2-取代-4-氯-5-[5-取代胺基-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮类衍生物及其制备方法和用途转让专利
申请号 : CN201210029582.7
文献号 : CN102532126B
文献日 : 2014-06-18
发明人 : 杨松 , 秦俊虎 , 朱红梅 , 薛伟 , 刘明川 , 梁娜 , 赵琦
申请人 : 贵州大学
摘要 :
本发明公开了一类2-取代-4-氯-5-[5-取代胺基-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮类化合物及其制备方法，其化合物结构由下列通式(I)表示。本发明介绍了以糠氯酸、取代肼、取代苯胺(脂肪胺)、二硫化碳、氯甲酸乙酯、80％水合肼等为原料，经过加成、取代、肼解、环化和亲核取代五步反应合成了一系列含1，3，4-噻二唑基的叔丁基哒嗪酮类化合物。该类化合物可用于制备抗癌药物。
权利要求 :
1.2-取代-4-氯-5-[5-取代胺基-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮类衍生物，其化合物结构通式如下：其中R1为(1)氢；(2)C1-4烷基；(3)苯基或取代苯基；
R2为(1)氢；(2)C1-6烷基；(3)苯基或取代苯基；(4)苄基或取代苄基；
其中，C1-4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；取代苯基或取代苄基为苯环上邻、间、对位上含有一个或多个甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、正丙基、异丙基、硝基以及卤原子，卤原子为氟、氯、溴、碘；C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基、异己基、叔己基、新己基以及环己基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所述化合物如下所示：化合物a：
2-苯基-4-氯-5-[5-苯胺基-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮化合物b：
2-叔丁基-4-氯-5-[(5-苯胺基)-1，3，4-噻二唑)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮化合物c：
2-叔丁基-4-氯-5-[5-(3-甲苯胺基)-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮化合物d：
2-叔丁基-4-氯-5-[5-(4-甲苯胺基)-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮化合物e：
2-叔丁基-4-氯-5-[5-(2-乙苯胺基)-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮化合物f：
2-叔丁基-4-氯-5-[5-(2，5-二甲苯胺基)-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮化合物g：
2-叔丁基-4-氯-5-[5-(2，6-二甲苯胺基)-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮化合物h：
2-叔丁基-4-氯-5-[5-(3，5-二甲苯胺基)-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮化合物i：
2-叔丁基-4-氯-5-[5-(3-甲氧苯胺基)-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮化合物j：
2-叔丁基-4-氯-5-[5-(2-乙氧苯胺基)-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮化合物k：
2-叔丁基-4-氯-5-[5-苄胺基-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮化合物1：
2-叔丁基-4-氯-5-[5-(3-氯-2-甲苯胺基)-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮化合物m：
(R)-2-叔丁基-4-氯-5-[5-(1-苯乙胺基)-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮化合物n：
2-叔丁基-4-氯-5-[5-(2-氯苯胺基)-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮化合物o：
2-叔丁基-4-氯-5-[5-(3-氯苯胺基)-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮化合物p：
2-叔丁基-4-氯-5-[5-(2-氟苯胺基)-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮化合物q：
2-叔丁基-4-氯-5-[5-(3-氟苯胺基)-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮化合物r：
2-叔丁基-4-氯-5-[5-(4-氟苯胺基)-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮化合物s：
2-叔丁基-4-氯-5-[5-叔丁胺基-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮化合物t：
2-叔丁基-4-氯-5-[5-环己胺基-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮化合物u：
2-叔丁 基-4-氯-5-[5-(4-三 氟 甲氧 苯胺 基)-2-(1，3，4-噻二 唑基)- 巯基]-3(2H)-哒嗪酮化合物v：
2-叔丁基-4-氯-5-[5-(3-氯-4-氟苯胺基)-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮。
3.根据权利要求1或2所述的2-取代-4-氯-5-[5-取代胺基-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮类衍生物的用途，其特征是应用在制备抗人胃腺癌细胞和乳腺癌细胞的药物。
4.根据权利要求1所述2-取代-4-氯-5-[5-取代胺基-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮类衍生物的制备方法，其特征在于通式(I)化合物的制备方法是以糠氯酸、取代肼、取代苯胺或脂肪胺、二硫化碳、氯甲酸乙酯、80％水合肼为原料，经过加成、取代、肼解、环化和亲核取代五步反应合成，其合成路线为：其中R1为(1)氢；(2)C1-4烷基；(3)苯基或取代苯基；
R2为(1)氢；(2)C1-6烷基；(3)苯基或取代苯基；(4)苄基或取代苄基；
其中，C1-4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；取代苯基或取代苄基为苯环上邻、间、对位上含有一个或多个甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、正丙基、异丙基、硝基以及卤原子，卤原子为氟、氯、溴、碘；C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基、异己基、叔己基、新己基以及环己基；
其中 由糠氯酸、取代肼为原料，以甲醇为溶剂，经过加成反应合成得到。
说明书 :
2-取代-4-氯-5-[5-取代胺基-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯
基]-3(2H)-哒嗪酮类衍生物及其制备方法和用途
技术领域
[0001] 本发明涉及具有抗癌作用的2-取代-4-氯-5-[5-取代胺基-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮类化合物的合成及其制备方法。
背景技术
[0002] 哒嗪类化合物是一类具有广泛生物活性的杂环化合物，在医药、农药研发领域发挥着重要的重要。自1949年，Schoene和Hoffmann首次报道4-羧基哒嗪酮具有强烈抑制植物细胞分裂的特性，并作为植物生长调节剂应用在农业生产中以来，以哒嗪环为母体进行结构修饰相继成功开发了多个等新品种的农药。如杀虫剂哒螨酮(Pyridaben)、杀虫(杀螨)剂NC-196、杀菌剂哒菌清(Diclomezine)、除草剂杀草敏(Chloridazon)、植物生长调节苯哒嗪钾(Clofencet)等。在医药领域，哒嗪酮类化合物作为钙增敏剂主要用于心力衰竭2+
的治疗，通过增加心肌收缩系统对Ca 的敏感性来发挥强心作用；一些哒嗪酮类化合物具有抗血小板聚集、抗疟疾、利尿、抗炎等。
的治疗，通过增加心肌收缩系统对Ca 的敏感性来发挥强心作用；一些哒嗪酮类化合物具有抗血小板聚集、抗疟疾、利尿、抗炎等。
[0003] 2000年，钱旭红等(钱旭红，曹松，宋恭华.噁(噻)二唑基哒嗪酮衍生物及其制备方法与应用[P].CN 1276373，2000.)将噁二唑结构引入到哒嗪环中，设计合成了一系列新型的哒嗪酮类化合物。生物活性测试结果表明：化合物对粘虫的IC50为3μg/mL。 [0004] 2002 年，Okada 等 (Okada，I.；Takizawa，E.；Fukuchi，T.Pyridazinnone and harmfuln organisim controlling agent containing the compound as active component[P].JP 2002003479，2002)报道了一系列新型哒嗪酮类化合物，生测结果表明：在浓度为500μg/mL时，试虫的死亡率均达到100％。
[0005] 2002年，Plant等(Plant，A.；Seitz，T.；Jansen，J.R.；Erdelen，C.；Turbeg，A.；Hansen，O.Preparation of 3，4-dihydro-2H-pyrroles as pesticides[P].DE10060412，
2002.)报道了一系列哒嗪类化合物。在质量浓度为40μg/mL时，化合物对烟芽夜蛾的防治效果为100％；在质量浓度为1000μg/mL时，部分化合物对草地贪夜蛾的防治效果为100％；
在质量浓度为100μg/mL时；化合物对二斑叶螨的防治效果为98％；在质量浓度为500μg/mL时，对草地贪夜蛾的防治效果为100％。
2002.)报道了一系列哒嗪类化合物。在质量浓度为40μg/mL时，化合物对烟芽夜蛾的防治效果为100％；在质量浓度为1000μg/mL时，部分化合物对草地贪夜蛾的防治效果为100％；
在质量浓度为100μg/mL时；化合物对二斑叶螨的防治效果为98％；在质量浓度为500μg/mL时，对草地贪夜蛾的防治效果为100％。
[0006] 2003 年，Chai 等 (Chai，B.；Qian，X.H.；Cao，S.；Liu，H.；Song，G.Synthesis and insecticidal activity of 1，2，4-triazole derivatives[J].Arkivoc，2003，(ii)：141-145.)报道了一系列含1，2，4-三唑结构的哒嗪酮类化合物。生物活性测试结果表明：
在浓度为500mg/L时，化合物对梨剑纹夜蛾具有一定的活性；在浓度为1.0mg/mL时，化合物对黏虫的防治效果到达98％。
在浓度为500mg/L时，化合物对梨剑纹夜蛾具有一定的活性；在浓度为1.0mg/mL时，化合物对黏虫的防治效果到达98％。
[0007] 2004 年，Fuchs 等 (Fuchs，R.；Maurer，F.；Konze，J.Preparation of tetrahydropyridazines as pesticides[P].DE 10239480，2004.)报道一系列哒嗪类化合物。在质量浓度为500μg/mL时对棉铃虫、小菜蛾、甜菜夜蛾、草地贪夜蛾的防治效果均达到100％。
