5mg/kgweight）治疗组;F.PDT-A1中剂量（1mg/kgweight）治疗组；
G.PDT-A1高剂量（2mg/kgweight）治疗组正常对照组。

[0047] 经PDT治疗后的大鼠前列腺组织见图1-E.图1-F.图1-G.，前列腺组织大部分呈凝固性坏死，纤维组织增生，前列腺腺体破坏,部分有炎性细胞浸润。

[0048] 3.前列腺邻近的组织结直肠，各组结直肠组织未发现异常，见图2，图2中：A.正常对照组结直肠；B.模型组大鼠结直肠；C.单纯激光照射组大鼠结直肠;D.仅单纯光敏剂(A1)组大鼠结直肠；E.PDT-A1低剂量（0.5mg/kgweight）治疗组;F.PDT-A1中剂量（1mg/kgweight）治疗组；G.PDT-A1高剂量（2mg/kgweight）治疗组正常对照组。

[0049] 4.前列腺邻近的组织膀胱，各组膀胱组织未发现异常。

[0050] 结论：A1-PDT对大鼠前列腺增生模型有较好的治疗效果，而且对前列腺周围组织结直肠，膀胱无影响。说明PDT是一种有效安全的治疗前列腺增生的模式。

[0051] 表2-1为二乙撑三胺五乙酸修饰卟啉-PDT对实验性大鼠前列腺湿重和前列腺指数(PI)的影响

[0052]

[0053]

[0054]

[0055] 表2-2为二乙撑三胺五乙酸修饰卟啉-PDT对实验性大鼠前列腺湿重和前列腺指数(PI)的影响

[0056]

[0057] 表2-3为二乙撑三胺五乙酸修饰卟啉-PDT对实验性大鼠前列腺湿重和前列腺指数(PI)的影响

[0058]

[0059] 表3-1.为乙二胺四乙酸修饰卟啉-PDT对实验性大鼠前列腺湿重和前列腺指数(PI)的影响

[0060]

[0061] 表3-2为乙二胺四乙酸修饰卟啉-PDT对实验性大鼠前列腺湿重和前列腺指数(PI)的影响

[0062]

[0063] 表3-3为乙二胺四乙酸修饰卟啉-PDT对实验性大鼠前列腺湿重和前列腺指数(PI)的影响

[0064]

[0065] 表4-1为胺三乙酸修饰卟啉-PDT对实验性大鼠前列腺湿重和前列腺指数(PI)的影响

[0066]

[0067] 表4-2为胺三乙酸修饰卟啉-PDT对实验性大鼠前列腺湿重和前列腺指数(PI)的影响

[0068]

[0069] 表4-3为胺三乙酸修饰卟啉-PDT对实验性大鼠前列腺湿重和前列腺指数(PI)的影响

[0070]