一种辛伐他汀渗透泵制剂及其制备方法

摘要

本发明公开了一种辛伐他汀单层渗透泵片缓释片剂，包括片芯和控释膜衣层，片芯含有辛伐他汀、填充剂、促渗剂、粘合剂、释放调节剂和润滑剂，控释膜衣层包括控释膜成膜材料、增塑剂和/或致孔剂，其中的填充剂包括微晶纤维素和糊精，促渗剂含有蔗糖和乳糖，主药1%-20%，填充剂1-25%、促渗剂50-90%、粘合剂1-15%、释放调节剂0.5-5%和润滑剂0.5-3%。

权利要求

1.一种辛伐他汀渗透泵片，其是一种单层渗透泵片，包括片芯和控释膜衣层，其中片芯含有1-20%辛伐他汀、1-25%填充剂、50-90%促渗剂、1-15%粘合剂、0.5-5%释放调节剂和

0.5-3%润滑剂，控释膜衣层包括控释膜成膜材料和致孔剂，其中，填充剂选自微晶纤维素和糊精的混合物，促渗剂选自蔗糖和乳糖的混合物，释放调节剂选自聚氧乙烯，控释膜成膜材料为醋酸纤维素，致孔剂选自聚乙二醇。

2.根据权利要求1所述的辛伐他汀渗透泵片，其中片芯中进一步含有表面活性剂，所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠。

3.根据权利要求1所述的辛伐他汀渗透泵片，其中的润滑剂选自硬脂酸镁，粘合剂选自聚维酮。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的辛伐他汀渗透泵片，片剂的外表面进一步包括外薄膜包衣层。

5.根据权利要求1所述的辛伐他汀渗透泵片，由以下重量百分比的成分组成： 或者： 控释膜衣组成 % 醋酸纤维素 80 聚乙二醇-1500 20 或者：

控释膜衣组成 % 醋酸纤维素 80 聚乙二醇-1500 20 或者：

控释膜衣组成 % 醋酸纤维素 80 聚乙二醇-1500 20 或者：

控释膜衣组成 % 醋酸纤维素 80 聚乙二醇-1500 20 或者：

控释膜衣组成 % 醋酸纤维素 80 聚乙二醇-1500 20。

6.权利要求1-5中任一项所述的辛伐他汀渗透泵片的制备方法，包括以下步骤：

1）除润滑剂外，将主药和其他片芯成分混合，制粒，干燥，加入润滑剂，混匀；

2）压片机压片；

3）对片芯进行控释膜包衣；

4）在包衣片两侧打孔。

说明书

一种辛伐他汀渗透泵制剂及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及辛伐他汀缓控释制剂，特别涉及一种辛伐他汀口服渗透泵制剂。

背景技术

[0002] 辛伐他汀（simvastatin）是他汀类（statin）降血脂药物，为甲基羟戊二酰辅酶A(HMG-COA)还原酶抑制剂，抑制内源性胆固醇的合成，用于控制血液中胆固醇的含量以及预防心血管疾病。临床用于治疗高胆固醇血症，冠心病。

[0003] 辛伐他汀是全球畅销降胆固醇药，以单独成份的通用名药及商品名药Zocor（默沙东，Merck）销售，也有与依折麦布的复方制剂Torin以及与烟酸的复方制剂Simcor。2004年，10mg辛伐他汀在英国作为OTC药可在药店采购，目前，辛伐他汀是国内外应用最广的他汀类降血脂药物。

[0004] 丹麦、芬兰、冰岛、挪威、瑞典五国于1987年联合发起了一项针对4444例冠心病患者的多中心随机双盲的前瞻性研究（Scandinavia Simvastatin Survival Study，简称4S研究），旨在验证辛伐他汀在降低TC的同时能否改善冠心病患者的生存率。结果表明，辛伐他汀能够使TC水平降低25%，LDL降低35%，TG降低10%，并使HDL升高8%，死亡率降低42%，冠心病急性事件的发病率降低34%，各种原因导致的总死亡率（含脑血管病）降低30%。首次证明了强化降脂治疗除可减少冠脉事件外，还可减少冠心病和非心血管病的死亡率，提高冠心病患者的生存率，延长患者生命。

[0005] 2004年，HPS（心脏保护研究）对20536例40~80岁患有冠心病及其他动脉粥样硬化疾病或糖尿病的高危患者观察了辛伐他汀40mg·d-1对预后的影响。结果表明，辛伐他汀能显著减少所有原因的死亡率13%，同时冠心病死亡和非致死性心肌梗死减少25%。值得注意的是，该研究在随访过程中发现，在安慰剂组中有高达17%的患者接受了他汀类药物的治疗。显然，如果安慰剂组使用他汀药物的比例更低的话，辛伐他汀的临床保护作用将会更显著。