[0008] 2004 年，Crowley 等 (Crowley，P.J.；Dobler，M.；Mueller U.；Williams，J.；Peridodiazines as Plant Fungicides[P].WO 2004056825，2004.)报道了化合物6-氯-8-(N-异丙基氨基)-7-(2，4，6-三氟苯基)吡啶[3，2-c]哒嗪和4-氯-2-(N-异丙基氨基)-3-(2，4，6-三氟苯基)吡啶[2，3-d]哒嗪，在质量浓度为200mg/L时对小麦白粉病、小麦锈病、大麦网斑病、稻瘟病具有较好的抑制活性，抑制率均在60％以上。 [0009] 2005年，刘卫东等(刘卫东，李志伟，李仲英，王晓光，高必达.N-甲氧
基-N-[2-(1，6-2H-1-取代-6-羰基-哒嗪-3-苯基)]氨基甲酸甲酯的合成及生物活性研究[J].有机化学，2005，25(4)：445-448.)在唑菌胺酯(Pyraclostrolin)的结构上引入哒嗪酮，设计合成了一类哒嗪酮衍生物。结果表明：在质量浓度为50μg/mL时，大部分化合物对小麦赤霉病菌、稻瘟病菌和黄瓜灰霉病菌具有较好的抑菌活性，其中，部分化合物对稻瘟病的抑菌活性达到100％。
基-N-[2-(1，6-2H-1-取代-6-羰基-哒嗪-3-苯基)]氨基甲酸甲酯的合成及生物活性研究[J].有机化学，2005，25(4)：445-448.)在唑菌胺酯(Pyraclostrolin)的结构上引入哒嗪酮，设计合成了一类哒嗪酮衍生物。结果表明：在质量浓度为50μg/mL时，大部分化合物对小麦赤霉病菌、稻瘟病菌和黄瓜灰霉病菌具有较好的抑菌活性，其中，部分化合物对稻瘟病的抑菌活性达到100％。
[0010] 2006 年，Ruediger 等 (Ruediger，F.；Olga，M.Preparation pyridazine carboxamides and derivatives thereof[P].WO 2006000333，2006.)报道了酰胺的哒嗪衍生物，生物活性测试结果表明：在浓度为500g/ha时，化合物对辣根猿叶甲(Phaedon cochleariae)幼虫的致死率为100％，对草地夜蛾(Spodoptera frugiperda)幼虫的致死率为100％。
[0011] 2007年，Hosny等(Hosny，M.；Mariah，F.E.；Deeb，A.Pyridazine Derivatives and Related Compounds Part 24.Synthesis and Antimicrobial Activity of Some Sulfamoyl-pyrazolo[3，4-c]pyridazine Derivatives[J].Phosphorus，Sulfur Silicon Relat.Elem.，2007，182：1475-1482.)报道了一系列含磺酰胺的哒嗪类化合物。生物活性测试结果表明：在浓度为3mg/mL时，化合物对枯草杆菌金、黄色葡萄球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、白念珠菌(Candida albicans)均有较好的抑制率。
[0012] 2008 年，Xu 等 (Xu，H.；Hu，X.H.；Zou，X.M.；Liu，B.；Zhu，Y.Q.；Wang，Y.；Hu，F.Z.；Yang，H.Z.Synthesis and Herbicidal Activities of Novel3-N-Substituted Amino-6-methyl-4-(3-trifluoromethylphenyl)pyridazine Derivatives[J].J.Agric.Food Chem.，2008，56：6567-6572.)报道一系列新型的哒嗪酮衍生物。生物活性测试结果表明：此类化合物对油菜表现出极好的除草活性。在浓度为600g/ha时对油菜的抑制率大于90％，当浓度为150g/ha时对油菜的抑制率为87％。
[0013] 2009 年， 吴 剑 等 (Wu，J.；Song，B.A.；Chen，H.J.；Bhadury，P.；Hu，D.Y.Synthesis and Antifungal Activity of 5-Chloro-6-Phenylpyridazin-3(2H)-one Derivatives[J].Molecules，2009，14：3676-3687.)以 糠 氯酸 为 原料，经 过 Friedel-Craffs烷基化反应，水合肼扩环，氯甲基化，硫醚化，最后氧化得到了一系列含砜的哒嗪类化合物。生物活性测试结果表明：在浓度为50μg/mL时，一些化合物对小麦赤霉病原菌(Fusarium graminearum)的抑制率分别为57.9％和60.5％。
[0014] 2010年，Onoe等(Onoe，S.；Wakabayashi，H.；Ota，S.；Kutsuma，S.；Kawaguchi，T.Preparation of pyridazine derivatives as agrochemical bactericides[P].JP2010006722，2010.)报道的3-氯-5-环戊基-4-(2，6-二氟苯基)-6-甲基哒嗪在100μg/mL时对灰葡萄孢菌(Botrytis cinerea)、白粉菌(Blumeria graminis)具有95％以上的防治效果。同年，Matsuzaki，等(Matsuzaki，Y.；Manabe，A.Pyridazine-N-oxide compounds，plant pest control agents containing them，and plant pest control using them[P].JP 2010138142，2010.)报道了3-氯-5-4-氯苯基)-4-(3-氯吡啶-2-基)-6-甲基哒嗪的
1位氧化物对小麦壳针孢叶枯病(Mycosphaerella graminicola)具有良好的防治效果。 [0015] 从背景技术可知，哒嗪酮类衍生物具有较好的杀虫、抗菌、除草等方面的生物活性，但关于2-取代-4-氯-5-[5-取代胺基-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮基的哒嗪酮类化合物目前尚无人合成过，而且，国内外关于哒嗪酮类化合物抗癌活性的研究报道也比较少。
1位氧化物对小麦壳针孢叶枯病(Mycosphaerella graminicola)具有良好的防治效果。 [0015] 从背景技术可知，哒嗪酮类衍生物具有较好的杀虫、抗菌、除草等方面的生物活性，但关于2-取代-4-氯-5-[5-取代胺基-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮基的哒嗪酮类化合物目前尚无人合成过，而且，国内外关于哒嗪酮类化合物抗癌活性的研究报道也比较少。
发明内容
[0016] 本发明目的在于设计合成一系列结构新颖的含1，3，4-噻二唑基的哒嗪酮类衍生，该类化合物既具有哒嗪酮结构，也含有1，3，4-噻二唑结构，并对该系列化合物进行了合成方法和抗癌活性研究。化合物结构通式(I)如下：
[0017]
[0018] 其中R1为(1)氢；(2)C1-4烷基；(3)苯基或取代苯基；
[0019] R2为(1)氢；(2)C1-6烷基；(3)苯基或取代苯基；(4)苄基或取代苄基； [0020] 本发明内容中，C1-4烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；取代苯基或取代苄基可为苯环上邻、间、对位上含有一个或多个甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、正丙基、异丙基、胺基、硝基以及卤原子，卤原子可为氟、氯、溴、碘；C1-6烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基、异己基、叔己基、新己基和环己基。
[0021] 本发明内容中，化合物具有抗肿瘤活性，特别是对人胃腺癌细胞(MGC)和乳腺癌细胞(Bcap-37)有着良好的活性，其用途是在制备抗癌药物中的应用。
[0022] 本发明通式(I)化合物的制备方法是以糠氯酸、取代肼、取代苯胺(脂 肪胺)、二硫化碳、氯甲酸乙酯、80％水合肼为原料，经过加成、取代、肼解、环化和亲核取代五步反应合成，合成路线如下：
[0023]
[0024] 五步合成方法为：
[0025] 第一步：取代基异硫氰酸酯的合成
[0026] 往反应瓶中加入一定量的取代胺，加入一定量三乙胺搅拌溶解，冰浴下向体系中加入一定量的CS2，加毕室温搅拌数小时，体系中产生大量的固体，加入适量氯仿溶解，并向体系中加入少量三乙胺，冰浴下向体系中加入一定量的氯甲酸乙酯，加毕后室温搅拌数小时。反应毕，将体系倒入烧杯中，用HCl溶液调节pH至中性，氯仿萃取分出有机相，干燥脱溶，柱色谱分离，即得到相应的取代异硫氰酸酯。
[0027] 第二步：4-取代-3-硫代氨基脲的合成
[0028] 往反应瓶中加入一定量的水合肼，以异丙醇为溶剂，室温下向体系中加入一定量的取代基异硫氰酸酯，充分搅拌，体系中有大量白色固体产生，TLC点板跟踪反应进程，原料点消失后，停止反应，抽滤烘干，无水乙醇重结晶得到白色片状晶体。
[0029] 第三步：5-取代胺基-1，3，4-噻二唑-2-硫醇合成制备
[0030] 往反应瓶中加入一定量的取代基氨基硫脲、KOH，无水乙醇作为溶剂，加入一定量CS2，加热回流，数小时后反应毕，减压蒸馏脱除溶剂，将反应体系倒入冰水中，用HCl溶液调节pH至酸性，有大量黄色固体析出，抽滤烘干，无水乙醇重结晶，得到淡黄色晶体。 [0031] 第四步：2-取代-4，5-二氯-3(2H)-哒嗪酮的制备
[0032] 往反应瓶中加入一定量的取代肼和糠氯(溴)酸，加入适量甲醇(或甲苯)作为溶剂，加热至一定温度反应数小时后停止反应，加压蒸馏脱出溶剂，红外烘干，无水乙醇重结晶得到相应的2-取代-4，5-二氯-3(2H)-哒嗪酮。第五步：2-取代-4-氯-5-[5-取代胺基-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮的合成
[0033] 往反应瓶中加入一定量的2-取代-4，5-二氯-3(2H)-哒嗪酮、无水碳酸钾、加入适量丙酮室温搅拌溶解，分批向体系中加入5-取代胺基噻二唑-2-硫醇，温室反应数小时，TLC点板跟踪反应进程，反应毕，减压蒸馏脱除溶剂， 加入少量冰水洗涤除去碳酸钾，抽滤烘干，柱层析分离纯化目标化合物，丙酮-石油醚重结晶，得类白色晶体。
[0034] 本步骤适用于所有上述目标化合物2-取代-4-氯-5-((5-取代胺基)-1，3，4-噻二唑基))-硫醚基-3(2H)-哒嗪酮类化合物的合成。
[0035] 根据发明路线和制备方法已合成并证明有抗癌作用的化合物如下：
[0036] 化合物a：
[0037] 2-苯基-4-氯-5-[5-苯胺基-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮 [0038] 化合物b：
[0039] 2-叔丁基-4-氯-5-((5-苯胺基)-1，3，4-噻二唑))-巯基-3(2H)-哒嗪酮 [0040] 化合物c：
[0041] 2-叔丁基-4-氯-5-[5-(3-甲苯胺基)-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮
[0042] 化合物d：
[0043] 2-叔丁基-4-氯-5-[5-(4-甲苯胺基)-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮
[0044] 化合物e：
[0045] 2-叔丁基-4-氯-5-[5-(2-乙苯胺基)-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮
[0046] 化合物f：
[0047] 2-叔丁基-4-氯-5-[5-(2，5- 二甲苯胺 基)-2-(1，3，4-噻二唑 基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮
[0048] 化合物g：
[0049] 2-叔丁基-4-氯-5-[5-(2，6- 二甲苯胺 基)-2-(1，3，4-噻二唑 基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮
[0050] 化合物h：
[0051] 2-叔丁基-4-氯-5-[5-(3，5- 二甲苯胺 基)-2-(1，3，4-噻二唑 基)-巯基]-3(2H)-哒嗪
[0052] 酮
[0053] 化合物i：
