一种缓释型珍珠明目滴眼液及其制备方法

摘要

本发明公开了一种缓释型珍珠明目滴眼液及其制备方法，具体是在该制剂处方中加入羟丙基倍他环糊精及丙二醇，使得药物释放均匀，作用时间延长，并可减少冰片和乙醇带来的刺激反应，实现提高药物疗效、降低药物副作用的目的。

权利要求

1.一种缓释型珍珠明目滴眼液，其特征在于该制剂的处方为：每1000mL具体组成为：珍珠液20mL，

冰片1.0g，

羟苯乙酯0.5g，

羟丙基倍他环糊精8g，

丙二醇5mL，

氯化钠8.9g，

其余为注射用水；

其制备方法按以下步骤进行制备：①将氯化钠加入适量注射用水中，加热煮沸，冷却到80℃加入珍珠液，混匀，备用；

②将羟丙基倍他环糊精加入适量注射用水中溶解，另取冰片、羟苯乙酯溶解于40℃的丙二醇中，缓慢滴加于含羟丙基倍他环糊精的水溶液中，并置100KHz超声仪中超声包合

1h；

③将以上两种溶液混合搅拌均匀，调节pH至6，加注射用水稀释至1000mL，0.22μm滤膜滤过，分装，即得。

说明书

一种缓释型珍珠明目滴眼液及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种缓释型珍珠明目滴眼液及其制备方法。

背景技术

[0002] 珍珠明目滴眼液由珍珠液、冰片、羟苯乙酯以及辅料乙醇、氯化钠等组成，具有清热泻火，养肝明目，消炎的功效，临床主要用于视力疲劳症和慢性结膜炎，可以改善眼胀、眼痒、眼痛、眼干、眼涩不能持久阅读等症状。

[0003] 目前珍珠明目滴眼液是眼科常用的药物，临床需求量较大，但该制剂在临床使用过程中也存在一些问题：(1)用药频繁，给病人的使用带来了不便(其用法用量为：一次1-2滴，一日3-5次)；(2)在临床上经常会产生一些副作用，如粘膜刺激疼痛，眼睑皮肤潮红，结膜水肿等。产生以上问题的原因，主要是在普通滴眼液在临床使用时制剂中的药物被一次性释放于眼睑内，使得眼部的药物浓度出现一过性升高，继而迅速下降，这不仅使药物的药效作用时间缩短，同时也由于局部的药物浓度过高，特别是具刺激作用的冰片及辅料乙醇局部浓度的升高，对眼部皮肤及粘膜产生刺激，继而出现疼痛、潮红、水肿等不良反应。

[0004] 目前已有公开的相关专利CN 200410067013.7珍珠明目滴眼液及其制备方法，其主要采用在珍珠明目滴眼液制剂处方中加入增稠剂，增加药物在眼内的停留时间而提高药效。但该制剂中的增稠剂使得病人在用药时眼部的异物感增强，同时由于增稠剂使得局部药物浓度依然较高，因而副作用的问题也未能有效地解决。

[0005] 针对该制剂的相关问题，若将其制备成缓释型制剂，则不仅可延长其药物作用时间，减少给药频率，也可使得眼部药物浓度释放均匀，不会因一过性药物浓度升高带来的刺激性等副作用。

发明内容

[0006] 本发明所要解决的技术问题，是提供一种缓释型珍珠明目滴眼液及其制备方法，其制备工艺简单，可解决原珍珠明目滴眼液给药次数频繁以及药物副作用等问题。

[0007] 为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：

[0008] 一种缓释型珍珠明目滴眼液，其特征在于该制剂的处方为：每1000mL具体组成为：

[0009] 珍珠液20mL，

[0010] 冰片1.0g，

[0011] 羟苯乙酯0.5g，

[0012] 羟丙基倍他环糊精6-10g，

[0013] 丙二醇3-6mL，

[0014] 氯化钠8.9g，

[0015] 其余为注射用水。

[0016] 一种缓释型珍珠明目滴眼液，其特征在于该制剂的处方为：每1000mL具体组成为：

[0017] 珍珠液20mL，

[0018] 冰片1.0g，

[0019] 羟苯乙酯0.5g，

[0020] 羟丙基倍他环糊精8g，

[0021] 丙二醇5mL，

[0022] 氯化钠8.9g，

[0023] 其余为注射用水。

[0024] 以上所述的一种缓释型珍珠明目滴眼液，其特征在于其制备方法按以下步骤进行制备：

[0025] ①将氯化钠加入适量注射用水中，加热煮沸，冷却到80℃加入珍珠液，混匀，备用；

[0026] ②将羟丙基倍他环糊精加入适量注射用水中溶解，另取冰片、羟苯乙酯溶解于40℃的丙二醇中，缓慢滴加于含羟丙基倍他环糊精的水溶液中，并置100KHZ超声仪中超声包合1h；