[0006] 2003年的一份系统回顾的数据显示，10mg辛伐他汀可降低LDL-C（27%）和中度危险人群患冠心病的风险，但普伐他汀40mg，阿托伐他汀10mg，洛伐他汀20～40mg在一级预防研究中未显示出改善总体死亡率的优势。基于以上数据，2004年5月12日，英国卫生部批准辛伐他汀10mg片剂（舒降之）为非处方药（OTC），用于冠心病中度危险（在10年内出现心血管事件的危险性为10％-20％）的患者。辛伐他汀成为唯一一个被批准为非处方药的他汀类调脂药。

[0007] 根据默克公司舒降之（辛伐他汀片）药代动力学结果，服用辛伐他汀片4小时后血药浓度达到峰值，之后很快下降，12小时后消除到仅剩10%。这就意味着，每天（24小时）服用一片辛伐他汀普通片剂，在大部分时间内是低于治疗浓度的。同时，普通片剂具有明显的血药浓度峰值Cmax，该值的大小与肌病风险正相关，该值越大则肌病风险越大。

[0008] 目前制剂领域技术人员试图通过使用制剂的控制释放技术，提供药物的平稳释放，避免过高的峰浓度值而降低肌病风险，同时延长有效治疗浓度区间而提高疗效。

[0009] 中国专利CN1951385A公开了一种辛伐他汀缓释微丸，但其缓释效果有待于进一步改善。CN101352425B公开了阿昔莫司和辛伐他汀的复方渗透泵制剂，片芯为双层片芯结构或单层片芯结构，其中单层片芯渗透泵片的片芯主要由乳糖、果糖、聚维酮K30组成。US5882682A也公开了辛伐他汀渗透泵片，其中片芯是由微晶纤维素、聚丙烯酸钠、聚维酮或卡泊姆、柠檬酸钠、乳糖、聚维酮组成。CN102028668A公开了一种不对称片型的渗透泵片，其采用乙基纤维素和聚维酮作为半透膜成膜材料，可以克服老化现象。然而，以上制剂仍存在释药未达到理想的零级释药状态，生物利用度也未达到良好的状态，制备成本也相应偏高。
因此，现有技术仍需要一种可达到理想零级释药、生物利用度高、制剂稳定性好，释药完全、工艺简单，成本低的辛伐他汀缓控释制剂。

发明内容

[0010] 本发明的目的在于提供一种口服辛伐他汀缓控释制剂，其是一种渗透泵片剂，包括片芯和控释膜衣层，其中片芯含有辛伐他汀、填充剂、促渗剂、粘合剂、释放调节剂和润滑剂。本发明的渗透泵片剂是一种单层片芯渗透泵片，每日一次给药即可达到治疗效果。本发明的渗透泵片剂在体内缓慢、稳定地释放活性药物，释药完全，疗效可持续24小时以上，与辛伐他汀普通片相比，半衰期长，峰浓度低，生物利用度高，药物稳定性也大大加强。

[0011] 本发明的组合物具有良好的缓释效果，体外在4小时、8小时、12小时和16小时的释放量分别为标示量的30%以下、30%～65%、50%～85%和75%以上，优选地，在4小时、8小时、12小时和20小时的释放量分别为5%～30%、35%～65%、50%～80%和80%以上，最优选地，4小时、8小时、12小时和20小时的释放量分别为10%～30%、40%～60%、55%～80%和80%以上。本发明的组合物在20小时的累积释放大于90%。

[0012] 本发明的组合物中，通常选用具有增稠作用的辅料作为填充剂，这些填充剂包括海藻酸钠、微晶纤维素、琼脂粉、阿拉伯胶、瓜儿豆胶、海藻酸丙二醇酯、聚丙烯酸钠（10万-20万）、羧甲基纤维素、β-环糊精、糊精、淀粉等或它们的混合物,其中优选海藻酸钠、羧甲基纤维素、微晶纤维素、淀粉，最优选微晶纤维素和糊精的混合物；促渗剂包括糖类和/或盐类，糖类包括甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、乳糖、果糖、蔗糖等或它们的混合物，盐类包括氯化钠、氯化钾、氯化钙、硫酸盐、磷酸盐等或它们的混合物，最优选糖类，更优选蔗糖和乳糖的混合物；粘合剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮（聚维酮）、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等或它们的混合物，优选聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素或它们的混合物；润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸锌、聚乙二醇、滑石粉、微粉硅胶、苯甲酸钠、硫酸月桂酸钠、硫酸月桂酸镁、醋酸钠、油酸钠、硼酸、石蜡等或它们的混合物，优选硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸；释放调节剂为遇水可以迅速膨胀的辅料，用以增加药物的释放动力，其包括非离子型聚合物和离子型聚合物，包括但不限于聚氧乙烯(polyethylene oxide, PEO)、高粘度级别的羟丙甲纤维素、卡波姆、羧甲纤维素钠，优选分子量10万～1000万聚氧乙烯、分子量100万～400万的卡波姆、分子量1万～10万的羟丙甲纤维素、分子量10万～70万的羧甲基纤维素钠。