[0054] 2-叔 丁 基-4-氯 -5-[5-(3-甲 氧 苯 胺 基 )-2-(1，3，4-噻 二 唑 基)- 巯基]-3(2H)-哒嗪酮
[0055] 化合物j：
[0056] 2-叔 丁 基-4-氯 -5-[5-(2-乙 氧 苯 胺 基 )-2-(1，3，4-噻 二 唑 基)- 巯基]-3(2H)-哒嗪酮
[0057] 化合物k：
[0058] 2-叔丁基-4-氯-5-[5-苄胺基-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮 [0059] 化合物1：
[0060] 2-叔丁基-4-氯-5-[5-(3-氯-2-甲苯胺基)-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮
[0061] 化合物m：
[0062] (R)-2-叔 丁基-4- 氯-5-[5-(1-苯 乙胺 基)-2-(1，3，4-噻 二 唑基)- 巯基]-3(2H)-哒嗪酮
[0063] 化合物n：
[0064] 2-叔丁基-4-氯-5-[5-(2-氯苯胺基)-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮
[0065] 化合物o：
[0066] 2-叔丁基-4-氯-5-[5-(3-氯苯胺基)-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮
[0067] 化合物p：
[0068] 2-叔丁基-4-氯-5-[5-(2-氟苯胺基)-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮
[0069] 化合物q：
[0070] 2-叔丁基-4-氯-5-[5-(3-氟苯胺基)-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮
[0071] 化合物r：
[0072] 2-叔丁基-4-氯-5-[5-(4-氟苯胺基)-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮
[0073] 化合物s：
[0074] 2-叔丁基-4-氯-5-[5-叔丁胺基-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮 [0075] 化合物t：
[0076] 2-叔丁基-4-氯-5-[5-环己胺基-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮 [0077] 化合物u：
[0078] 2-叔丁基-4-氯-5-[5-(4-三氟甲氧苯胺基)-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮
[0079] 化合物v：
[0080] 2-叔丁基-4-氯-5-[5-(3-氯-4-氟苯胺基)-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮
具体实施方式
[0081] 实施例一、2-苯基-4-氯-5-[5-苯胺基-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物编号为a)的合成
[0082] (1)苯基异硫氰酸酯的合成
[0083] 往100mL三口瓶中加入苯胺4.66g，加入21.5mL三乙胺搅拌溶解，冰浴下向体系中加入3.83g的CS2，加完后室温搅拌12h，体系中产生大量的淡黄色的固体，加入25mL氯仿溶解，向体系中少量三乙胺，冰浴下向体系中加入氯甲酸乙酯5.43g，滴加完毕后，室温搅拌6h。反应毕，将体系倒入烧杯中，用1mol/L盐酸溶液调节pH至中性，氯仿萃取分出有机相，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏脱除溶剂，硅胶柱色谱分离，石油醚作为洗脱剂，即得到苯基异硫氰酸酯3.75g，收率约为56.2％。
[0084] (2)4-苯基-3-硫代氨基脲的合成
[0085] 往100mL三口瓶中加入80％水合肼1.88g，加入40mL异丙醇作为溶剂，室温下向体系中加入制备的苯基异硫氰酸酯3.38g，滴加完后室温充分搅拌，体系中产生大量白色固体析出。4h后反应毕，停止反应，减压抽滤、 红外干燥，无水乙醇重结晶得到白色片状晶体2.2g，收率52.6％。
[0086] (3)5-苯胺基-1，3，4-噻二唑-2-硫醇的合成
[0087] 往100mL三口瓶中加入4-苯基-3-硫代氨基脲1.67g、KOH 0.84g，加入30mL无水乙醇搅拌溶解，再加入CS2 1.14g，加热回流，6h后反应毕，减压蒸馏脱除溶剂，将反应体系倒入30mL冰水中，HCl溶液调节pH至酸性，有大量黄色固体析出，抽滤烘干，滤饼用无水乙醇重结晶，得淡黄色晶体0.94g，收率45.0％。
[0088] (4)2-苯基-4，5-氯-3(2H)哒嗪酮的合成
[0089] 往100mL三口瓶中加入糠氯酸1.69g、甲醇20mL、苯肼1.08g和10％盐酸1.0mL，加热回流反应6h后，停止反应。减压蒸馏脱除溶剂，得到黄色片状固体，用40mL的水洗涤，抽滤烘干，无水乙醇重结晶，得到类白色针状晶体1.57g，收率65.2％。
[0090] (5)2-苯基-4-氯-5-[5-苯胺基-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮的合成
[0091] 往50mL三口瓶中加入2-苯基-4，5-二氯-3(2H)-哒嗪酮0.36g(1.5mmol)、无水碳酸钾0.31g(2.25mmol)，加入15mL DMF室温搅拌溶解，分批向反应瓶中加入5-苯胺基-1，3，4-噻二唑-2-硫醇0.31g(1.5mmol)，温室反应6h后，停止反应，将体系倒入80mL的冰水中，有大量淡黄色固体析出，静置抽滤，红外烘干，利用柱层析分离纯化目标化合物，丙酮-石油醚重结晶，得淡黄色固体0.21g，收率34.0％，m.p.216～218℃
[0092] 实施例二、化合物2-叔丁基-4-氯-5-[5-苯胺基-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物编号为b)的合成
[0093] (1)苯基异硫氰酸酯的合成
[0094] 如实施例一(1)条件和方法合成
[0095] (2)4-苯基-3-硫代氨基脲的合成
[0096] 如实施例一(2)条件和方法合成；
[0097] (3)5-苯胺基-1，3，4-噻二唑-2-硫醇的合成
[0098] 如实施例一(3)条件和方法合成；
[0099] (4)2-叔丁基-4，5-二氯-3(2H)哒嗪酮的合成
[0100] 往100mL三口瓶中加入叔丁基盐酸盐2.49g、醋酸钠1.64g，加入适量的水搅拌溶解，控温10℃，向体系中加入糠氯酸3.38g，反应2h，向体系中加入适量甲苯，控温于40℃反应6h后停止反应，用甲苯萃取分液，有机相用饱和NaCl溶液洗涤2次，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏脱除溶剂，得淡黄色晶体2.75g，收率62.2％。
[0101] (5)2-叔丁基-4-氯-5-[5-苯胺基-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮 的合成
[0102] 往100mL三口瓶中加入2-叔丁基-4，5-二氯-3(2H)-哒嗪酮0.33g(1.5mmol)、无水碳酸钾0.31g(2.25mmol)，加入30mL丙酮室温搅拌溶解，分批向反应瓶中加入5-苯胺基-1，3，4-噻二唑-2-硫醇0.31g(1.5mmol)，温室搅拌10h后反应毕，减压蒸馏脱除溶剂，向体系中加入10mL冰水充分洗涤，抽滤烘干，利用柱层析分离纯化目标化合物，丙酮-石油醚重结晶，得淡黄色晶体0.24g，收率41.3％，m.p.229～231℃。
[0103] 实施例三、化合物2-叔丁基-4-氯-5-[5-(3-甲苯胺基)-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物编号为c)的合成
[0104] (1)3-甲苯基异硫氰酸酯的合成
[0105] 如实施例一(1)条件和方法合成；
[0106] (2)4-(3-甲苯基)-3-硫代氨基脲的合成
[0107] 如实施例一(2)条件和方法合成；
[0108] (3)5-(3-甲苯胺基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醇的合成
[0109] 如实施例一(3)条件和方法合成；
[0110] (4)2-叔丁基-4，5-二氯-3(2H)哒嗪酮的合成
[0111] 如实施例二(4)条件和方法合成；
[0112] (5)2-叔 丁 基-4-氯-5-[5-(3- 甲 苯 胺 基)-2-(1，3，4-噻 二 唑 基)- 巯基]-3(2H)-哒嗪酮的合成
[0113] 如实施例二(5)条件和方法合成，区别在于加入0.33g 5-(3-甲苯胺基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醇，得淡黄色晶体0.24g，收率38.6％，m.p.214～216℃。
[0114] 实施例四、化合物2-叔丁基-4-氯-5-[5-(4-甲苯胺基)-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物编号为d)的合成
[0115] (1)4-甲苯基异硫氰酸酯的合成
[0116] 如实施例一(1)条件和方法合成；
[0117] (2)4-(4-甲苯基)-3-硫代氨基脲的合成
[0118] 如实施例一(2)条件和方法合成；
[0119] (3)5-(4-甲苯胺基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醇的合成
[0120] 如实施例一(3)条件和方法合成；
[0121] (4)2-叔丁基-4，5-二氯-3(2H)哒嗪酮的合成
[0122] 如实施例二(4)条件和方法合成；
[0123] (5)2-叔 丁 基-4-氯-5-[5-(4- 甲 苯 胺 基)-2-(1，3，4-噻 二 唑 基)- 巯基]-3(2H)-哒嗪酮的合成；
[0124] 如实施例二(5)条件和方法合成，区别在于加入0.33g 5-(4-甲苯胺 基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醇。
[0125] 实施例五、化合物2-叔丁基-4-氯-5-[5-(2-乙苯胺基)-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮化合物编号为e)的合成
[0126] (1)2-乙苯基异硫氰酸酯的合成
[0127] 如实施例一(1)条件和方法合成；
[0128] (2)4-(2-乙苯基)-3-硫代氨基脲的合成
[0129] 如实施例一(2)条件和方法合成；
[0130] (3)5-(2-乙苯胺基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醇的合成
[0131] 如实施例一(3)条件和方法合成；
[0132] (4)2-叔丁基-4，5-二氯-3(2H)哒嗪酮的合成
[0133] 如实施例二(4)条件和方法合成；
[0134] (5)2-叔 丁 基-4-氯-5-[5-(2- 乙 苯 胺 基)-2-(1，3，4-噻 二 唑 基)- 巯基]-3(2H)-哒嗪酮的合成；
[0135] 如实施例二(5)条件和方法合成，区别在于加入0.35g 5-(2-乙苯胺基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醇。
[0136] 实施例六、化合物2-叔丁基-4-氯-5-[5-(2，5-二甲苯胺基)-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物编号为f)的合成
[0137] (1)2，5-二甲苯基异硫氰酸酯的合成
[0138] 如实施例一(1)条件和方法合成；
[0139] (2)4-(2，5-二甲苯基)-3-硫代氨基脲的合成
[0140] 如实施例一(2)条件和方法合成；
[0141] (3)5-(2，5-二甲苯胺基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醇的合成
[0142] 如实施例一(3)条件和方法合成；
