格列美脲口腔崩解药物组合物

摘要

本发明提供了一种格列美脲口腔崩解片，该口腔崩解片采用包合技术制备，有效解决主药的口味和崩解的问题，便于操作、运输和储存，应用范围广，适合规模化生产。

权利要求

1.一种格列美脲口腔崩解的药物组合物，其特征是该药物组合物为格列美脲口腔崩解片，其中格列美脲与聚丙烯树脂S100的质量比为1:3，每1000片其配方组成为：

2.根据权利要求1所述的格列美脲口腔崩解的药物组合物的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：

1）将聚丙烯酸树脂S100分散于处方量的95%乙醇中；

2）将处方量的格列美脲溶于步骤1）中，搅拌30分钟，使其完全溶解；

3）将步骤2）样品于60±2℃旋转蒸发3小时，得到格列美脲包合物；

4）测定格列美脲包合物含量，折算格列美脲包合物投料量；

5）称取处方量的格列美脲包合物、甘露醇、乙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠采用等量递加混合均匀；

6）制软材：以10%预胶化淀粉溶液作为粘合剂，制软材；

7）制粒：采用20目筛网制粒；

8）干燥：采用于60±2℃干燥至颗粒水分小于5%；

9）整粒：采用24目筛网整粒；

10）总混：外加处方量的交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，混合均匀；

11）压片：调节片重，压片，即得格列美脲口腔崩解片。

说明书

格列美脲口腔崩解药物组合物

技术领域

[0001] 本发明涉及医药领域中的药品，尤其是涉及一种格列美脲口腔崩解药物组合物及其制备方法。

背景技术

[0002] 50年前，磺脲类药物开始用于2型糖尿病的治疗。到现在，尽管它们已经经历了两代更新，但还是治疗2型糖尿病的最常用药物。格列本脲（glyburide）、格列吡嗪（glipizide）和格列美脲（glimepiride）是最新一代的磺脲类降糖药物，它们具有和第一代磺脲类药物相似的降糖效果，并且作用更强，耐受性更好，副作用更小。有文献报道，它们对胰岛β细胞上的磺脲类受体有不同的结合力，而格列美脲对心肌缺血预适应有保护作用。临床研究显示，每天1～8mg的格列美脲能够安全有效的降低空腹和餐后血糖，降低糖化血红蛋白（HbA1c）浓度。通过一些临床对照研究发现，格列美脲具有和格列本脲、格列吡嗪相同的降糖效果。但是，和格列本脲相比，格列美脲引起的低血糖反应可能性更少，空腹胰岛素和C肽水平增加的幅度较小。和格列吡嗪相比，它能够更快地降低空腹血糖水平。格列美脲还能够改善第一时相胰岛素分泌，在改善餐后血糖中发挥重要作用。胰岛素促泌剂，尤其是格列美脲，作为治疗2型糖尿病的一线用药。

[0003] 格列美脲，主要作用机制是通过关闭胰岛B细胞膜ATP敏感钾离子通道而调节胰岛素的分泌。关闭钾离子通道诱发B细胞膜去极化，开放钙离子通道导致钙离子内流，则促进胰岛素的释放；通过增加细胞内2，6－二磷酸果糖的浓度，抑制肝脏葡萄糖的输出；胰腺外效应为改善外周组织对胰岛素的敏感性，并减少肝脏对葡萄糖输出；增加肌肉和脂肪细胞胞质膜葡萄糖转移分子的数量，从而刺激葡萄糖的摄取。葡萄糖摄取时增加激活糖基－磷脂酰肌醇－特异性磷脂酶C的活性，从而进一步刺激葡萄糖代谢。 通用名：格列美脲；

[0004] 英文名：Glimepiride；

[0005] CAS：93479-97-1；

[0006] 化学名称：1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]-苯磺酰]-3-(反式-4-甲基环己基)-脲；

[0007] 化学结构式：

[0008]

[0009] 分子式：C24H34N4O5S；

[0010] 分子量：490.6156 ；

[0011] 适应证：2型糖尿病。

[0012] 申请号为CN200510200565.5的发明提供了一种格列美脲分散片及其制备方法；它作用于胰腺β-细胞，阻断ATP敏感性钾通道，刺激胰岛素分泌；可单独用于控制饮食、锻炼无效的患者，也可与其他降糖药或胰岛素伍用，具有高效、安全、低剂量、低毒性等特点，本发明提供的分散片制剂解决了现有的格列美脲普通片剂的水溶性差、溶出度低的问题，具有起效迅速、疗效显著的特点。