[0013] 本发明的组合物中所述的控释膜衣层包括控释膜成膜材料、增塑剂和/或致孔剂。控释膜成膜材料包括纤维素聚合物，例如，可以是醋酸纤维素、乙基纤维素、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素等或其混合物，优选醋酸纤维素、乙基纤维素；增塑剂可以是公知的增塑剂中的一种或多种的混合物，例如邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸乙酯、聚乙二醇、甘油、柠檬酸三乙酯、甘油三酯等或它们的混合物，优选邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇或它们的混合物；致孔剂可能是一种物质或多种的混合物，如甘油、丙二醇、聚乙烯醇、水溶性无机盐、聚乙二醇等或它们的混合物，优选甘油、聚乙二醇或它们的混合物。

[0014] 该渗透泵制剂中，在其控释膜上优选有一个或两个释药孔，药物可从该孔中释放出来，最优选在包衣片两侧各有一释药孔，该孔通常采用激光从外部打通到含药层，孔的直径一般为0.2～1.2mm，优选0.3～1.0mm，更优选0.4～0.8mm。

[0015] 任选地，本发明的渗透泵片剂在控释包衣层的表面，还可以进一步地包括外薄膜包衣层。该薄膜包衣层仅起到保护作用，对药物的释放特性无影响。其中，该薄膜包衣层的成膜材料选自水溶性的具有一定粘性的聚合物，选自纤维素醚类、丙烯酸聚合物和其他水溶性聚合物。纤维素醚类选自羟丙基甲基纤维素(HPMC，例如Dow公司的Methocel，适用粘度5～50cps)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基纤维素(HEC)或主要含有以上纤维素的包衣预混剂；丙烯酸聚合物选自甲基丙烯酸胺基酯共聚物(例如国内生产的丙烯酸树脂IV或主要含丙烯酸树脂的预混剂，Degussa-Rohm公司的Eudragit尤特奇E100)；其他水溶性聚合物选自聚维酮(优选聚维酮K30)及共聚聚维酮或主要含聚维酮及共聚聚维酮的包衣预混剂、聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物或主要含聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物的包衣预混剂(例如巴斯夫BASF公司的Kollicoat IR、Kollicoat IR white、Kollicoat IR protect)和聚乙二醇(PEG)。其中所述的包衣预混剂是指市售的已经配制好的、方便使用的、主要含有上述膜材(另外还可能含有少量增塑剂、抗粘剂、着色剂和增亮剂)的预先已经混合好的包衣混合剂，例如Colocorn公司的胃溶型欧巴代、上述巴斯夫公司的Kollicoat IR、Kollicoat IR white以及Kollicoat IR protect、国内公司生产的各种胃溶型包衣预混剂。

[0016] 在本发明的另一个实施方式中，片芯中含有(以重量百分比计)：主药 1%-20%，填充剂1-25%、促渗剂 50-90%、粘合剂1-15%、释放调节剂0.5-5%和润滑剂0.5-3%；更优选地，片芯含有主药 5%-10%，填充剂5-20%、促渗剂 60-80%、粘合剂1-5%、释放调节剂0.5-2%和润滑剂0.5-2%。所压制的片剂硬度应满足药典的要求，优选50-90N。其中，填充剂为微晶纤维素和糊精的混合物；促渗剂为蔗糖和乳糖的混合物。微晶纤维素与糊精的比例可以是1:100-100:1，优选1：10-10：1，更优选1:3-3:1；蔗糖与乳糖的比例可以是1:100-100:1，优选1:10-10:1，更优选1:3-3:1。采用以上填充剂和促渗剂，可使提高其体外零级释药效果，提高释药一致性。