[0143] (4)2-叔丁基-4，5-二氯-3(2H)哒嗪酮的合成
[0144] 如实施例二(4)条件和方法合成；
[0145] (5)2-叔丁基-4-氯-5-[5-(2，5-二甲苯胺基)-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮的合成
[0146] 如实施例二(5)条件和方法合成，区别在于加入0.35g 5-(2，5-二甲苯胺基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醇。
[0147] 实施例七、化合物2-叔丁基-4-氯-5-[5-(2，6-二甲苯胺基)-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物编号为g)的合成
[0148] (1)2，6-二甲苯基异硫氰酸酯的合成
[0149] 如实施例一(1)条件和方法合成；
[0150] (2)4-(2，6-二甲苯基)-3-硫代氨基脲的合成，
[0151] 如实施例一(2)条件和方法合成；
[0152] (3)5-(2，6-二甲苯胺基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醇的合成
[0153] 如实施例一(3)条件和方法合成；
[0154] (4)2-叔丁基-4，5-二氯-3(2H)哒嗪酮的合成
[0155] 如实施例二(4)条件和方法合成；
[0156] (5)2-叔丁基-4-氯-5-[5-(2，6-二甲苯胺基)-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮的合成；
[0157] 如实施例二(5)条件和方法合成，区别在于加入0.35g 5-(2，6-二甲苯胺基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醇。
[0158] 实施例八、化合物2-叔丁基-4-氯-5-[5-(3，5-二甲苯胺基)-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物编号为h)的合成
[0159] (1)3，5-二甲苯基异硫氰酸酯的合成
[0160] 如实施例一(1)条件和方法合成；
[0161] (2)4-(3，5-二甲苯基)-3-硫代氨基脲的合成
[0162] 如实施例一(2)条件和方法合成；
[0163] (3)5-(3，5-二甲苯胺基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醇的合成
[0164] 如实施例一(3)条件和方法合成；
[0165] (4)2-叔丁基-4，5-二氯-3(2H)哒嗪酮的合成
[0166] 如实施例二(4)条件和方法合成；
[0167] (5)2-叔丁基-4-氯-5-[5-(3，5-二甲苯胺基)-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮的合成
[0168] 如实施例二(5)条件和方法合成，区别在于加入0.35g 5-(3，5-二甲苯胺基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醇。
[0169] 实施例九、化合物2-叔丁基-4-氯-5-[5-(3-甲氧苯胺基)-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物编号为i)的合成
[0170] (1)3-甲氧苯基异硫氰酸酯的合成
[0171] 如实施例一(1)条件和方法合成；
[0172] (2)4-(3-甲氧苯基)-3-硫代氨基脲的合成
[0173] 如实施例一(2)条件和方法合成；
[0174] (3)5-(3-甲氧苯胺基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醇的合成
[0175] 如实施例一(3)条件和方法合成；
[0176] (4)2-叔丁基-4，5-二氯-3(2H)哒嗪酮的合成
[0177] 如实施例二(4)条件和方法合成；
[0178] (5)2-叔丁基-4-氯-5-[5-(3-甲氧苯胺基)-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮的合成
[0179] 如实施例二(5)条件和方法合成，区别在于加入0.36g 5-(3-甲氧苯胺 基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醇。
[0180] 实施例十、化合物2-叔丁基-4-氯-5-[5-(2-乙氧苯胺基)-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物编号为j)的合成
[0181] (1)2-乙氧苯基异硫氰酸酯的合成
[0182] 如实施例一(1)条件和方法合成；
[0183] (2)4-(2-乙氧苯基)-3-硫代氨基脲的合成
[0184] 如实施例一(2)条件和方法合成；
[0185] (3)5-(2-乙氧苯胺基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醇的合成
[0186] 如实施例一(3)条件和方法合成；
[0187] (4)2-叔丁基-4，5-二氯-3(2H)哒嗪酮的合成
[0188] 如实施例二(4)条件和方法合成；
[0189] (5)2-叔丁基-4-氯-5-[5-(2-乙氧苯胺基)-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮的合成；
[0190] 如实施例二(5)条件和方法合成，区别在于加入0.38g 5-(2-乙氧苯胺基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醇。
[0191] 实施例十一、化合物2-叔丁基-4-氯-5-[5-苄胺基)-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物编号为k)的合成
[0192] (1)苄基异硫氰酸酯的合成
[0193] 如实施例一(1)条件和方法合成；
[0194] (2)4-苄基-3-硫代氨基脲的合成
[0195] 如实施例一(2)条件和方法合成；
[0196] (3)5-苄基-1，3，4-噻二唑-2-硫醇的合成
[0197] 如实施例一(3)条件和方法合成；
[0198] (4)2-叔丁基-4，5-二氯-3(2H)哒嗪酮的合成
[0199] 如实施例二(4)条件和方法合成；
[0200] (5)2-叔丁基-4-氯-5-[5-苄基-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮的合成；
[0201] 如实施例二(5)条件和方法合成，区别在于加入0.33g 5-苄基-1，3，4-噻二唑-2-硫醇。
[0202] 实施例十二、化合物2-叔丁基-4-氯-5-[5-(3-氯-2-甲苯胺基)-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物编号为1)的合成
[0203] (1)3-氯-2-甲苯基异硫氰酸酯的合成
[0204] 如实施例一(1)条件和方法合成；
[0205] (2)4-(3-氯-2-甲苯基)-3-硫代氨基脲的合成
[0206] 如实施例一(2)条件和方法合成；
[0207] (3)5-(3-氯-2-甲苯胺基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醇的合成
[0208] 如实施例一(3)条件和方法合成；
[0209] (4)2-叔丁基-4，5-二氯-3(2H)哒嗪酮的合成
[0210] 如实施例二(4)条件和方法合成；
[0211] (5)2-叔丁基-4-氯-5-[5-(3-氯-2-甲苯胺基)-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮的合成；
[0212] 如实施例二(5)条件和方法合成，区别在于加入0.39g 5-(3-氯-2-甲苯胺基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醇。
[0213] 实施例十三、(R)-2-叔丁基-4-氯-5-[5-(1-苯乙胺基)-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物编号为m)的合成
[0214] (1)(R)-1-苯乙基异硫氰酸酯的合成
[0215] 如实施例一(1)条件和方法合成；
[0216] (2)(R)-4-(1-苯乙基)-3-硫代氨基脲的合成
[0217] 如实施例一(2)条件和方法合成；
[0218] (3)(R)-5-(1-苯乙胺基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醇的合成
[0219] 如实施例一(3)条件和方法合成；
[0220] (4)2-叔丁基-4，5-二氯-3(2H)哒嗪酮的合成
[0221] 如实施例二(4)条件和方法合成；
[0222] (5)(R)-2-叔丁基-4-氯-5-[5-(1-苯乙胺基)-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮的合成；
[0223] 如实施例二(5)条件和方法合成，区别在于加入0.36g(R)-5-(1-苯乙胺基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醇；
[0224] 实施例十四、2-叔丁基-4-氯-5-[5-(2-氯苯胺基)-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物编号为n)的合成
[0225] (1)2-氯苯基异硫氰酸酯的合成
[0226] 如实施例一(1)条件和方法合成；
[0227] (2)4-(2-氯苯基)-3-硫代氨基脲的合成
[0228] 如实施例一(2)条件和方法合成，
[0229] (3)5-(2-氯苯胺基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醇的合成
[0230] 如实施例一(3)条件和方法合成；
[0231] (4)2-叔丁基-4，5-二氯-3(2H)哒嗪酮的合成
[0232] 如实施例二(4)条件和方法合成；
[0233] (5)2-叔 丁 基-4-氯-5-[5-(2- 氯 苯 胺 基)-2-(1，3，4-噻 二 唑 基)- 巯基]-3(2H)-哒嗪酮的合成；
[0234] 如实施例二(5)条件和方法合成，区别在于加入0.37g 5-(2-氯苯胺 基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醇；
[0235] 实施例十五、化合物2-叔丁基-4-氯-5-[5-(3-氯苯胺基)-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物编号为o)的合成
[0236] (1)3-氯苯基异硫氰酸酯的合成
[0237] 如实施例一(1)条件和方法合成；
[0238] (2)4-(3-氯苯基)-3-硫代氨基脲的合成
[0239] 如实施例一(2)条件和方法合成；
[0240] (3)5-(3-氯苯胺基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醇的合成
[0241] 如实施例一(3)条件和方法合成；
[0242] (4)2-叔丁基-4，5-二氯-3(2H)哒嗪酮的合成
[0243] 如实施例二(4)条件和方法合成；
[0244] (5)2-叔 丁 基-4-氯-5-[5-(3- 氯 苯 胺 基)-2-(1，3，4-噻 二 唑 基)- 巯基]-3(2H)-哒嗪酮的合成
[0245] 如实施例二(5)条件和方法合成，区别在于加入0.37g 5-(3-氯苯胺基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醇。
[0246] 实施例十六、化合物2-叔丁基-4-氯-5-[5-(2-氟苯胺基)-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物编号为p)的合成
[0247] (1)2-氟苯基异硫氰酸酯的合成
[0248] 如实施例一(1)条件和方法合成；