[0013] 申请号为CN200910023340.5的发明公开了一种格列美脲分散片及其制法和检测方法，由格列美脲、预胶化淀粉、微晶纤维素、交联聚维酮、二氧化硅、硬脂酸镁、50%乙醇水溶液等制备而成，具有临床使用方便、确切疗效，能较好地改善临床症状、副作用少、价格便宜的特点，临床用于治疗II型糖尿病。

[0014] 申请号为CN200810041997.X的发明涉及一种格列美脲口腔崩解片的制备方法，包括：1)将格列美脲原料与微粉硅胶采取微粉化方法共研磨，过80~100目筛，得微粉化的格列美脲与微粉硅胶混合粉末，其中，格列美脲与微粉硅胶的重量比为1∶1；2)将步骤(1)制备的混合粉末与填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂以及体积浓度为30%~40%的乙醇溶液在常温下混合15~20分钟，过18-24目筛制粒，颗粒于通过选用微粉化技术，增加难溶性主药的表面积，有利于格列美脲的粉碎，提高粉末粒子表面的湿润性能，提高片剂内原料药的溶出度和产品贮存期内的质量稳定性。

[0015] 申请号为CN200910016080.9的发明提供了一种格列美脲口腔崩解片，其组分包括：格列美脲、填充剂、粘合剂和润滑剂，其特征在于增加了表面活性剂。所述格列美脲口腔崩解片，成分少、辅料简单易得，制得的片剂崩解速度快，且能达到均匀分散状态，溶出完全，溶出度95%以上，质量稳定，解决了在放置过程中出现溶出度下降，适合长期储存。

[0016] 申请号为CN200810207446.6的发明涉及一种格列美脲口腔崩解片及其制备方法。一种格列美脲口腔崩解片，其组分包括：格列美脲、填充剂或稀释剂、粘合剂和润滑剂，其中，所述的填充剂或稀释剂为乳糖、预胶化淀粉和微晶纤维素；所述的粘合剂为羟丙甲纤维素；所述的润滑剂为硬脂酸镁，各组分按重量百分比计为：格列美脲1~10%、乳糖20~35%、微晶纤维素13~30%、预胶化淀粉45~60%、羟丙甲纤维素0~5%、硬脂酸镁0.1~1%。本发明所述格列美脲口腔崩解片，成分少、辅料简单易得，制得的片剂崩解速度快，能在3分钟内完全崩解，且能达到均匀分散状态，溶出完全，溶出度95%以上，质量稳定，适合长期储存。

[0017] 本发明人经过长期研究，反复摸索，优化制剂工艺，提供一种格列美脲口腔崩解药物组合物，提高生物利用度，降低生产成本，易于实施，可实现产业化，经济效益显著。

发明内容

[0018] 本发明的第一目的在于提供一种格列美脲口腔崩解药物组合物，该格列美脲口腔崩解药物组合物稳定性好，生物利用度高，降低成本，实现产业化，更好的应用于临床，具有更明显的优势。

[0019] 本发明的第二目的在于提供本发明所述的格列美脲口腔崩解药物组合物的制备方法，该方法简单易行，所制备的格列美脲口腔崩解药物组合物，稳定性好，生物利用度高。