[0017] 本发明辛伐他汀渗透泵片剂控释包衣膜含有(以重量百分比计)：控释膜成膜材料65-95%，增塑剂和/或致孔剂5-35%；更优选地，含有控释膜成膜材料75-90%，增塑剂和/或致孔剂10-25%。控释包衣膜的重量占片芯重量的3%～15%，优选4%～12%，更优选5%～10%。控释膜衣上激光孔的直径一般为0.2～1.2mm，优选0.3～1.0mm，更优选0.4～
0.8mm。本发明的辛伐他汀渗透泵片任选地在控释包衣膜的外表面有一层外薄膜包衣层，可起到美观、隔湿防潮等保护渗透泵片而不影响渗透泵片释放特性的作用，其膜材可采用本领域常规的薄膜包衣材料，包衣增重量的确定也是本领域技术人员通过简单试验就可以获得的，例如，可以增重0.5%～6%，优选是1%～5%，更优选2%～4%。

[0018] 在本发明的一个实施方式中，本发明的组合物的片芯中进一步含有表面活性剂。本发明的发明人经大量的实验研究和创造性劳动，发现采用十二烷基硫酸钠作为表面活性剂，相对于其他种类的表面活性剂，所制得的渗透泵制剂释放更加完全。表面活性剂的含量占片芯重量的1%～10%，更优选4%～8%。优选地，其在20小时的累积释放大于90%。

[0019] 本发明组合物还可以任选地进一步包括抗氧化剂、崩解剂、矫味剂、芳香剂、着色剂、遮光剂等，这些均可以是药剂领域公知的崩解剂、抗氧化剂、矫味剂、芳香剂、着色剂、遮光剂等，例如，崩解剂可以是低取代羟丙基纤维素钠，交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉、海藻酸、泡腾崩解剂等或它们的混合物；芳香剂包括但不限于薄荷醇、桉叶醇、丁香醇等；矫味剂包括阿司巴甜、香兰素、人造香精等；抗氧化剂包括维生素C、丁基羟基茴香醚（BHA）、特丁基对苯二酚（THBQ）等；着色剂可以是公知的着色剂中的一种或多种，例如胭脂红、日落黄、靛蓝、亮绿、红氧化铁、黄氧化铁、黑氧化铁等；遮光剂可能是一种物质或多种的混合物，如二氧化钛、滑石粉、微粉硅胶。这些任选的成分可以根据实际需要加入到片芯、控释包衣层和/或外薄膜包衣层中，这是本领域技术人员根据公知技术不需要付出创造性劳动就可以完成的。

[0020] 在本发明的特别的实施方式中，还优选地使用了聚氧乙烯作为渗透调节剂。选用的聚氧乙烯的分子量可以是10万～1000万，优选10～800万，最优选10～500万，特别优选200～500万。

[0021] 本发明的另一目的，还提供了上述辛伐他汀渗透泵片的制备方法，包括以下步骤：

[0022] 1）除润滑剂外，将其它片芯成分混合，制粒，干燥，加入润滑剂，混匀；

[0023] 2）压片机压片；

[0024] 3）对片芯进行控释膜包衣；

[0025] 4）在包衣片两侧打孔。

[0026] 任选地，本发明的制备方法还包括在打孔片包外保护薄膜衣的步骤。

[0027] 优选地，本发明的辛伐他汀渗透泵片的制备方法包括以下步骤：

[0028] 1）除润滑剂外，将其它片芯组成成分混合，加乙醇制软材，30目～40目筛制粒，干燥，加入润滑剂，混匀；

[0029] 2）将制成颗粒用压片机压片；

[0030] 3）将控释膜成膜材料、增塑性和/或致孔剂溶于溶剂中，对片芯进行控释膜包衣；

[0031] 4）在包衣片两侧各打一释药孔；

[0032] 任选地，本发明的制备方法还包括在打孔片包外保护薄膜衣的步骤。

[0033] 其中，所述乙醇优选无水乙醇。

[0034] 其中，所述填充剂包括海藻酸钠、微晶纤维素、琼脂粉、阿拉伯胶、瓜儿豆胶、海藻酸丙二醇酯、聚丙烯酸钠（10万-20万）、羧甲基纤维素、β-环糊精、糊精、淀粉等或它们的混合物,其中优选海藻酸钠、羧甲基纤维素、微晶纤维素、淀粉，最优选微晶纤维素和糊精的混合物；促渗剂包括糖类和/或盐类，糖类包括甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、乳糖、果糖、蔗糖等或它们的混合物，盐类包括氯化钠、氯化钾、氯化钙、硫酸盐、磷酸盐等或它们的混合物，最优选糖类，更优选蔗糖和乳糖的混合物；粘合剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮（聚维酮）、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等或它们的混合物，优选聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素或它们的混合物；润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸锌、聚乙二醇、滑石粉、微粉硅胶、苯甲酸钠、硫酸月桂酸钠、硫酸月桂酸镁、醋酸钠、油酸钠、硼酸、石蜡等或它们的混合物，优选硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸；释放调节剂为遇水可以迅速膨胀的辅料，用以增加药物的释放动力，其包括非离子型聚合物和离子型聚合物，包括但不限于聚氧乙烯(polyethylene oxide, PEO)、高粘度级别的羟丙甲纤维素、卡波姆、羧甲纤维素钠，优选分子量10万～1000万聚氧乙烯、分子量100万～400万的卡波姆、分子量1万～10万的羟丙甲纤维素、分子量10万～70万的羧甲基纤维素钠。

