含有螯合锌的复方维生素口服纳米乳制剂及其制备方法

摘要

本发明涉及一种含有螯合锌、硒及多种维生素的兽用复方口服纳米乳制剂及其制备方法，组分如下：葡萄糖酸锌，螯合剂，维生素A，维生素D3，维生素E，亚硒酸钠，乳化剂，助乳化剂，防腐剂，抗氧剂，水。本发明可以全面补充维生素，并且锌可增强酯酶活性而促进维生素A的吸收，维生素D可以促进骨骼发育，硒可以促进维生素E的吸收，增强它的抗氧化作用；当硒过量出现中毒症状时，维生素E可增加硒的排泄，降低毒性。

权利要求

1.一种含有螯合锌的复方维生素口服纳米乳制剂，其特征在于，每升组分如下：葡萄糖酸锌50~90g，螯合剂45~90g，维生素A 4~14g，维生素D3 0.3~0.9g，维生素E

15~30g，亚硒酸钠0.1~0.5g，乳化剂150~350g，助乳化剂80~220g，防腐剂0.1~2.0g，抗氧剂

0.1~2.0g，水定容至1L；

按如下步骤制备：

（1）按比例称取葡萄糖酸锌、螯合剂，加入适量水中，20~40℃搅拌溶解，再加入亚硒酸钠，待溶液澄清后，经滤膜过滤，得螯合锌溶液；

（2）按比例称量维生素A、维生素D3、维生素E，加入防腐剂、抗氧剂，搅拌至完全溶解后加入乳化剂、助乳化剂搅拌均匀至澄清，温度调至20~40℃，缓慢加入步骤（1）制得的螯合锌溶液，水定容至1L，即得；

所述的螯合剂为赖氨酸盐酸盐、赖氨酸碱、蛋氨酸、甘氨酸、精氨酸中的一种或组合。

2.如权利要求1所述的复方维生素口服纳米乳制剂，其特征在于，每升组分如下：葡萄糖酸锌75~80g，螯合剂60~85g，维生素A 5~10g，维生素D3 0.4~0.7g，维生素E

15~25g，亚硒酸钠0.2~0.4g，乳化剂200~300g，助乳化剂90~150g，防腐剂0.2~0.5g，抗氧剂

0.2~0.3g，水定容至1L。

3、如权利要求1所述的复方维生素口服纳米乳制剂，其特征在于，所述的螯合剂为赖氨酸盐酸盐或蛋氨酸。

4、如权利要求3所述的复方维生素口服纳米乳制剂，其特征在于，所述的螯合剂为赖氨酸盐酸盐。

5、如权利要求1所述的复方维生素口服纳米乳制剂，其特征在于，所述的乳化剂为吐温-80，司盘-80，聚氧乙烯氢化蓖麻油RH-40、聚氧乙烯蓖麻油EL-35中的一种或组合。

6、如权利要求5所述的复方维生素口服纳米乳制剂，其特征在于，所述的乳化剂为吐温-80或聚氧乙烯蓖麻油EL-35。

7、如权利要求1所述的复方维生素口服纳米乳制剂，其特征在于，所述助乳化剂为异丙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油中的一种或组合。

8、如权利要求7所述的复方维生素口服纳米乳制剂，其特征在于，所述助乳化剂为聚乙二醇或异丙醇。

9、如权利要求1所述的复方维生素口服纳米乳制剂，其特征在于，所述的防腐剂选自尼泊金乙酯、尼泊金甲酯或苯甲酸。

10、如权利要求9所述的复方维生素口服纳米乳制剂，其特征在于，所述的防腐剂为尼泊金乙酯。

11、如权利要求1所述的复方维生素口服纳米乳制剂，其特征在于，所述的抗氧剂为

2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚、丁基羟基茴香醚、硫代硫酸钠。

12、如权利要求11所述的复方维生素口服纳米乳制剂，其特征在于，所述的抗氧剂为

2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚。

13、权利要求1所述含有螯合锌的复方维生素口服纳米乳制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：（1）按比例称取葡萄糖酸锌、螯合剂，加入适量水中，20~40℃搅拌溶解，再加入亚硒酸钠，待溶液澄清后，经滤膜过滤，得螯合锌溶液；

