盐酸吉西他滨冻干粉针剂

摘要

本发明涉及一种盐酸吉西他滨冻干粉针剂，本发明进一步涉及所述冻干粉针剂的制备方法，及其在制备治疗中晚期非小细胞肺癌和胰腺癌等药物中的用途。

权利要求

1.一种制备盐酸吉西他滨冻干粉针剂的方法，包括溶解、定容、装瓶和冻干，其特征在于，所述冻干粉针中包含盐酸吉西他滨220g，甘露醇440g，乳糖110g，醋酸钠66g，注射用水

6000ml，共制成1000瓶；具体包含如下步骤：

（a）称取甘露醇、乳糖与醋酸钠，加80%量注射用水，溶解并搅拌均匀，再加入盐酸吉西他滨，溶解并搅拌均匀，用0.1mol/L盐酸或0.1mol/L氢氧化钠溶液调pH至2.7；

（b）经中间体检查合格后，加注射用水定容至全量；溶液经蠕动泵送至无菌室中，经

0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明；

（c）按每瓶6ml的装量灌装于25ml西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘；

（d）将装盘待冻干样品置冻干箱中，关闭箱门，开机，打开循环泵、压缩机和板冷阀，利用导热油使制品温度下降，当制品温度达到-30℃后继续冷冻，使制品温度达到-40℃左右时，关闭板冷阀，开启电加热和掺冷阀自动设置，保持该制品温度3小时，而后开启冷凝器阀，当冷凝器阀温度达到-45℃时，开启真空系统，当前箱真空达到20Pa以下时，开始升温升华干燥，最后的干燥温度为30℃，保持该温度3小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著破坏后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。

说明书

盐酸吉西他滨冻干粉针剂

技术领域

[0001] 本发明涉及一种盐酸吉西他滨冻干粉针剂及其制备方法，及其在制备治疗中晚期非小细胞肺癌和胰腺癌等药物中的用途。

背景技术

[0002] 原发性支气管肺癌为目前全球最常见的恶性肿瘤之一，在发达国家和发展中国家的发达地区肺癌已居恶性肿瘤之首；从近年来的资料看，肺癌是欧美等工业发达国家死亡率最高的恶性肿瘤，其中几乎80％以上的肺癌是非小细胞肺癌。已经有资料表明，我国的上海、北京等大中城市的肺癌发病率已居各种恶性肿瘤之首。

[0003] 肿瘤国际协作研究会已经把患者行为状态、病期和体重作为明确的预后因素。特定的预后因素可以预测非小细胞肺癌患者的生存率，有利的预后因素包括诊断时为早期，行为状态良好，无显著体重下降，以及女性。年龄和组织学亚型对预后的影响很小。

[0004] 盐酸吉西他滨是细胞周期特异性药物，主要作用于DNA合成期的肿瘤细胞。其在细胞内经过核苷激酶转化成具有活性的二磷酸核苷(dFdCDP)及三磷酸核苷(dFdCTP)。dFdCDP抑制核糖核苷酸还原酶，从而减少了DNA的合成和修复所必需的脱氧核苷酸的量，尤其是dCTP。dFdCTP能与dCTP竞争结合进入DNA，引起掩蔽链终止，DNA断裂，细胞凋亡。盐酸吉西他滨单药治疗非小细胞肺癌有效率为12％～45％，和顺铂联合应用有效率为
39.8％～71.5t％。

[0005] 由于盐酸吉西他滨稳定性较差，易降解，产生可能引发毒副作用的杂质，影响药物使用的安全性与有效性。现有公知技术也没有改善以上缺陷的建议。

[0006] CN200910032906教导了一种盐酸吉西他滨冻干粉针剂，提高盐酸吉西他滨冻干粉针剂的稳定性，使其在制备、运输和贮存过程中的稳定性更好，临床使用时配伍溶液可以较长时间放置，使临床使用变得方便，同时也大大减小了因杂质(有关物质)增加给患者用药安全带来的隐患。

发明内容

[0007] 本发明的目的在于提供一种盐酸吉西他滨冻干粉针剂，其包含盐酸吉西他滨、甘露醇和醋酸钠，其特征在于，还包含乳糖，其中盐酸吉西他滨∶甘露醇∶乳糖∶醋酸钠的重量比为1∶(0.5～3)∶(0.1-0.5)∶(0.1-0.6)，优选比例为1∶1.5∶0.2∶0.15。

[0008] 本发明的另一目的在于提供一种制备上述盐酸吉西他滨冻干粉针剂的方法，该方法包括溶解、定容、装瓶和冻干。

[0009] 本发明的另一目的在于提供上述盐酸吉西他滨冻干粉针剂在制备治疗中晚期非小细胞肺癌和胰腺癌等药物中的用途。

[0010] 在现有技术的基础上，发明人对处方开展了进一步的研究筛选，最终筛选出一种新的盐酸吉西他滨冻干粉针剂，可以极大地提高盐酸吉西他滨冻干粉针剂的稳定性，使其在制备、运输和贮存过程中的稳定性更好，临床使用时配伍溶液可以较长时间放置，使临床使用变得方便，同时也大大减小了因杂质增加给患者用药安全带来的隐患。