[0249] (2)4-(2-氟苯基)-3-硫代氨基脲的合成
[0250] 如实施例一(2)条件和方法合成；
[0251] (3)5-(2-氟苯胺基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醇的合成
[0252] 如实施例一(3)条件和方法合成；
[0253] (4)2-叔丁基-4，5-二氯-3(2H)哒嗪酮的合成
[0254] 如实施例二(4)条件和方法合成；
[0255] (5)2-叔 丁 基-4-氯-5-[5-(2- 氟 苯 胺 基)-2-(1，3，4-噻 二 唑 基)- 巯基]-3(2H)-哒嗪酮的合成
[0256] 如实施例二(5)条件和方法合成，区别在于加入0.34g 5-(2-氟苯胺基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醇。
[0257] 实施例十七、化合物2-叔丁基-4-氯-5-[5-(3-氟苯胺基)-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物编号为q)的合成
[0258] (1)3-氟苯基异硫氰酸酯的合成
[0259] 如实施例一(1)条件和方法合成；
[0260] (2)4-(3-氟苯基)-3-硫代氨基脲的合成
[0261] 如实施例一(2)条件和方法合成；
[0262] (3)5-(3-氟苯胺基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醇的合成
[0263] 如实施例一(3)条件和方法合成；
[0264] (4)2-叔丁基-4，5-二氯-3(2H)哒嗪酮的合成
[0265] 如实施例二(4)条件和方法合成；
[0266] (5)2-叔 丁 基-4-氯-5-[5-(3- 氟 苯 胺 基)-2-(1，3，4-噻 二 唑 基)- 巯基]-3(2H)-哒嗪酮的合成
[0267] 如实施例二(5)条件和方法合成，区别在于加入0.34g 5-(3-氟苯胺基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醇。
[0268] 实施例十八、化合物2-叔丁基-4-氯-5-[5-(4-氟苯胺基)-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物编号为r)的合成
[0269] (1)4-氟苯基异硫氰酸酯的合成
[0270] 如实施例一(1)条件和方法合成；
[0271] (2)4-(4-氟苯基)-3-硫代氨基脲的合成
[0272] 如实施例一(2)条件和方法合成；
[0273] (3)5-(4-氟苯胺基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醇的合成
[0274] 如实施例一(3)条件和方法合成；
[0275] (4)2-叔丁基-4，5-二氯-3(2H)哒嗪酮的合成
[0276] 如实施例二(4)条件和方法合成；
[0277] (5)2-叔 丁 基-4-氯-5-[5-(4- 氟 苯 胺 基)-2-(1，3，4-噻 二 唑 基)- 巯基]-3(2H)-哒嗪酮的合成
[0278] 如实施例二(5)条件和方法合成，区别在于加入0.34g 5-(4-氟苯胺基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醇。
[0279] 实施例十九、化合物2-叔丁基-4-氯-5-[5-叔丁胺基-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物编号为s)的合成
[0280] (1)叔丁基异硫氰酸酯的合成
[0281] 如实施例一(1)条件和方法合成；
[0282] (2)4-叔丁基-3-硫代氨基脲的合成
[0283] 如实施例一(2)条件和方法合成；
[0284] (3)5-叔丁胺基-1，3，4-噻二唑-2-硫醇的合成
[0285] 如实施例一(3)条件和方法合成；
[0286] (4)2-叔丁基-4，5-二氯-3(2H)哒嗪酮的合成
[0287] 如实施例二(4)条件和方法合成；
[0288] (5)2-叔丁基-4-氯-5-[5-叔丁胺基-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮的合成
[0289] 如实施例二(5)条件和方法合成，区别在于加入0.28g 5-叔丁胺基 -1，3，4-噻二唑-2-硫醇。
[0290] 实施例二十、化合物2-叔丁基-4-氯-5-[5-环己胺基-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物编号为t)的合成
[0291] (1)环己基异硫氰酸酯的合成
[0292] 如实施例一(1)条件和方法合成；
[0293] (2)4-环己基-3-硫代氨基脲的合成
[0294] 如实施例一(2)条件和方法合成；
[0295] (3)5-环己胺基-1，3，4-噻二唑-2-硫醇的合成
[0296] 如实施例一(3)条件和方法合成；
[0297] (4)2-叔丁基-4，5-二氯-3(2H)哒嗪酮的合成
[0298] 如实施例二(4)条件和方法合成；
[0299] (5)2-叔丁基-4-氯-5-[5-环己胺基-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮的合成
[0300] 如实施例二(5)条件和方法合成，区别在于加入0.32g 5-环己胺基-1，3，4-噻二唑-2-硫醇。
[0301] 实施例二十一、化合物2-叔丁基-4-氯-5-[5-(4-三氟甲氧苯胺基)-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物编号为u)的合成
[0302] (1)4-三氟甲氧苯基异硫氰酸酯的合成
[0303] 如实施例一(1)条件和方法合成；
[0304] (2)4-(4-三氟甲氧苯基)-3-硫代氨基脲的合成
[0305] 如实施例一(2)条件和方法合成；
[0306] (3)5-(4-三氟甲氧苯胺基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醇的合成
[0307] 如实施例一(3)条件和方法合成；
[0308] (4)2-叔丁基-4，5-二氯-3(2H)哒嗪酮的合成
[0309] 如实施例二(4)条件和方法合成；
[0310] (5)2-叔丁基-4-氯-5-[5-(4-三氟甲氧苯胺基)-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮的合成
[0311] 如实施例二(5)条件和方法合成，区别在于加入0.44g 5-(4-三氟甲氧苯胺基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醇。
[0312] 实施例二十二、化合物2-叔丁基-4-氯-5-[5-(3-氯-4-氟苯胺基)-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物编号为v)的合成
[0313] (1)3-氯-4-氟苯基异硫氰酸酯的合成
[0314] 如实施例一(1)条件和方法合成；
[0315] (2)4-(3-氯-4-氟苯基)-3-硫代氨基脲的合成
[0316] 如实施例一(2)条件和方法合成；
[0317] (3)5-(3-氯-4-氟苯胺基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醇的合成
[0318] 如实施例一(3)条件和方法合成；
[0319] (4)2-叔丁基-4，5-二氯-3(2H)哒嗪酮的合成
[0320] 如实施例二(4)条件和方法合成；
[0321] (5)2-叔丁基-4-氯-5-[5-(3-氯-4-氟苯胺基)-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮的合成
[0322] 如实施例二(5)条件和方法合成，区别在于加入0.39g 5-(3-氯-4-氟苯胺基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醇。
[0323] 所合成部分化合物结构式如下：
[0324] 表1 合成部分含1，3，4-噻二唑基的哒嗪酮类衍生物化合物结构式
[0325]
[0326]
[0327] 合成的部分2-取代-4-氯-5-((5-取代氨基)-1，3，4-噻二唑基))-巯基-3(2H)-哒嗪酮类化合物的波谱数据所下：
[0328] 2-苯基-4-氯-5-[5-苯胺基-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮1
(化合物a)淡黄色固体，收率34.0％，m.p.216～218℃；H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：
10.85(s，1H，NH)，7.71(s，1H，NCH)，7.63(d，J ＝ 8.6Hz，2H，PhH)，7.55-7.43(br，m，5H，PhH)，7.39(t，J＝7.5Hz，2H，PhH)，7.08(t，J＝7.5Hz，1H，PhH)；13CNMR(125MHz，DMSO-d6)δ：169.7，155.0，142.7，141.6，140.4，139.8，133.6，130.7，129.8，129.3，129.2，126.2，
123.4，118.6；IR(KBr)v：3447，3057，2918，2849，1628，1587，1558，1489，1456，1327，1150，+
1040，928，762，692；ESI-MSm/z：436.1(M+Na) ；Anal.calcd for C18H12ClN5OS2：C，52.23；H，
2.92；N，16.92；Found C，52.44；H，2.93；N，17.41.
(化合物a)淡黄色固体，收率34.0％，m.p.216～218℃；H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：
10.85(s，1H，NH)，7.71(s，1H，NCH)，7.63(d，J ＝ 8.6Hz，2H，PhH)，7.55-7.43(br，m，5H，PhH)，7.39(t，J＝7.5Hz，2H，PhH)，7.08(t，J＝7.5Hz，1H，PhH)；13CNMR(125MHz，DMSO-d6)δ：169.7，155.0，142.7，141.6，140.4，139.8，133.6，130.7，129.8，129.3，129.2，126.2，
123.4，118.6；IR(KBr)v：3447，3057，2918，2849，1628，1587，1558，1489，1456，1327，1150，+
1040，928，762，692；ESI-MSm/z：436.1(M+Na) ；Anal.calcd for C18H12ClN5OS2：C，52.23；H，
2.92；N，16.92；Found C，52.44；H，2.93；N，17.41.
[0329] 2-叔丁基-4-氯-5-[5-苯胺基-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物b)
[0330] 淡黄色晶体，收率41.3％，m.p.229～231℃；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ：10.82(s，1H，NH)，7.62(d，J ＝ 7.5Hz，2H，PhH)，7.51(s，1H，NCH)，7.39(t，J ＝ 8.0Hz，2H，PhH)，
13
7.07(t，J＝7.4Hz，1H，PhH)，1.56(s，9H，3CH3)；C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：169.6，155.4，
142.8，140.0，139.1，131.2，130.6，129.8，123.4，118.5，66.4，27.8；IR(KBr)v：3439，
3050，2965，2932，2857，1653，1599，1499，1450，1427，1366，1267，937，750，702；ESI-MS m/+
z：416.1(M+Na) ；Anal.calcd for C16H16ClN5OS2：C，48.79；H，4.09；N，17.78；Found C，
48.99；H， 4.10；N，17.67.