（2）按比例称量维生素A、维生素D3、维生素E，加入防腐剂、抗氧剂，搅拌至完全溶解后加入乳化剂、助乳化剂搅拌均匀至澄清，温度调至20~40℃，缓慢加入步骤（1）制得的螯合锌溶液，水定容至1L，即得。

14、如权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中的滤膜为5μm滤膜。

说明书

含有螯合锌的复方维生素口服纳米乳制剂及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种含有螯合锌、硒及多种维生素的兽用复方口服纳米乳制剂及其制备方法，属于兽药制剂技术领域。

背景技术

[0002] 锌是畜禽生长、繁育所必需的微量元素。当饲料中缺锌或饲料中的锌不易被畜禽吸收时，畜禽就会出现缺锌症，导致畜禽的肌体消瘦，外皮增厚，种畜、种禽的睾丸明显萎缩，精子减少，生长、繁育都受到影响。因此，畜禽养殖过程中应适当补锌。

[0003] 目前补锌的产品多为无机锌，如硫酸锌、碳酸锌、氧化锌等，这些无机态的锌生物利用率较低。因此，随着制剂水平的不断提高，螯合锌逐渐取代了不易吸收的无机锌，它是一类具有独特环状结构的螯合物，集氨基酸与锌元素于一体，是一种与动物体内存在形式和生物功能类似的锌元素添加剂，主要类型有赖氨酸锌、蛋氨酸锌。氨基酸螯合锌具有以下两大优点：(1)化学结构稳定，不易与其他物质结合成不溶性化合物或被吸附在不溶性胶体上。(2)生物学效价高，不仅吸收快，而且可减少生化过程，节约体内能量消耗。

[0004] 中国专利文件CN1467199A(申请号02136013.8)提供了一种用生物化学方法制成的L-赖氨酸螯合锌，它可以补充生物体所必需的金属元素锌和赖氨酸，该物质用于防治由于缺锌缺赖氨酸而导致的各种疾病，并可以使处于亚健康状态的机体恢复到健康状态。

[0005] 锌与其他微量元素如维生素、硒等皆为畜禽生长、繁育必不可少的微量元素；目前，维生素与硒等微量元素常采用纳米乳技术制备口服制剂。纳米乳技术为本领域内新兴的制剂技术，它是由水、油、表面活性剂和助表面活性剂等自发形成，粒径为1～100nm的热力学稳定、各向同性，透明或半透明的均相分散体系。

[0006] 因此，将畜禽所需锌、硒和各种维生素制备成纳米乳，可有效提高各微量元素的吸收效果。但采用现有纳米乳技术制得的含有螯合锌和维生素、硒等微量元素的产品存在析出、沉淀等缺点，影响了产品发挥正常功效。

发明内容

[0007] 本发明针对现有技术的不足，提供一种同时含有螯合锌、硒、维生素A、维生素D3、维生素E的口服纳米乳制剂及其制备方法。

[0008] 一种含有螯合锌的复方维生素口服纳米乳制剂，每升组分如下：

[0009] 葡萄糖酸锌50～90g，螯合剂45～90g，维生素A 4～14g，维生素D3 0.3～0.9g，维生素E15～30g，亚硒酸钠0.1～0.5g，乳化剂150～350g，助乳化剂80～220g，防腐剂0.1～2.0g，抗氧剂0.1～2.0g，水定容至1L。

[0010] 优选的，每升组分如下：

[0011] 葡萄糖酸锌75～80g，螯合剂60～85g，维生素A 5～10g，维生素D3 0.4～0.7g，维生素E 15～25g，亚硒酸钠0.2～0.4g，乳化剂200～300g，助乳化剂90～150g，防腐剂0.2～0.5g，抗氧剂0.2～0.3g，水定容至1L。

[0012] 所述的螯合剂为赖氨酸盐酸盐、赖氨酸碱、蛋氨酸、甘氨酸、精氨酸中的一种或组合；优选赖氨酸盐酸盐或蛋氨酸；进一步优选赖氨酸盐酸盐。

[0013] 所述的乳化剂为吐温-80，司盘-80，聚氧乙烯氢化蓖麻油RH-40、聚氧乙烯蓖麻油EL-35中的一种或组合，优选吐温-80或聚氧乙烯蓖麻油EL-35。

[0014] 所述助乳化剂为异丙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油中的一种或组合，优选聚乙二醇或异丙醇。