[0035] 所述的控释膜衣层包括控释膜成膜材料、增塑剂和/或致孔剂。控释膜成膜材料包括纤维素聚合物，例如，可以是醋酸纤维素、乙基纤维素、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素等或其混合物，优选醋酸纤维素、乙基纤维素；增塑剂可以是公知的增塑剂中的一种或多种的混合物，例如邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸乙酯、聚乙二醇、甘油、柠檬酸三乙酯、甘油三酯等或它们的混合物，优选邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇或它们的混合物；致孔剂可能是一种物质或多种的混合物，如甘油、丙二醇、聚乙烯醇、水溶性无机盐、聚乙二醇等或它们的混合物，优选甘油、聚乙二醇或它们的混合物。

[0036] 所述的溶剂选自丙酮、乙醇、异丙醇、二氯甲烷，及其它们的组合物；优选丙酮、异丙醇。

[0037] 所述孔的直径为0.2～1.2mm，优选0.3～1.0mm，更优选0.4～0.8mm。

[0038] 制粒、压片、打孔和包衣工艺均可采用现有技术中已公开的技术。例如，压片可采用单冲压片机、旋转式压片机等设备；包衣可采用但不限于包衣锅、高效包衣锅、埋管包衣锅、流化床、悬浮包衣机等设备；打孔可采用激光打孔机、灼烧、物理方法打孔等。

[0039] 上述制得的渗透泵制剂的优点是能够在一定时间范围内以恒定的释药速率释放出治疗药物，并且不受介质环境pH值、胃肠蠕动以及食物等因素的影响，具有较好的体内外相关性，可避免普通口服制剂造成的血药浓度波动较大的现象，提高生物利用度，极大地提高药物的安全性、有效性和顺应性。

附图说明

[0040] 附图1 实施例1制备的片剂体外药物释放度曲线

[0041] 附图2 实施例2制备的片剂体外药物释放度曲线

[0042] 附图3 实施例3制备的片剂体外药物释放度曲线

[0043] 附图4 实施例4制备的片剂体外药物释放度曲线

[0044] 附图5 实施例5制备的片剂体外药物释放度曲线

[0045] 附图6 实施例6制备的片剂体外药物释放度曲线

[0046] 附图7 对比实施例1制备的片剂体外药物释放度曲线

[0047] 附图8 对比实施例2制备的片剂体外药物释放度曲线

[0048] 附图9 比格犬单次给药后血药浓度-时间曲线。

具体实施方式

[0049] 除非特别说明，以下实施例中采用的预混化薄膜包衣材料为Colocorn公司的胃溶型欧巴代II型（市售），薄膜包衣采用乙醇溶解，聚维酮为聚维酮K30。然而，以下实施例仅用于说明本发明，并非用于限定本发明的实施范围。本领域技术人员在理解本发明的技术内容后，完全可以根据本领域普通技术知识对辅料及其用量、制备方式进行相应的变换，这些均应在本发明保护的范围之内。

[0050] 实施例1

[0051]

[0052]控释膜衣组成 每片用量(mg) 比例（%）
醋酸纤维素 7.2 90
聚乙二醇-1500 0.4 5
柠檬酸三乙酯 0.4 5

[0053] 制备工艺：

[0054] 将待制备量的辛伐他汀、聚氧乙烯（200万）、蔗糖、乳糖、糊精、微晶纤维素、聚维酮、十二烷基硫酸钠、维生素C过80目筛并充分混合，加乙醇制软材；软材以30目筛制粒；干燥后20目筛整粒，然后加入硬脂酸镁，混匀；将制好颗粒用压片机压片；将控释膜衣组成原料溶于丙酮中，对片芯进行控释膜包衣，包衣增重6%～8%；用激光打孔机在控释膜包衣片两侧各打一个0.4～0.8mm的小孔。

[0055] 实施例2

[0056]