13
7.07(t，J＝7.4Hz，1H，PhH)，1.56(s，9H，3CH3)；C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：169.6，155.4，
142.8，140.0，139.1，131.2，130.6，129.8，123.4，118.5，66.4，27.8；IR(KBr)v：3439，
3050，2965，2932，2857，1653，1599，1499，1450，1427，1366，1267，937，750，702；ESI-MS m/+
z：416.1(M+Na) ；Anal.calcd for C16H16ClN5OS2：C，48.79；H，4.09；N，17.78；Found C，
48.99；H， 4.10；N，17.67.
[0331] 2-叔丁基-4-氯-5-[5-(3-甲苯胺基)-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物c)
[0332] 淡黄色晶体，收率38.6％，m.p.214～216℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：10.78(s，1H，NH)，7.50(s，1H，NCH)，7.46(s，1H，PhH)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.27(t，
13
J＝7.5Hz，1H，PhH)，6.90(d，J＝7.5Hz，1H，PhH)，2.33(s，3H，CH3)，1.56(s，9H，3CH3)；C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：169.6，155.3，142.6，140.4，139.1，138.2，131.1，130.6，129.6，
124.2，119.0，115.8，66.4，27.8，21.8；IR(KBr)v：3283，3103，2955，2916，2847，1626，+
1566，1491，1477，1389，1366，1310，1207，935，777，718；ESI-MS m/z：430.0(M+Na) ；Anal.calcd for C17H18ClN5OS2：C，50.05；H，4.45；N，17.17；Found C，55.14；H，4.40；N，17.37； [0333] 2-叔丁基-4-氯-5-[5-(4-甲苯胺基)-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物d)
13
J＝7.5Hz，1H，PhH)，6.90(d，J＝7.5Hz，1H，PhH)，2.33(s，3H，CH3)，1.56(s，9H，3CH3)；C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：169.6，155.3，142.6，140.4，139.1，138.2，131.1，130.6，129.6，
124.2，119.0，115.8，66.4，27.8，21.8；IR(KBr)v：3283，3103，2955，2916，2847，1626，+
1566，1491，1477，1389，1366，1310，1207，935，777，718；ESI-MS m/z：430.0(M+Na) ；Anal.calcd for C17H18ClN5OS2：C，50.05；H，4.45；N，17.17；Found C，55.14；H，4.40；N，17.37； [0333] 2-叔丁基-4-氯-5-[5-(4-甲苯胺基)-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物d)
[0334] 白色晶体，收率38.2％，m.p.219～221℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：10.73(s，1H，NH)，7.51(s，1H，NCH)，7.49-7.46(br，m，2H，PhH)，7.19(d，J＝8.1Hz，2H，PhH)，2.28(s，
13
3H，CH3)，1.56(s，9H，3CH3)；C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：169.8，155.4，142.3，139.1，
138.0，132.5，131.1，130.5，130.2，118.7，66.4，27.8，20.9；IR(KBr)v：3260，3070，2974，+
1667，1607，1549，1520，1449，1391，1263，1142，1096，936，812；ESI-MS m/z：430.1(M+Na) ；
Anal.calcd for C17H18ClN5OS2：C，50.05；H，4.45；N，17.17；Found C，50.00；H，4.39；N，
17.24.
13
3H，CH3)，1.56(s，9H，3CH3)；C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：169.8，155.4，142.3，139.1，
138.0，132.5，131.1，130.5，130.2，118.7，66.4，27.8，20.9；IR(KBr)v：3260，3070，2974，+
1667，1607，1549，1520，1449，1391，1263，1142，1096，936，812；ESI-MS m/z：430.1(M+Na) ；
Anal.calcd for C17H18ClN5OS2：C，50.05；H，4.45；N，17.17；Found C，50.00；H，4.39；N，
17.24.
[0335] 2-叔丁基-4-氯-5-[5-(2-乙苯胺基)-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物e)
[0336] 淡黄色固体，收率40.6％，m.p.138～140℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：10.05(s，1H，NH)，7.80(d，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.49(s，1H，NCH)，7.30(d，J＝7.5Hz，1H，PhH)，7.26(t，J＝7.7Hz，1H，PhH)，7.17(t，J＝7.5Hz，1H，PhH)，2.70-2.65(q，J＝7.5，2H，
13
CH2)，1.56(s，9H，3CH3)，1.54(t，J＝7.5Hz，3H，CH3)； C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：172.8，
155.3，141.8，139.3，138.4，137.0，131.0，130.3，129.7，127.4，126.2，123.8，66.4，27.8，
24.3 15.0；IR(KBr)v：3294，3055，2965，2874，1649，1589，1541，1489，1452，1395，1366，+
1211，1099，935，752；ESI-MS m/z：444.1(M+Na) ；Anal.calcd for C18H20ClN5OS2：C，51.23；
H，4.78；N，16.60；Found C，51.28；H，4.57；N，16.67.
13
CH2)，1.56(s，9H，3CH3)，1.54(t，J＝7.5Hz，3H，CH3)； C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：172.8，
155.3，141.8，139.3，138.4，137.0，131.0，130.3，129.7，127.4，126.2，123.8，66.4，27.8，
24.3 15.0；IR(KBr)v：3294，3055，2965，2874，1649，1589，1541，1489，1452，1395，1366，+
1211，1099，935，752；ESI-MS m/z：444.1(M+Na) ；Anal.calcd for C18H20ClN5OS2：C，51.23；
H，4.78；N，16.60；Found C，51.28；H，4.57；N，16.67.
[0337] 2-叔丁基-4-氯-5-[5-(2，5- 二甲苯胺 基)-2-(1，3，4-噻二唑基 )-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物f)
[0338] 白色固体，收率41.6％，m.p.220～222℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ： 9.97(s，1H，NH)，7.65(s，1H，PhH)，7.48(s，1H，NCH)，7.14(d，J ＝ 7.4Hz，1H，PhH)，6.92(d，J ＝
13
7.4Hz，1H，PhH)，2.28(s，3H，CH3)，2.24(s，3H，CH3)，1.56(s，9H，3CH3)；C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：172.1，155.4，142.0，139.2，138.8，136.5，131.2，131.1，130.4，127.4，126.2，
123.1，66.4，27.8，21.3，18.0；IR(KBr)v：3182，3021，2963，2922，1653，1557，1501，1456，+
1427，1265，1140，934，822，785；ESI-MS m/z：444.1(M+Na) ；Anal.calcd for C18H20ClN5OS2：
C，51.23；H，4.78；N，16.60；Found C，51.47；H，4.71；N，16.72.
13
7.4Hz，1H，PhH)，2.28(s，3H，CH3)，2.24(s，3H，CH3)，1.56(s，9H，3CH3)；C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：172.1，155.4，142.0，139.2，138.8，136.5，131.2，131.1，130.4，127.4，126.2，
123.1，66.4，27.8，21.3，18.0；IR(KBr)v：3182，3021，2963，2922，1653，1557，1501，1456，+
1427，1265，1140，934，822，785；ESI-MS m/z：444.1(M+Na) ；Anal.calcd for C18H20ClN5OS2：
C，51.23；H，4.78；N，16.60；Found C，51.47；H，4.71；N，16.72.