[0015] 所述的防腐剂选自尼泊金乙酯、尼泊金甲酯或苯甲酸，优选尼泊金乙酯；

[0016] 所述的抗氧剂为2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)、丁基羟基茴香醚(BHA)、硫代硫酸钠；优选2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚。

[0017] 上述含有螯合锌的复方维生素口服纳米乳制剂的制备方法，包括如下步骤：

[0018] (1)按比例称取葡萄糖酸锌、螯合剂，加入适量水中，20～40℃搅拌溶解，再加入亚硒酸钠，待溶液澄清后，经滤膜过滤，得螯合锌溶液；

[0019] (2)按比例称量维生素A、维生素D3、维生素E，加入防腐剂、抗氧剂，搅拌至完全溶解后加入乳化剂、助乳化剂搅拌均匀至澄清，温度调至20～40℃，缓慢加入步骤(1)制得的合锌溶液，水定容至1L，即得。

[0020] 所述步骤(1)中的滤膜为5μm滤膜。

[0021] 本发明中所述维生素A、维生素D3和维生素E均为符合饲料国家标准纯度的维生素，常温下为油状。

[0022] 有益效果

[0023] 1、本发明所述含有螯合锌的复方维生素口服纳米乳制剂可以全面补充维生素，并且锌可增强酯酶活性而促进维生素A的吸收，维生素D可以促进骨骼发育，硒可以促进维生素E的吸收，增强它的抗氧化作用；当硒过量出现中毒症状时，维生素E可增加硒的排泄，降低毒性；本发明所述含有螯合锌的复方维生素口服纳米乳制剂相较现有同类产品改善幅度达到6％以上，详见实施例中的对比试验。

[0024] 2、本发明所述的制备方法采用独特的螯合锌制备工艺，该方法制得的螯合锌能够稳定存在于纳米乳制剂中，螯合锌与纳米乳可以双重促进锌的吸收，同时，采用本方法制得的螯合锌较传统工艺生产的螯合锌相比不析出、不沉淀，详见实施例中的对比试验。

[0025] 3、本发明所述的制备方法具有工艺简单，适合于大规模工业化生产。

附图说明

[0026] 图1是实施例1制备的产品在分别在0℃、25℃、40℃下留样180d后的样品观察照片；

[0027] 其中：左侧的为0℃下留样180d的样品，中间的为25℃下留样180d的样品，右侧的为40℃下留样180d的样品。

具体实施方式

[0028] 以下结合实施例对本发明做进一步说明，但本发明所保护范围不限于此。聚氧乙烯蓖麻油EL-35购自北京凤礼精求商贸有限责任公司；2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)购自国药集团化学试剂有限公司；其他原料均为常用市售产品。

[0029] 实施例1

[0030] 一种含有螯合锌的复方维生素口服纳米乳制剂，每升组分如下：

[0031] 葡萄糖酸锌75g，赖氨酸盐酸盐60g，维生素A 5g，维生素D3 0.7g，维生素E 20g，亚硒酸钠0.2g，吐温-80 250g，丙二醇120g，尼泊金乙酯0.2g，2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)0.2g，水定容至1L。

[0032] 上述含有螯合锌的复方维生素口服纳米乳制剂的制备方法，包括如下步骤：

[0033] (1)按比例称取葡萄糖酸锌、赖氨酸盐酸盐于水中，40℃充分搅拌溶解，再加入亚硒酸钠，待溶液澄清后，过5μm滤膜，备用；

[0034] (2)按比例称取VA油、VD3油、VE油倒入干燥的反应罐中，加入防腐剂、抗氧剂，搅拌至完全溶解后加入乳化剂、助乳化剂搅拌均匀至澄清，温度调至40℃，，缓慢加入步骤(1)制得螯合锌溶液，水定容至1L，即得。

[0035] 锌溶解性对比试验

[0036] 分别用锌含量相同的无机锌、市售螯合锌(生产厂家：成都施普诺生物技术有限公司)、专利02136013.8所制备的螯合锌按照本专利实施例1制备方法中步骤(2)的条件制备纳米乳，同时取含锌量相同的实施例1制得的含有螯合锌的复方维生素口服纳米乳制剂，对比四者的产品物理性状，结果如表1所示：

[0037] 表1

[0038]