[0057]控释膜衣组成 每片用量(mg) 比例（%）
醋酸纤维素 6.4 80
聚乙二醇-1500 1.6 20

[0058] 制备工艺：

[0059] 将待制备量的辛伐他汀、聚氧乙烯（200万）、蔗糖、乳糖、糊精、微晶纤维素、聚维酮、维生素C过80目筛并充分混合、备用；将聚山梨酯-80加乙醇溶解后加入以上干粉制软材；软材以30目筛制粒；干燥后20目筛整粒，然后加入硬脂酸镁，混匀；将制好颗粒用压片机压片；将控释膜衣组成原料溶于丙酮中，对片芯进行控释膜包衣，包衣增重6%～8%；用激光打孔机在控释膜包衣片两侧各打一个0.4～0.8mm的小孔。

[0060] 实施例3

[0061]

[0062]控释膜衣组成 每片用量(mg) 比例（%）
醋酸纤维素 6.4 80
聚乙二醇-1500 1.6 20

[0063] 制备工艺：

[0064] 将待制备量的辛伐他汀、聚氧乙烯（200万）、蔗糖、乳糖、糊精、微晶纤维素、聚维酮、十二烷基硫酸钠、维生素C过80目筛并充分混合，加乙醇制软材；软材以30目筛制粒；干燥后20目筛整粒，然后加入硬脂酸镁，混匀；将制好颗粒用压片机压片；将控释膜衣组成原料溶于丙酮中，对片芯进行控释膜包衣，包衣增重6%～8%；用激光打孔机在控释膜包衣片两侧各打一个0.4～0.8mm的小孔。

[0065] 实施例4

[0066]

[0067]控释膜衣组成 每片用量(mg) 比例（%）
醋酸纤维素 6.4 80
聚乙二醇-1500 1.6 20

[0068] 制备工艺：

[0069] 将待制备量的辛伐他汀、聚氧乙烯（500万）、蔗糖、乳糖、糊精、微晶纤维素、聚维酮、十二烷基硫酸钠、维生素C过80目筛并充分混合，加乙醇制软材；软材以30目筛制粒；干燥后20目筛整粒，然后加入硬脂酸镁，混匀；将制好颗粒用压片机压片；将控释膜衣组成原料溶于丙酮中，对片芯进行控释膜包衣，包衣增重6%～8%；用激光打孔机在控释膜包衣片两侧各打一个0.4～0.8mm的小孔。

[0070] 实施例5

[0071]

[0072]控释膜衣组成 每片用量(mg) 比例（%）
醋酸纤维素 6.4 80
聚乙二醇-1500 1.6 20

[0073] 制备工艺：

[0074] 将待制备量的辛伐他汀、聚氧乙烯（500万）、蔗糖、乳糖、糊精、微晶纤维素、聚维酮、十二烷基硫酸钠、维生素C过80目筛并充分混合，加乙醇制软材；软材以30目筛制粒；干燥后20目筛整粒，然后加入硬脂酸镁，混匀；将制好颗粒用压片机压片；将控释膜衣组成原料溶于丙酮中，对片芯进行控释膜包衣，包衣增重6%～8%；用激光打孔机在控释膜包衣片两侧各打一个0.4～0.8mm的小孔。

[0075] 实施例6

[0076]

[0077]控释膜衣组成 每片用量(mg) 比例（%）
醋酸纤维素 6.4 80
聚乙二醇-1500 1.6 20

[0078] 制备工艺：

[0079] 将待制备量的辛伐他汀、聚氧乙烯（500万）、蔗糖、乳糖、糊精、微晶纤维素、聚维酮、十二烷基硫酸钠、维生素C过80目筛并充分混合，加乙醇制软材；软材以30目筛制粒；干燥后20目筛整粒，然后加入硬脂酸镁，混匀；将制好颗粒用压片机压片；将控释膜衣组成原料溶于丙酮中，对片芯进行控释膜包衣，包衣增重6%～8%；用激光打孔机在控释膜包衣片两侧各打一个0.4～0.8mm的小孔。

[0080] 对比实施例1

[0081]

[0082]控释膜衣组成 每片用量(mg) 比例（%）
醋酸纤维素 7.2 90
聚乙二醇-1500 0.4 5
柠檬酸三乙酯 0.4 5

[0083] 制备工艺：

[0084] 将待制备量的辛伐他汀、聚氧乙烯（200万）、蔗糖、乳糖、糊精、微晶纤维素、聚维酮、十二烷基硫酸钠、维生素C过80目筛并充分混合，加乙醇制软材；软材以30目筛制粒；干燥后20目筛整粒，然后加入硬脂酸镁，混匀；将制好颗粒用压片机压片；将控释膜衣组成原料溶于丙酮中，对片芯进行控释膜包衣，包衣增重6%～8%；用激光打孔机在控释膜包衣片两侧各打一个0.4～0.8mm的小孔。