[0339] 2-叔丁基-4-氯-5-[5-(2，6- 二甲苯胺 基)-2-(1，3，4-噻二唑 基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物g)
[0340] 白色固体，收率41.6％，m.p.208～210℃；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ：10.02(s，13
1H，NH)，7.41(s，1H，NCH)，7.17(s，3H，PhH)，2.23(s，6H，2CH3)，1.56(s，9H，3CH3)；C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：173.9，155.3，140.8，139.3，137.8，135.9，130.8，130.1，129.1，
128.1，66.4，27.8，18.4；IR(KBr)v：3163，3019，2974，2922，1667，1597，1541，1506，1488，+
1422，1388，1265，1206，1142，935，779，750；ESI-MS m/z：444.1(M+Na) ；Anal.calcd for C18H20ClN5OS2：C，51.23；H，4.78；N，16.60；Found C，51.57；H，4.28；N，16.28.2- 叔 丁基-4-氯-5-[5-(3，5-二甲苯胺基)-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物h)
1H，NH)，7.41(s，1H，NCH)，7.17(s，3H，PhH)，2.23(s，6H，2CH3)，1.56(s，9H，3CH3)；C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：173.9，155.3，140.8，139.3，137.8，135.9，130.8，130.1，129.1，
128.1，66.4，27.8，18.4；IR(KBr)v：3163，3019，2974，2922，1667，1597，1541，1506，1488，+
1422，1388，1265，1206，1142，935，779，750；ESI-MS m/z：444.1(M+Na) ；Anal.calcd for C18H20ClN5OS2：C，51.23；H，4.78；N，16.60；Found C，51.57；H，4.28；N，16.28.2- 叔 丁基-4-氯-5-[5-(3，5-二甲苯胺基)-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物h)
[0341] 白色固体，收率42.0％，m.p.228～230℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：10.70(s，1H，NH)，7.49(s，1H，NCH)，7.22(s，2H，PhH)，6.72(s，1H，PhH)，2.28(s，6H，2CH3)，1.56(s，
9H，3CH3)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：169.6，155.4，142.5，140.3，139.1，138.9，131.2，
130.6，125.1，116.3，66.4，27.8，21.7；IR(KBr)v：3439，3065，2961，2930，1660，1602，+
1587，1456，1366，1267，1209，1103，935，847，785；ESI-MS m/z：444.1(M+Na) ；Anal.calcd for C18H20ClN5OS2：C，51.23；H，4.78；N，16.60；Found C，51.14；H，4.80；N，16.02.2-叔 丁基-4-氯-5-[5-(3-甲氧苯胺基)-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物i)
9H，3CH3)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：169.6，155.4，142.5，140.3，139.1，138.9，131.2，
130.6，125.1，116.3，66.4，27.8，21.7；IR(KBr)v：3439，3065，2961，2930，1660，1602，+
1587，1456，1366，1267，1209，1103，935，847，785；ESI-MS m/z：444.1(M+Na) ；Anal.calcd for C18H20ClN5OS2：C，51.23；H，4.78；N，16.60；Found C，51.14；H，4.80；N，16.02.2-叔 丁基-4-氯-5-[5-(3-甲氧苯胺基)-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物i)
[0342] 白色固体，收率38.0％，m.p.194～196℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：10.83(s，1H，NH)，7.51(s，1H，NCH)，7.31(s，1H，PhH)，7.28(d，J ＝ 8.1Hz，1H，PhH)，7.11(d，
13
J ＝ 7.5Hz，1H，PhH)，6.67-7.65(m，1H，PhH)，3.77(s，3H，OCH3)，1.56(s，9H，3CH3)；C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：169.5，160.5，155.4，143.0，141.5，139.0，131.2，130.6，128.6，
110.9，108.7，104.5，66.4，55.6，27.8；IR(KBr)v：3240，3049，2960，2878，1651，1614，+
1568，1497，1450，1368，1265，1126，867，752；ESI-MS m/z：446.1(M+Na) ；Anal.calcd for C17H18ClN5O2S2：C，48.16；H，4.28；N，16.52；Found C，48.25；H，4.06；N，16.76. [0343] 2-叔 丁 基-4-氯 -5-[5-(2-乙 氧 苯 胺 基 )-2-(1，3，4-噻 二 唑 基)- 巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物j)
13
J ＝ 7.5Hz，1H，PhH)，6.67-7.65(m，1H，PhH)，3.77(s，3H，OCH3)，1.56(s，9H，3CH3)；C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：169.5，160.5，155.4，143.0，141.5，139.0，131.2，130.6，128.6，
110.9，108.7，104.5，66.4，55.6，27.8；IR(KBr)v：3240，3049，2960，2878，1651，1614，+
1568，1497，1450，1368，1265，1126，867，752；ESI-MS m/z：446.1(M+Na) ；Anal.calcd for C17H18ClN5O2S2：C，48.16；H，4.28；N，16.52；Found C，48.25；H，4.06；N，16.76. [0343] 2-叔 丁 基-4-氯 -5-[5-(2-乙 氧 苯 胺 基 )-2-(1，3，4-噻 二 唑 基)- 巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物j)
[0344] 淡黄色固体，收率40.5％，m.p.160～162℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：10.08(s，1H，NH)，8.22(d，J＝7.5Hz，1H，PhH)，7.47(s，1H，NCH)，7.08-7.04(m，2H，PhH)，
6.99-6.96(br，m，1H，PhH)，4.17-4.13(q，2H，J＝6.6Hz，OCH2)，1.56(s，9H，3CH3)，1.39(t，J
13
＝6.6Hz，3H，CH3)；C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：170.1，155.4，148.5，143.4，139.2，131.1，
130.6，129.5，124.5，121.1，120.7，112.8，66.4，64.5，27.7，15.1；IR(KBr)v：3265，3132，
2982，2933，1639，1599，1537，1472，1454，1395，1369，1250，1207，939，742；ESI-MS m/z：
+
460.1(M+Na) ；Anal.calcd for C18H20ClN5O2S2：C，49.36；H，4.60；N，15.99；Found C，49.88；
H，4.39；N，15.76.
6.99-6.96(br，m，1H，PhH)，4.17-4.13(q，2H，J＝6.6Hz，OCH2)，1.56(s，9H，3CH3)，1.39(t，J
13
＝6.6Hz，3H，CH3)；C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：170.1，155.4，148.5，143.4，139.2，131.1，
130.6，129.5，124.5，121.1，120.7，112.8，66.4，64.5，27.7，15.1；IR(KBr)v：3265，3132，
2982，2933，1639，1599，1537，1472，1454，1395，1369，1250，1207，939，742；ESI-MS m/z：
+
460.1(M+Na) ；Anal.calcd for C18H20ClN5O2S2：C，49.36；H，4.60；N，15.99；Found C，49.88；
H，4.39；N，15.76.
[0345] 2-叔丁基-4-氯-5-[5-苄胺基-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物k)
[0346] 类白色晶体，收率39.2％，m.p.142～144℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.85(t，J＝5.7Hz，1H，NH)，7.40(s，1H，NCH)，7.36-7.34(m，4H，PhH)，7.30(m，1H，PhH)，4.57(d，J13
＝ 5.7Hz，2H，CH2)，1.56(s，9H，3CH3)；C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：173.6，155.3，140.2，
139.4，138.4，130.7，130.1，129.0，128.2，127.9，66.4，48.6，27.8；IR(KBr)v：3271，3076，
2974，2855，1636，1544，1495，1454，1395，1358，1271，1207，1105，937，785，698；ESI-MS m/+
z：430.1(M+Na) ；Anal.calcd for C17H18ClN5OS2：C，50.05；H，4.45；N，17.17；Found C，
50.44；H，4.41；N，16.80.
＝ 5.7Hz，2H，CH2)，1.56(s，9H，3CH3)；C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：173.6，155.3，140.2，
139.4，138.4，130.7，130.1，129.0，128.2，127.9，66.4，48.6，27.8；IR(KBr)v：3271，3076，
2974，2855，1636，1544，1495，1454，1395，1358，1271，1207，1105，937，785，698；ESI-MS m/+
z：430.1(M+Na) ；Anal.calcd for C17H18ClN5OS2：C，50.05；H，4.45；N，17.17；Found C，
50.44；H，4.41；N，16.80.
[0347] 2-叔丁基-4-氯-5-[5-(3-氯-2-甲苯胺基)-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物l)
[0348] 淡黄色固体，收率39.5％，m.p.199～201℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：10.20(s，1H，NH)，7.85(d，J1＝7.5Hz 1H，PhH)，7.51(s，1H，NCH)，7.29-7.24(m，2H，PhH)，
13
2.34(s，3H，CH3)，1.56(s，9H，3CH3)；C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：171.7，155.3，143.0，
140.4，139.2，134.7，131.1，130.4，128.7，128.1，126.1，121.9，66.4，27.8，15.5；IR(KBr)v：3300，3098，2978，2926，1641，1601，1580，1545，1479，1367，1267，1209，1105，937，779；
+
ESI-MS m/z：464.0(M+Na) ；Anal.calcd for C17H17Cl2N5OS2：C，46.15；H，3.87；N，15.83；
Found C，46.14；H，3.89；N，15.77.
13
2.34(s，3H，CH3)，1.56(s，9H，3CH3)；C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：171.7，155.3，143.0，
140.4，139.2，134.7，131.1，130.4，128.7，128.1，126.1，121.9，66.4，27.8，15.5；IR(KBr)v：3300，3098，2978，2926，1641，1601，1580，1545，1479，1367，1267，1209，1105，937，779；
+
ESI-MS m/z：464.0(M+Na) ；Anal.calcd for C17H17Cl2N5OS2：C，46.15；H，3.87；N，15.83；
Found C，46.14；H，3.89；N，15.77.
[0349] (R)-2-叔 丁基-4- 氯-5-[5-(1-苯 乙胺 基)-2-(1，3，4-噻 二 唑基)- 巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物m)
[0350] 粉色固体，收率37.8％，m.p.161～163℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.96(d，J＝6.9Hz，1H，NH)，7.40(s，1H，NCH)，7.39-7.27(br，m，5H，PhH)， 4.91-4.85(m，1H，CH)，13
1.55(s，9H，3CH3)，1.49(d，J＝6.9Hz，1H，CH3)；CNMR(125MHz，DMSO-d6)δ：172.9，155.3，
143.9，140.0，139.4，130.7，130.0，129.1，127.8，126.6，66.4，55.2，27.8，23.6；IR(KBr)v：3179，3065，2967，2878，1659，1568，1503，1454，1366，1263，1209，1138，933，783，702；
+
ESI-MS m/z：422.1(M+H) ；Anal.calcd for C18H20ClN5OS2：C，51.23；H，4.78；N，16.60；
Found C，51.14；H，4.70；N，16.67.
1.55(s，9H，3CH3)，1.49(d，J＝6.9Hz，1H，CH3)；CNMR(125MHz，DMSO-d6)δ：172.9，155.3，
143.9，140.0，139.4，130.7，130.0，129.1，127.8，126.6，66.4，55.2，27.8，23.6；IR(KBr)v：3179，3065，2967，2878，1659，1568，1503，1454，1366，1263，1209，1138，933，783，702；
+
ESI-MS m/z：422.1(M+H) ；Anal.calcd for C18H20ClN5OS2：C，51.23；H，4.78；N，16.60；
Found C，51.14；H，4.70；N，16.67.
[0351] 2-叔丁基-4-氯-5-[5-(2-氯苯胺基)-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物n)
[0352] 白色固体，收率38.8％，m.p.230～232℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：10.31(s，1H，NH)，8.29(d，J ＝ 8.0Hz，1H，PhH)，7.54(d，J ＝ 8.0Hz，1H，PhH)，7.52(s，1H，NCH)，
13
7.42-7.39(m，1H，PhH)，7.18-7.15(m，1H，PhH)，1.57(s，9H，3CH3)；C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：170.1，155.4，144.6，139.0，137.0，131.2，130.7，130.3，128.5，125.6，124.0，123.1，
66.4，27.8；IR(KBr)v：3445，3111，2987，2922，1651，1582，1547，1474，1450，1368，1267，+
1103，935，758；ESI-MS m/z：450.0(M+Na) ；Anal.calcd for C16H15Cl2N5OS2：C，44.86；H，
3.53；N，16.35；Found C，45.16；H，3.57；N，16.76.