[0039] 结果表明：本品颗粒接近水分子，与水的耦合力极强，可产生极高的溶解扩散性；可无限制与水混合。普通锌与市售螯合锌的产品通过饮水使用，溶解后易沉淀，堵塞饮水器，而本发明加水溶解后清澈透明均匀，无沉淀，不会堵塞饮水器。

[0040] 留样观察试验

[0041] 取部分实施例1所制得的纳米乳，分装于几个玻璃瓶中，密封之后分别置于0℃、25℃、40℃条件下留样考察180d，每隔10d取样观察。结果表明，该纳米乳在以上三种温度条件下均保持清亮、透明的外观，未出现析出、沉淀、乳光等现象，如图1所示。透射电子显微镜下观察，该纳米乳的液滴呈球形，且分布均匀，分散性良好，用粒径测试仪测定平均粒径为39nm。

[0042] 产品增重试验

[0043] (1)试验设计

[0044] 将一栋猪舍的猪分成三组，分别为对照组、试验1组和试验2组，每组8头猪，其中对照组不加任何维生素产品，试验1组在饮水中添加市售的含硫酸锌的电解多维产品(生产厂家：石家庄市浩达生物技术有限公司)，用量按推荐用量，试验2组在每1000kg饮水中加入500ml实施例1制得的含有螯合锌的复方维生素口服纳米乳制剂。对比试验共进行了三批次，如表1所示。

[0045] 表2

[0046]

[0047] (2)试验动物

[0048] 选用断奶后采食正常，体重一致的12-23kg幼猪。每批试验猪按日龄和体重分成三组。试验开始每批猪的组平均体重一致，当体重达65-75kg时结束试验。

[0049] 试验天数为45天，准确记录各组采食量，各期末结算好料量。同时试验猪个体称重，计算各组的耗料/增重比。

[0050] 实验结果

[0051] 整理统计三批试验的9组观测数据，列如表3、表4和表5。由于各批试验室对称分组，且开始体重各批不同，故在差异显著性检验时采用分批组间配对t检验方法。

[0052] 表3

[0053]

[0054] *P值为分期各批组间配对t检验测定结果

[0055] 结论：由表3可见，试验猪每头每日采食量在1.75-1.85kg之间，试验2组较试验1组平均降低了1.4％，较对照组平均降低了2％，组间差异不显著。

[0056] 平均日增重测定结果见表4。

[0057] 表4

[0058]

[0059] *P值为各批组间配对t检验测定结果

[0060] 结论：由表4可见，试验2组显著高于对照组。

[0061] 根据计算公式：

[0062] 饲料转化率＝耗料/增重

[0063] 计算结果表明，微量元素含氨基酸螯合锌的纳米乳显示出明显的优越性。试验2组平均饲料转化率为2.74，试验1组平均饲料转化率为2.94。

[0064] 根据如下公式计算改善幅度：

[0065]

[0066] 经计算，试验2组(本发明制得的产品)的改善幅度达6.8％，差异高度显著(P＝0.004)，结果如表5所示。

[0067] 表5

[0068]

[0069] *P值为各批组间配对t检验测定结果

[0070] 结论：经试验可以看出，氨基酸螯合锌的复合维生素纳米乳在日增重、料肉比方面明显好于市售产品。

[0071] 实施例2

[0072] 一种含有螯合锌的复方维生素口服纳米乳制剂，每升组分如下：

[0073] 葡萄糖酸锌76g，蛋氨酸55g，维生素A 6g，维生素D3 0.6g，维生素E 15g，亚硒酸钠0.3g，吐温-80 280g，聚乙二醇100g，尼泊金乙酯0.2g，BHT 0.2g，水定容至1L。

[0074] 制备方法同实施例1。

[0075] 留样观察试验

[0076] 取部分实施例2所制得的纳米乳，分装于几个玻璃瓶中，密封之后分别置于0℃、25℃、40℃条件下留样考察180d，每隔10d取样观察。结果表明，该纳米乳在以上五种温度条件下均保持清亮、透明的外观，未出现析出、沉淀、乳光等现象。透射电子显微镜下观察，该纳米乳的液滴呈球形，且分布均匀，分散性良好，用粒径测试仪测定平均粒径为41nm。