[0085] 对比实施例2

[0086]

[0087] 制备工艺：将待制备量的辛伐他汀、微晶纤维素、乳糖、淀粉、羧甲基淀粉钠、聚维酮过80目筛并充分混合，加纯化水制软材；软材以30目筛制粒；干燥后20目筛整粒，然后加入硬脂酸镁，混匀；将制好颗粒用压片机压片。

[0088] 实验例1 药物释放度的测定

[0089] 将实施例1-6及对比实施例1-2制备的制剂进行释放度测定，对实施例和对比实施例在4-16小时的释放曲线进行线性拟合，考察释放线性情况；并对实施例和对比实施例在20小时的累积释放度进行考察。

[0090] 药物释放度的测定方法如下：

[0091] 取本品，照释放度测定法(中国药典2010年版二部附录X C第二法)，以含0.5%十二烷基硫酸钠的0.01mol/L磷酸二氢钠缓冲液（用50%氢氧化钠溶液调节pH值至7.0）900ml为释放介质，转速为每分钟50转，依法操作，在4小时、8小时、12小时、16小时、20小时分别取溶液5 ml，用0.45μm滤膜滤过，并即时在操作容器中补充介质5ml，取续滤液作为供试品溶液。另取辛伐他汀对照品适量，精密称定，加溶出介质溶解并定量稀释制成每
1ml中含24μg的溶液作为对照品溶液。照以下色谱条件进行检测：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂：以0.025mlo/L磷酸二氢钠溶液（用磷酸或氢氧化钠调节pH值至4.5）-乙腈（35：65）为流动相；检测波长为238nm，取辛伐他汀对照品和洛伐他汀对照品各适量，加鉴别（2）项下的混合溶液溶解并稀释制成每1ml中各约含20μg的溶液，取20μg注入液相色谱仪，分别计算每片在不同时间点的释放量，释放度曲线图参见附图1-8。

[0092] 本发明中处方实施例的20小时累积释放度结果如下，0-16小时释放曲线线性拟2 2
合R 结果如下（其中，R 越接近1，证明其越具有零级释药特性）。
2

[0093] 实施例1：20小时累积释放度为94.5%，R 为0.99832

[0094] 实施例2：20小时累积释放度为90.7%，R 为0.99692

[0095] 实施例3：20小时累积释放度为91.1%，R 为0.97842

[0096] 实施例4：20小时累积释放度为90.9%，R 为0.99692

[0097] 实施例5：20小时累积释放度为90.3%，R 为0.99862

[0098] 实施例6：20小时累积释放度为95.3%，R 为0.99952

[0099] 对比实施例1：20小时累积释放度为83.0%，R 为0.9937

[0100] 对比实施例2：45分钟累积释放度为97.8%。

[0101] 实验例2 不同pH值及不同转速对体外药物释放的影响

[0102] （1）不同pH值介质中释放度研究

[0103] 参考实施例1中的释放度测定方法，选择不同pH值介质，对本发明实施例6的辛伐他汀渗透泵片的释放度研究。由于辛伐他汀在pH=1.2盐酸溶液中会较快降解，发明人选择在pH=4.5醋酸盐缓冲液和pH=6.8磷酸盐缓冲液进行释放度研究，另外，为了保证释放介质的漏槽条件，发明人在上述介质中添加0.5%十二烷基硫酸钠增加药物在释放介质中的溶解性。结果见下表。

[0104] 表1 不同pH下本发明制剂释放度结果

[0105]

[0106] 结果表明，本发明制剂的药物控制释放在不同pH值条件下变化不大。

[0107] （2）不同转速对释放度研究

[0108] 为考察外力对药物释放的影响，对本发明实施例6进行释放相似性评价，以含0.5%十二烷基硫酸钠的0.01mol/L磷酸二氢钠缓冲液（用50%氢氧化钠溶液调节pH值至
7.0）900ml为释放介质，分别在50rpm、75 rpm和100rpm下进行释放度对比研究，结果见下表。

[0109] 表2 不同转速下本发明制剂释放度测定结果

[0110]

[0111] 50rpm是标准释放条件释放度结果。本发明制剂在75rpm和100rpm下与标准条件（50rpm）下释放度测定结果进行f2相似因子比较，自制样品的f2相似因子分别为都是90，可见转速对本发明制剂的释放度不产生影响，体现了渗透泵制剂的药物控制释放不受环境影响的特征。