[0027] ③将以上两种溶液混合搅拌均匀，调节pH至6，加注射用水稀释至1000mL，0.22μm滤膜滤过，分装，即得。

[0028] 有益效果：本发明与已有技术相比具有如下优点：在珍珠明目液的处方中以丙二醇替换了乙醇，使丙二醇与冰片形成缔合物，用羟丙基倍他环糊精对缔合分子进行包合而制得缓释制剂，使药物在眼部不仅能达迅速到有效浓度，且能释药均匀，持续保持药效，达到延长药效浓度的时间并减少刺激性等临床副作用的目的。

具体实施方式

[0029] 以下通过实施例形式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

[0030] 一般性说明，本发明中的珍珠液是珍珠粉的提取液。

[0031] 实施例1缓释型珍珠明目滴眼液及其制备方法

[0032] (1)处方：每1000mL具体组成为：

[0033] 珍珠液20mL，

[0034] 冰片1.0g，

[0035] 羟苯乙酯0.5g，

[0036] 羟丙基倍他环糊精8g，

[0037] 丙二醇5mL，

[0038] 氯化钠8.9g，

[0039] 其余为注射用水。

[0040] (2)珍珠液的制备：称取500g珍珠粉，加入2000mL注射用水中，加热至95-100℃，保温，保温2小时，再冷却至60℃左右，停止搅拌静止1小时，分离出上清液，浓缩至500mL，再经0.45μm微孔滤膜的板框滤器过滤，得珍珠液，测定所述珍珠液蛋白含量为1.5mg/mL。

[0041] (3)缓释型珍珠明目滴眼液制备：①将8.9g氯化钠加入适量注射用水中，加热煮沸，冷却到80℃加入珍珠液20mL，混匀，备用；②称取8g羟丙基倍他环糊精，加入适量注射用水中溶解，另取1.0g冰片、0.5g羟苯乙酯溶解于5mL丙二醇(40℃)中，缓慢滴加于含羟丙基倍他环糊精的水溶液中，并置100KHZ超声仪中超声包合1h；③将以上两种溶液混合搅拌均匀，调节pH至6，加注射用水稀释至1000mL，0.22μm滤膜滤过，分装(10mL/支)，即得。

[0042] 实施例2缓释型珍珠明目滴眼液及其制备方法

[0043] (1)处方：每1000mL具体组成为：

[0044] 珍珠液20mL，

[0045] 冰片1.0g，

[0046] 羟苯乙酯0.5g，

[0047] 羟丙基倍他环糊精10g，

[0048] 丙二醇3mL，

[0049] 氯化钠8.9g，

[0050] 其余为注射用水。

[0051] (2)珍珠液的制备：称取500g珍珠粉，加入2000mL注射用水中，加热至95-100℃，保温，保温2小时，再冷却至60℃左右，停止搅拌静止1小时，分离出上清液，浓缩至500mL，再经0.45μm微孔滤膜的板框滤器过滤，得珍珠液，测定所述珍珠液蛋白含量为1.5mg/mL。

[0052] (3)缓释型珍珠明目滴眼液制备：①将8.9g氯化钠加入适量注射用水中，加热煮沸，冷却到80℃加入珍珠液20mL，混匀，备用；②称取10g羟丙基倍他环糊精，加入适量注射用水中溶解，另取1.0g冰片、0.5g羟苯乙酯溶解于3mL丙二醇(40℃)中，缓慢滴加于含羟丙基倍他环糊精的水溶液中，并置100KHZ超声仪中超声包合1h；③将以上两种溶液混合搅拌均匀，调节pH至6，加注射用水稀释至1000mL，0.22μm滤膜滤过，分装(10mL/支)，即得。

[0053] 实施例3不同类型珍珠明目滴眼液药物动力学比较

[0054] (1)试验目的

[0055] 本试验以药物中代表性成分冰片为指标，对发明实施例1的缓释型珍珠明目滴眼液样品和普通型珍珠明目滴眼液、增稠型珍珠明目滴眼液，以及不含丙二醇的包合型珍珠明目滴眼液进行家兔眼泪液中单剂量药物动力学与释药性的比较，考察它们的优劣。

[0056] (2)实验方案

[0057] 药物：

[0058] ①本发明缓释型珍珠明目滴眼液：按上述实施例1制备而成；

[0059] ②包合型珍珠明目滴眼液：除不加丙二醇外，制备方法按实施例1制备获得；

[0060] ③普通珍珠明目滴眼液(苏州工业园区天龙制药有限公司，批号：110405)；

[0061] ④增稠型珍珠明目滴眼液：按专利CN 200410067013.7珍珠明目滴眼液及其制备方法中方案制备。

[0062] 动物：健康成年家兔，雄性，2.0-2.5kg，每组5只，共20只。

[0063] 方法：家兔随机分成4组。将家兔固定，分别精密移取相应药液200μL，滴加于家兔右下眼睑处(左眼作空白对照)，在给药前及给药后5、10、20、40、60、90、120、180、240、360分钟，以定量滤纸吸取兔眼泪液(吸取时间5秒)进行取样，取样后称重，置具塞试管中冷藏(-80℃)备用。