[0020] 为实现本发明的第一目的，本发明采用如下技术方案：

[0021] 一种格列美脲口腔崩解药物组合物，每1000片所述的格列美脲口腔崩解药物组合物，其配方组成为：

[0022] 一种格列美脲口腔崩解药物组合物，其特征是该药物组合物为格列美脲口腔崩解片，每1000片其配方组成为：

[0023] 格列美脲 2g

[0024] 聚丙烯酸树脂S100 6g

[0025] 95%乙醇 60ml

[0026] 甘露醇 40g

[0027] 乙基纤维素 5g

[0028] 交联羧甲基纤维素钠 8g

[0029] 10%预胶化淀粉溶液 适量

[0030] 交联羧甲基纤维素钠 4g [0031] 硬脂酸镁 1g。

[0032] 其中，格列美脲：聚丙烯酸树脂S100重量比=1:3。

[0033] 一种格列美脲口腔崩解药物组合物，其特征是该药物组合物为格列美脲口腔崩解片，每1000片其配方组成为：

[0034] 格列美脲 2g

[0035] 聚丙烯酸树脂S100 6g

[0036] 95%乙醇 60ml

[0037] 甘露醇 40g

[0038] 乙基纤维素 5g

[0039] 交联羧甲基纤维素钠 8g

[0040] 10%预胶化淀粉溶液 适量

[0041] 交联羧甲基纤维素钠 4g [0042] 硬脂酸镁 1g。

[0043] 本发明所述的格列美脲口腔崩解药物组合物是采用如下方法制备的：

[0044] 1)将聚丙烯酸树脂S100分散于处方量的95%乙醇中；

[0045] 2)将处方量的格列美脲溶于步骤1）中，搅拌30分钟，使其完全溶解；

[0046] 3)将步骤2）样品于60±2℃旋转蒸发约3小时，得到格列美脲包合物；

[0047] 4)测定格列美脲包合物含量，折算格列美脲包合物投料量；

[0048] 5)称取处方量的格列美脲包合物、甘露醇、乙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠采用等量递加混合均匀；

[0049] 6)制软材：以10%预胶化淀粉溶液作为粘合剂，制软材；

[0050] 7)制粒：采用20目筛网制粒；

[0051] 8)干燥：采用于60±2℃干燥至颗粒水分小于5%；

[0052] 9)整粒：采用24目筛网整理；

[0053] 10)总混：外加处方量的交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，混合均匀；

[0054] 11)压片：调节片重，压片，即得格列美脲口腔崩解片。

[0055] 传统的格列美脲片和分散片，起效慢，生物利用度低，溶出速率慢，口感差。

[0056] 本发明中，在对格列美脲口腔崩解药物组合物原辅料相容性研究过程中，发现加入聚丙烯酸树脂S100，能有效包合格列美脲，改善其口感；加入辅料交联羧甲基纤维素钠能迅速崩解，提高崩解速率，改善释放速度，经过数十次的试验处方的筛选及试验数据的总结，优化了其处方量，不仅解决了口感差的问题，而且有效提高其体外溶出释放速率，产品质量稳定。

[0057] 本发明人经过大量的试验研究发现，格列美脲口腔崩解药物组合物为上述配方时，所述的药物组合物的质量最佳，稳定性最好。

[0058] 本发明的另一方面提供本发明所述的格列美脲口腔崩解药物组合物的制备方法，该方法简单易行，所制备的格列美脲口腔崩解药物组合物口感好，，生物利用度高。

[0059] 本发明所提供的制备方法包括：

[0060] 1)将聚丙烯酸树脂S100分散于处方量的95%乙醇中；

[0061] 2)将处方量的格列美脲溶于步骤1）中，搅拌30分钟，使其完全溶解；

[0062] 3)将步骤2）样品于60±2℃旋转蒸发约3小时，得到格列美脲包合物；

[0063] 4)测定格列美脲包合物含量，折算格列美脲包合物投料量；

[0064] 5)称取处方量的格列美脲包合物、甘露醇、乙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠采用等量递加混合均匀；

[0065] 6)制软材：以10%预胶化淀粉溶液作为粘合剂，制软材；

[0066] 7)制粒：采用20目筛网制粒；

[0067] 8)干燥：采用于60±2℃干燥至颗粒水分小于5%；

[0068] 9)整粒：采用24目筛网整理；

[0069] 10)总混：外加处方量的交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，混合均匀；

[0070] 11)压片：调节片重，压片，即得格列美脲口腔崩解片。

[0071] 按照本发明方法制得的格列美脲口腔崩解药物组合物经工业化放大生产及稳定性考察，证明产品稳定，经药理、毒理试验，对人体无伤害。

[0072] 以下通过试验数据说明本发明的有益效果。

[0073] 用本发明实施例1的产品和对比实施例1的产品进行比较稳定性试验，结果如下：

[0074]

[0075] 上表显示，本发明实施例1的样品比对比实施例1的样品从处方分析角度更加稳定；从释药机理上，实施例1更优于对比实施例1，能够快速释放，大大提高了临床用药的顺应性。