具体实施方式

[0011] 为了详尽具体的说明本发明，特提供以下实施例，但不意味着对本发明的任何限制。

[0012] 实施例1

[0013] 处方

[0014] 盐酸吉西他滨220g

[0015] 甘露醇330g

[0016] 乳糖44g

[0017] 醋酸钠33g

[0018] 注射用水加至6000ml

[0019] 共制成1000瓶

[0020] 称取甘露醇、乳糖与醋酸钠，加80％量注射用水，溶解并搅拌均匀，再加入盐酸吉西他滨，溶解并搅拌均匀，用0.1mol/L盐酸或0.1mol/L氢氧化钠溶液调pH至2.7，经中间体检查合格后，加注射用水定容至全量。溶液经蠕动泵送至无菌室中，经0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明，按每瓶6ml的装量灌装于25ml西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘。将装盘待冻干样品置冻干箱中，关闭箱门，开机，打开循环泵、压缩机和板冷阀，利用导热油使制品温度下降，当制品温度达到-30℃后继续冷冻，使制品温度达到-40℃左右时，关闭板冷阀，开启电加热和掺冷阀自动设置，保持该制品温度3小时，而后开启冷凝器阀，当冷凝器阀温度达到-45℃时，开启真空系统，当前箱真空达到20Pa以下时，开始升温升华干燥，最后的干燥温度为30℃，保持该温度3小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著破坏后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。

[0021] 实施例2

[0022] 处方

[0023] 盐酸吉西他滨220g

[0024] 甘露醇440g

[0025] 乳糖110g

[0026] 醋酸钠66g

[0027] 注射用水加至6000ml

[0028] 共制成1000瓶

[0029] 称取甘露醇、乳糖与醋酸钠，加80％量注射用水，溶解并搅拌均匀，再加入盐酸吉西他滨，溶解并搅拌均匀，用0.1mol/L盐酸或0.1mol/L氢氧化钠溶液调pH至2.7，经中间体检查合格后，加注射用水定容至全量。溶液经蠕动泵送至无菌室中，经0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明，按每瓶6ml的装量灌装于25ml西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘。将装盘待冻干样品置冻干箱中，关闭箱门，开机，打开循环泵、压缩机和板冷阀，利用导热油使制品温度下降，当制品温度达到-30℃后继续冷冻，使制品温度达到-40℃左右时，关闭板冷阀，开启电加热和掺冷阀自动设置，保持该制品温度3小时，而后开启冷凝器阀，当冷凝器阀温度达到-45℃时，开启真空系统，当前箱真空达到20Pa以下时，开始升温升华干燥，最后的干燥温度为30℃，保持该温度3小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著破坏后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。

[0030] 实施例3

[0031] 处方

[0032] 盐酸吉西他滨220g

[0033] 甘露醇176g

[0034] 乳糖44g

[0035] 醋酸钠44g

[0036] 注射用水加至6000ml

[0037] 共制成1000瓶

[0038] 称取甘露醇、乳糖与醋酸钠，加80％量注射用水，溶解并搅拌均匀，再加入盐酸吉西他滨，溶解并搅拌均匀，用0.1mol/L盐酸或0.1mol/L氢氧化钠溶液调pH至2.7，经中间体检查合格后，加注射用水定容至全量。溶液经蠕动泵送至无菌室中，经0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明，按每瓶6ml的装量灌装于25ml西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘。将装盘待冻干样品置冻干箱中，关闭箱门，开机，打开循环泵、压缩机和板冷阀，利用导热油使制品温度下降，当制品温度达到-30℃后继续冷冻，使制品温度达到-40℃左右时，关闭板冷阀，开启电加热和掺冷阀自动设置，保持该制品温度3小时，而后开启冷凝器阀，当冷凝器阀温度达到-45℃时，开启真空系统，当前箱真空达到20Pa以下时，开始升温升华干燥，最后的干燥温度为30℃，保持该温度3小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著破坏后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。

[0039] 试验例1盐酸吉西他滨冻干粉针剂有关物质测定

[0040] 按照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部)测定

[0041] 色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以醋酸按缓冲液(取醋酸按3.85g，加水800ml使溶解，加冰醋酸调pH值至5.7，加水至1000ml)-甲醇(90∶10)为流动相，检测波长为268nm。取盐酸吉西他滨对照品及胞嘧啶各适量，精密称定，加水溶解并稀释制成每1ml含吉西他滨0.1mg、胞嘧啶0.1mg的溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，理论板数按盐酸吉西他滨峰计应不低于2000，盐酸吉西他滨峰与胞嘧啶峰的分离度应大于2.0。

[0042] 取盐酸吉西他滨冻干粉针剂内容物适量，精密称定，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含吉西他滨1mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，用流动相稀释制成每1ml中含10μg的溶液，作为对照溶液。取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20％～30％，再精密量取供试品溶液与对照溶液各
20μl，分别注入液相色谱仪，记录供试品的色谱图至主成分峰保留时间的3倍。供试品溶液色谱图中如显杂质峰，量取除辅料峰外各杂质峰面积之和，计算即得盐酸吉西他滨冻干粉针剂有关物质百分含量。

[0043] 试验结果见表1。

[0044] 试验例2盐酸吉西他滨冻干粉针剂含量测定

[0045] 按照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部)测定色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以醋酸按缓冲液(取醋酸按3.85g，加水800ml使溶