[0112] 实验例3 外薄膜包衣对本发明片剂释放度的影响

[0113] 将以上实施例制备的辛伐他汀渗透泵片用高效包衣锅进行外薄膜包衣，包衣条件为：进风温度55～65℃，片床温度40～55℃，雾化压力0.3～0.4bar，包衣锅转速3～5rpm，进料流速40～50g/min，包衣增重6%，在40℃下通风干燥2小时。外薄膜包衣液处方如下：

[0114] 表3 外薄膜包衣处方

[0115]组成 用量(g)
胃溶型欧巴代II型 100
80%乙醇* 1000

[0116] *乙醇在包衣过程和干燥期间去除

[0117] 胃溶型欧巴代II型包衣材料溶出乙醇溶液中，对实施例中制备的渗透泵片进行外薄膜包衣。

[0118] 将外薄膜包衣后的实施例6的片剂与未进行外薄膜包衣的实施例6的片剂进行释放度测定，测定方法参见实验例1，结果见下表：

[0119] 表4 外薄膜包衣对释放度影响的研究

[0120]

[0121] 研究结果表明，外包薄膜衣对本发明制剂的释放无影响。

[0122] 实验例4 释放特性一致性研究

[0123] 取实施例6制备的辛伐他汀渗透泵片8片，参照实验例1中释放度测定方法，进行释放度测定。具体数据见下表：

[0124] 表5 本发明制剂释放度一致性结果

[0125]

[0126] 释放均一性研究结果表明，该样品在各取样点释放一致性较好。

[0127] 实验例5 体内药物动力学试验

[0128] 采用双周期随机交叉试验设计，将8条Beagle犬，随机分为2组，为A组和B组；分别口服受试制剂(本发明实施例6制备的渗透泵片剂)和参比制剂(对比实施例2制剂)，洗脱期为2周。

[0129] 服药前试验犬禁食过夜，于次日早晨7：00空腹服用试验制剂辛伐他汀缓释片1片或参比制剂辛伐他汀片1片，用60ml温水灌服，分别于给药前（0h）和给药后0.25，0.5，1.0，1.5，2.0，,2.5，3.0，4.0，6.0，8.0，10，12，18，24 h从受试犬后肢静脉取血3ml，放入肝素钠抗凝试管中，轻轻振摇约30s，立即在3000rpm条件下离心15分钟，取上清液放入EP管中，-20℃冷冻待测。2周后交叉服药；

[0130] 采用LC-MS/MS 法测定血药浓度，色谱条件如下：色谱柱：Agilent zorbax extended C18（100mm×2.1mm，3.5μm）；流动相：A相：乙腈（0.2%甲酸），B相：0.2%甲酸水溶液，流速0. 5ml/min；进行梯度洗脱，梯度程序见表6，柱温：35℃；进样器温度：10℃；进样量：10μl。

[0131] 表 6 梯度程序

[0132]时间(分钟) B%
0 95
2 95
4 20
7.5 0
7.6 95
10 95

[0133] 质谱条件：ESI离子源；喷雾电压(IS)：5500V；雾化气压Gas1(GS1)：50psig； 辅助气压Gas2(GS2)：40 psig；离子源温度（TEM）：500℃；碰撞气压力(CAD)：5 psig；气帘气压力（CUR）：10 psig；interface heater(Ihe)：ON；入口电压(EP)：辛伐他汀、洛伐他汀分别为10V、11V；去簇电压（DP）： 40V；碰撞能量（CE）：辛伐他汀、洛伐他汀分别为25V，20V；碰撞室入口电压（CEP）：辛伐他汀、洛伐他汀分别为20V、30V；碰撞室出口电压（CXP）：5V；正离子方式检测，扫描方式为多反应监测（MRM），用于定量的离子分别为辛伐他汀m/z：母离子419.3，子离子199.3；内标洛伐他汀m/z：母离子405.3，子离子199.2；扫描时间为0.2s。
质谱在线切换：5.5~7.5分钟样品切入质谱分析，其余切入废液。

[0134] 单剂量给药的药时曲线图见附图9，主要药代动力学参数见表7。

[0135] 表7 单次给药的主要药动学参数

[0136]参数 本发明制剂 市售制剂
Cmax(ng/ml) 33.88±10.97 46.03±19.69
Tmax(h) 12.0±4.0 6.8±5.2
AUC0-48(ng•h/ml) 677.80±329.29 665.32±289.95
T1/2(h) 10.30±3.76 8.84±1.54
F(%) 114.25±65.8