[0077] 产品增重试验

[0078] 实验步骤同实施例1，经检测，改善幅度达7.1％。

[0079] 实施例3

[0080] 一种含有螯合锌的复方维生素口服纳米乳制剂，每升组分如下：

[0081] 葡萄糖酸锌78g，蛋氨酸68g，维生素A 10g，维生素D3 0.5g，维生素E 23g，亚硒酸钠0.2g，聚氧乙烯蓖麻油EL-35 300g，聚乙二醇150g，尼泊金乙酯0.4g，BHT 0.2g，水定容至1L。

[0082] 制备方法同实施例1。

[0083] 留样观察试验

[0084] 取部分实施例3所制得的纳米乳，分装于几个玻璃瓶中，密封之后分别置于0℃、25℃、40℃条件下留样考察180d，每隔10d取样观察。结果表明，该纳米乳在以上三种温度条件下均保持清亮、透明的外观，未出现析出、沉淀、乳光等现象。透射电子显微镜下观察，该纳米乳的液滴呈球形，且分布均匀，分散性良好，用粒径测试仪测定平均粒径为43nm。

[0085] 产品增重试验

[0086] 实验步骤同实施例1，经检测，改善幅度达7.4％。

[0087] 实施例4

[0088] 一种含有螯合锌的复方维生素口服纳米乳制剂，每升组分如下：

[0089] 葡萄糖酸锌78g，赖氨酸盐酸盐75g，维生素A 5g，维生素D3 0.6g，维生素E 16g，亚硒酸钠0.3g，聚氧乙烯蓖麻油EL-35 220g，异丙醇150g，尼泊金乙酯0.5g，BHT 0.3g，水定容至1L。

[0090] 制备方法同实施例1。

[0091] 留样观察试验

[0092] 取部分实施例3所制得的纳米乳，分装于几个玻璃瓶中，密封之后分别置于0℃、25℃、40℃条件下留样考察180d，每隔10d取样观察。结果表明，该纳米乳在以上三种温度条件下均保持清亮、透明的外观，未出现析出、沉淀、乳光等现象。透射电子显微镜下观察，该纳米乳的液滴呈球形，且分布均匀，分散性良好，用粒径测试仪测定平均粒径为47nm。

[0093] 产品增重试验

[0094] 实验步骤同实施例1，经检测，改善幅度达7.2％。

[0095] 实施例5

[0096] 一种含有螯合锌的复方维生素口服纳米乳制剂，每升组分如下：

[0097] 葡萄糖酸锌76g，赖氨酸盐酸盐80g，维生素A 10g，维生素D3 0.7g，维生素E 25g，亚硒酸钠0.4g，吐温-80 300g，异丙醇100g，尼泊金乙酯0.5g，BHT 0.3g，水定容至1L。

[0098] 制备方法同实施例1。

[0099] 留样观察试验

[0100] 取部分实施例3所制得的纳米乳，分装于几个玻璃瓶中，密封之后分别置于0℃、25℃、40℃条件下留样考察180d，每隔10d取样观察。结果表明，该纳米乳在以上三种温度条件下均保持清亮、透明的外观，未出现析出、沉淀、乳光等现象。透射电子显微镜下观察，该纳米乳的液滴呈球形，且分布均匀，分散性良好，用粒径测试仪测定平均粒径为49nm。

[0101] 产品增重试验

[0102] 实验步骤同实施例1，经检测，改善幅度达7.4％。

[0103] 实施例6

[0104] 一种含有螯合锌的复方维生素口服纳米乳制剂，每升组分如下：

[0105] 葡萄糖酸锌80g，赖氨酸盐酸盐85g，维生素A 5g，维生素D3 0.4g，维生素E 15g，亚硒酸钠0.2g，吐温-80 220g，异丙醇100g，尼泊金乙酯0.2g，BHT 0.2g，水定容至1L。

[0106] 制备方法同实施例1。

[0107] 留样观察试验

[0108] 取部分实施例3所制得的纳米乳，分装于几个玻璃瓶中，密封之后分别置于0℃、25℃、40℃条件下留样考察180d，每隔10d取样观察。结果表明，该纳米乳在以上三种温度条件下均保持清亮、透明的外观，未出现析出、沉淀、乳光等现象。透射电子显微镜下观察，该纳米乳的液滴呈球形，且分布均匀，分散性良好，用粒径测试仪测定平均粒径为46nm。

[0109] 产品增重试验

[0110] 实验步骤同实施例1，经检测，改善幅度达7.5％。