[0076] 本发明的优点在于，克服了现有技术中问题，使产品能够保持长期稳定。

[0077] 与现有技术相比，本发明具有如下优点：

[0078] 1)本发明所提供的新的格列美脲组合物彻底解决了格列美脲的口感差，溶出速率慢等问题。

[0079] 2)本发明所提供的格列美脲口腔崩解药物组合物对于提高该产品的收率、降低产品的市场风险，更好的应用于临床治疗有着很大的帮助。

[0080] 3)本发明所提供的新的格列美脲组合物经工业化大生产及稳定性考察，证明产品质量稳定，经药理、毒理试验，对人体无伤害。

[0081] 4)本发明所提供的新的格列美脲组合物的制备方法，该方法简单易行，所制备的格列美脲口腔崩解药物组合物口感好，生物利用度高。

具体实施方式

[0082] 下面结合实施例对本发明作进一步详细说明

[0083] 实施例1

[0084] 每1000片所述的格列美脲口腔崩解药物组合物，其配方组成为：

[0085] 格列美脲 2g

[0086] 聚丙烯酸树脂S100 6g

[0087] 95%乙醇 60ml

[0088] 甘露醇 40g

[0089] 乙基纤维素 5g

[0090] 交联羧甲基纤维素钠 8g

[0091] 10%预胶化淀粉溶液 适量

[0092] 交联羧甲基纤维素钠 4g [0093] 硬脂酸镁 1g

[0094] 制备工艺：

[0095] 1)将聚丙烯酸树脂S100分散于处方量的95%乙醇中；

[0096] 2)将处方量的格列美脲溶于步骤1）中，搅拌30分钟，使其完全溶解；

[0097] 3)将步骤2）样品于60±2℃旋转蒸发约3小时，得到格列美脲包合物；

[0098] 4)测定格列美脲包合物含量，折算格列美脲包合物投料量；

[0099] 5)称取处方量的格列美脲包合物、甘露醇、乙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠采用等量递加混合均匀；

[0100] 6)制软材：以10%预胶化淀粉溶液作为粘合剂，制软材；

[0101] 7)制粒：采用20目筛网制粒；

[0102] 8)干燥：采用于60±2℃干燥至颗粒水分小于5%；

[0103] 9)整粒：采用24目筛网整理；

[0104] 10)总混：外加处方量的交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，混合均匀；

[0105] 11)压片：调节片重，压片，即得格列美脲口腔崩解片。

[0106] 实施例2

[0107] 每1000片所述的格列美脲口腔崩解药物组合物，其配方组成为：

[0108] 格列美脲 4g

[0109] 聚丙烯酸树脂S100 12g

[0110] 95%乙醇 120ml

[0111] 甘露醇 40g

[0112] 乙基纤维素 5g

[0113] 交联羧甲基纤维素钠 8g

[0114] 10%预胶化淀粉溶液 适量

[0115] 交联羧甲基纤维素钠 4g [0116] 硬脂酸镁 1g

[0117] 制备工艺：同实施例1。

[0118] 对比实施例1

[0119] CN200510200565.5 实施例2

[0120] 格列美脲 2.0g

[0121] 交联聚维酮 16g

[0122] 羧甲基淀粉钠 3.2g

[0123] 预胶化淀粉 25g

[0124] 微晶纤维素 33g

[0125] 硬脂酸镁 0.8g

[0126] 水 适量

[0127] 共制备 1000片

[0128] 制备工艺：

[0129] 1）备料：将格列美脲粉碎过100目筛，其余辅料分别过80目筛，备用；

[0130] 2）按照处方量称取原料和辅料；

[0131] 3）将格列美脲和预胶化淀粉、微晶纤维素和交联聚维酮以等量递加的方法混合均匀，搅入润湿剂水适量，搅拌均匀，制成适宜软材；

[0132] 4）软材过22目尼龙筛制颗粒；

[0133] 5）颗粒在60℃烘干；

[0134] 6）干颗粒过20目筛整粒，加入羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，混合均匀；

[0135] 7）取样，半成品化验，检测颗粒中格列美脲的含量，确定片重；

[0136] 8）压片；

[0137] 9） 成品全检，包装入库。

[0138] 试验例1

[0139] 该试验例在于考察本发明所提供的格列美脲组合物的稳定性。

[0140] 格列美脲口腔崩解药物组合物的加速试验

[0141] 按照本发明实施例1的方法制备一批格列美脲口腔崩解药物组合物按照市售包装，在40℃±2℃，RH75%±5%的条件放置6个月，期间分别于第1、2、3、6个月取样，按照稳