[0064] 测定方法：以冰片为检测指标

[0065] 色谱条件与系统适应性试验检测器：氢火焰离子化检测器；色谱柱：HP-5(30m×0.25mm×0.25μm)；柱温：120℃；进样口温度：200℃；检测器温度：250℃；

[0066] 内标溶液的配制：称取水杨酸甲酯适量置100ml容量瓶中，用乙酸乙酯溶解并稀释成每1ml含5μg的溶液，摇匀，即得。

[0067] 对照品溶液的制备取冰片对照品，精密称定，加内标溶液稀释制成每1mL含5μg的溶液，摇匀，即得。吸取1μL，注入气相色谱仪，计算校正因子。

[0068] 供试品溶液的制备取本品精密加入内标溶液1mL，超声10分钟，吸取上层液1μL，注入气相色谱仪，测定。

[0069] 测定法分别吸取上述溶液，注入气相色谱仪，测定，即得

[0070] (3)结果

[0071] 眼部药物浓度-时间结果表1-4，示图见图1。结果显示，给予动物相同剂量的药物，其眼部药物浓度变化差异较大，普通型的药物释放最快，并在5-10分钟时出现一过性的药物浓度升高；冰片与丙二醇缔合物进行包合的缓释型珍珠滴眼液的药物释放较为均一，未出现一过性升高，减小了刺激性，达到药效浓度较快且在3小时内仍能维持有效的药物浓度，与普通型相比具有显著优势；而增稠型珍珠滴眼液的药物浓度一时间曲线处于两者之间，维持有效浓度时间仍然偏短；特别需要注意的是，不加丙二醇的包合型珍珠明目滴眼液，其药物释放虽然均一、稳定，但其在眼部释放的药物浓度较低，难以达到或维持药效浓度。

[0072] 表1缓释型珍珠明目滴眼液药物浓度(ug/mL)--时间结果表

[0073]

[0074] 表2包合型珍珠明目滴眼液药物浓度(ug/mL)--时间结果表

[0075]

[0076] 表3普通型珍珠明目滴眼液药物浓度(ug/mL)--时间结果表

[0077]

[0078] 表4增稠型珍珠明目滴眼液药物浓度(ug/mL)--时间结果表

[0079]

[0080] (4)结论

[0081] 根据眼部药物浓度一时间曲线可知，相对于普通型、增稠型以及包合型珍珠明目滴眼液，缓释型珍珠明目滴眼液释药均一，眼部能迅速达到有效药物浓度，维持时间较长，具有延长药物作用时间的效果。结果提示，丙二醇与冰片缔合后进行包合，起到平衡药物释放的意外效果，使药物达到有效浓度，又能维持较长时间。

[0082] 实施例4不同类型珍珠明目滴眼液的刺激性实验比较

[0083] (1)试验目的

[0084] 本试验对发明实施例1的缓释型珍珠明目滴眼液样品和普通型珍珠明目滴眼液、增稠型珍珠明目滴眼液，以及不含丙二醇的包合型珍珠明目滴眼液进行家兔眼部粘膜及血管的刺激性试验，观察不同类型珍珠明目滴眼液的副作用情况。

[0085] (2)实验方案

[0086] 药物：①本发明缓释型珍珠明目滴眼液：按上述实施例1制备而成；

[0087] ②包合型珍珠明目滴眼液：除不加丙二醇外，制备方法按实施例1制备获得；

[0088] ③普通珍珠明目滴眼液(苏州工业园区天龙制药有限公司，批号：110405)；

[0089] ④增稠型珍珠明目滴眼液：按专利CN 200410067013.7珍珠明目滴眼液及其制备方法中方案制备。

[0090] 动物：健康成年家兔，雌雄各半，2.0-2.5kg，每组6只，共24只。

[0091] 方法：家兔随机分成4组，为了能够观察到药物的刺激性，动物的给药剂量加大至200μL/kg。将家兔固定，分别精密移取相应药液，滴加于家兔右下眼睑处(左眼作空白对照)，每天1次，连续3天。给药当日至第4日，观察眼部粘膜及血管周围组织的红肿、充血等情况。出现红肿、充血等即为“+”，不出现为“-”

[0092] (3)结果

[0093] 结果见表4，缓释型及包合型药物给予动物后未出现阳性反应，而普通型及增稠型分别为3只(50％)及2只(40％)，说明缓释型药物在减少药物副作用方面效果显著。

[0094] 表4不同类型珍珠明目滴眼液的刺激性实验

[0095]

[0096] (4)结论

[0097] 不同类型珍珠明目滴眼液的刺激性实验结果表明，与普通型药物相比，缓释型药物可以明显减少药物带来的刺激性副作用，而增稠型的效果并不明显。包合型药物虽然刺激性副作用较低，但考虑到药物有效性，并不是理想的缓释型药物。