13
7.42-7.39(m，1H，PhH)，7.18-7.15(m，1H，PhH)，1.57(s，9H，3CH3)；C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：170.1，155.4，144.6，139.0，137.0，131.2，130.7，130.3，128.5，125.6，124.0，123.1，
66.4，27.8；IR(KBr)v：3445，3111，2987，2922，1651，1582，1547，1474，1450，1368，1267，+
1103，935，758；ESI-MS m/z：450.0(M+Na) ；Anal.calcd for C16H15Cl2N5OS2：C，44.86；H，
3.53；N，16.35；Found C，45.16；H，3.57；N，16.76.
[0353] 2-叔丁基-4-氯-5-[5-(3-氯苯胺基)-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物o)
[0354] 淡黄色固体，收率39.0％，m.p.222～224℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：10.96(s，1H，NH)，7.84(s，1H，PhH)，7.47(s，1H，NCH)，7.39-7.35(m，2H，PhH)，7.06(d，J
13
＝ 8.0Hz，1H，PhH)，1.51(s，9H，3CH3)；C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：169.0，155.4，144.2，
141.6，138.9，134.1，131.4，131.3，130.9，122.9，117.9，116.9，66.5，27.7；IR(KBr)v：
3277，3088，2980，2932，1635，1597，1554，1489，1450，1364，1207，1146，935，771，690；
+
ESI-MS m/z：450.0(M+Na) ；Anal.calcd for C16H15Cl2N5OS2：C，44.86；H，3.53；N，16.35；
Found C，44.84；H，3.50；N，16.39.
13
＝ 8.0Hz，1H，PhH)，1.51(s，9H，3CH3)；C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：169.0，155.4，144.2，
141.6，138.9，134.1，131.4，131.3，130.9，122.9，117.9，116.9，66.5，27.7；IR(KBr)v：
3277，3088，2980，2932，1635，1597，1554，1489，1450，1364，1207，1146，935，771，690；
+
ESI-MS m/z：450.0(M+Na) ；Anal.calcd for C16H15Cl2N5OS2：C，44.86；H，3.53；N，16.35；
Found C，44.84；H，3.50；N，16.39.
[0355] 2-叔丁基-4-氯-5-[5-(2-氟苯胺基)-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物p)
[0356] 白色固体，收率37.3％，m.p.222～224℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：10.62(s，1H，NH)，8.37(t，J＝8.0Hz，1H，PhH)，7.51(s，1H，NCH)，7.34-7.30(m，1H，PhH)，7.25(t，J
13
＝7.7Hz，1H，PhH)，7.13-7.12(m，1H，PhH)，1.56(s，9H，3CH3)；C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：
169.4，155.4，153.5，144.6，139.0，131.2，130.7，128.2，125.4，124.4，121.6，116.0，66.4，
27.8；IR(KBr)v：3447，2965，2928，2870，1651，1595，1558，1497，1456，1368，1213，1107，+
935，760；ESI-MS m/z：434.1(M+Na) ；Anal.calcd for C16H15ClFN5OS2：C，46.65；H， 3.67；
N，17.00；Found C，46.67；H，3.70；N，16.87.
13
＝7.7Hz，1H，PhH)，7.13-7.12(m，1H，PhH)，1.56(s，9H，3CH3)；C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：
169.4，155.4，153.5，144.6，139.0，131.2，130.7，128.2，125.4，124.4，121.6，116.0，66.4，
27.8；IR(KBr)v：3447，2965，2928，2870，1651，1595，1558，1497，1456，1368，1213，1107，+
935，760；ESI-MS m/z：434.1(M+Na) ；Anal.calcd for C16H15ClFN5OS2：C，46.65；H， 3.67；
N，17.00；Found C，46.67；H，3.70；N，16.87.
[0357] 2-叔丁基-4-氯-5-[5-(3-氟苯胺基)-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物q)
[0358] 淡黄色固体，收率40.8％，m.p.204～206℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：11.02(s，1H，NH)，7.67(d，J＝11.5Hz，1H，PhH)，7.53(s，1H，NCH)，7.43-7.41(m，2H，PhH)，
13
7.32(d，J＝8.0Hz，)，6.91-6.88(m，1H，PhH)，1.56(s，9H，3CH3)； C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：169.0，164.0，155.4，144.0，138.9，131.4，130.8，128.3，121.5，114.3，109.5，105.3，
66.4，27.8；IR(KBr)v：3287，3094，2988，1648，1609，1566，1493，1452，1368，1261，1140，+
961，847，785；ESI-MSm/z：434.1(M+Na) ；Anal.calcd for C16H15ClFN5OS2：C，46.65；H，
3.67；N，17.00；Found C，46.65；H，3.70；N，17.01.
13
7.32(d，J＝8.0Hz，)，6.91-6.88(m，1H，PhH)，1.56(s，9H，3CH3)； C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：169.0，164.0，155.4，144.0，138.9，131.4，130.8，128.3，121.5，114.3，109.5，105.3，
66.4，27.8；IR(KBr)v：3287，3094，2988，1648，1609，1566，1493，1452，1368，1261，1140，+
961，847，785；ESI-MSm/z：434.1(M+Na) ；Anal.calcd for C16H15ClFN5OS2：C，46.65；H，
3.67；N，17.00；Found C，46.65；H，3.70；N，17.01.
[0359] 2-叔丁基-4-氯-5-[5-(4-氟苯胺基)-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物r)
[0360] 淡黄色固体，收率38.0％，m.p.184～186℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：10.84(s，1H，NH)，7.68-7.65(m，2H，PhH)，7.51(s，1H，NCH)，7.26-7.22(br，m，2H，PhH)，
13
1.56(s，9H，3CH3)；C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：169.6，157.3，155.4，142.9，139.1，136.9，
131.1，130.6，120.4，116.3，66.4，27.8；IR(KBr)v：3317，3068，2970，2928，1650，1593，+
1550，1483，1448，1370，1236，1108，935，805；ESI-MS m/z：434.1(M+Na) ；Anal.calcd for C16H15ClFN5OS2：C，46.65；H，3.67；N，17.00；Found C，46.74；H，3.96；N，16.87； [0361] 2-叔丁基-4-氯-5-[5-叔丁胺基-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物s)
13
1.56(s，9H，3CH3)；C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：169.6，157.3，155.4，142.9，139.1，136.9，
131.1，130.6，120.4，116.3，66.4，27.8；IR(KBr)v：3317，3068，2970，2928，1650，1593，+
1550，1483，1448，1370，1236，1108，935，805；ESI-MS m/z：434.1(M+Na) ；Anal.calcd for C16H15ClFN5OS2：C，46.65；H，3.67；N，17.00；Found C，46.74；H，3.96；N，16.87； [0361] 2-叔丁基-4-氯-5-[5-叔丁胺基-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物s)
[0362] 淡黄色固体，收率40.6％，m.p.194～196℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.19(s，13
1H，NH)，7.33(s，1H，NCH)，1.56(s，9H，3CH3)，1.41(s，9H，3CH3)； C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：171.4，155.3，139.7，139.5，130.7，130.1，66.4，54.1，28.6，27.8；IR(KBr)v：3308，
3063，2976，2930，1641，1549，1497，1456，1368，1260，1209，1146，935，785；ESI-MS m/z：
+
396.1(M+Na) ；Anal.calcd for C14H20ClN5OS2：C，44.97；H，5.39；N，18.73；Found C，45.01；
H，5.40；N，18.90.
1H，NH)，7.33(s，1H，NCH)，1.56(s，9H，3CH3)，1.41(s，9H，3CH3)； C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：171.4，155.3，139.7，139.5，130.7，130.1，66.4，54.1，28.6，27.8；IR(KBr)v：3308，
3063，2976，2930，1641，1549，1497，1456，1368，1260，1209，1146，935，785；ESI-MS m/z：
+
396.1(M+Na) ；Anal.calcd for C14H20ClN5OS2：C，44.97；H，5.39；N，18.73；Found C，45.01；
H，5.40；N，18.90.
[0363] 2-叔丁基-4-氯-5-[5-环己胺基-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物t)
[0364] 白 色 固 体，收 率42.0 ％，m.p.191～ 193 ℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.36(d，J ＝ 7.5Hz，1H，NH)，7.33(s，1H，NCH)，3.62-3.58(m，1H，CH)，1.99-1.97(m，2H，
13
CH2)，1.71-1.70(m，2H，CH2)，1.55(s，9H，3CH3)，1.34-1.27(m，6H，3CH2)；C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：172.8，155.3，139.6，139.0， 130.6，129.9，66.4，54.4，32.4，27.8，25.6，
24.7；IR(KBr)v：3177，3059，2932，2857，1651，1570，1454，1366，1265，1211，1140，934，+
845；ESI-MS m/z：422.1(M+Na) ；Anal.calcd for C16H22ClN5OS2：C，48.05；H，5.54；N，
17.51；Found C，48.14；H，5.40；N，17.57.
13
CH2)，1.71-1.70(m，2H，CH2)，1.55(s，9H，3CH3)，1.34-1.27(m，6H，3CH2)；C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：172.8，155.3，139.6，139.0， 130.6，129.9，66.4，54.4，32.4，27.8，25.6，
24.7；IR(KBr)v：3177，3059，2932，2857，1651，1570，1454，1366，1265，1211，1140，934，+
845；ESI-MS m/z：422.1(M+Na) ；Anal.calcd for C16H22ClN5OS2：C，48.05；H，5.54；N，
17.51；Found C，48.14；H，5.40；N，17.57.
[0365] 2-叔丁基-4-氯-5-[5-(4-三氟甲氧苯胺基)-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物u)
[0366] 粉红色固体，收率37.1％，m.p.190～192℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ： 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：11.00(s，1H，NH)，7.75(d，J ＝ 8.6Hz，2H，PhH)，7.52(s，1H，13
NCH)，7.40(d，J＝8.6Hz，2H，PhH)，1.56(s，9H，3CH3)；CNMR(125MHz，DMSO-d6)δ：169.2，
155.4，143.8，143.6，139.6，139.0，131.2，130.7，122.7，119.8，119.6，66.4，27.8；IR(KBr)v：3279，3092，2986，2887，1638，1609，1566，1508，1508，1454，1368，1204，1144，935，843；
+
ESI-MS m/z：478.0(M+H) ；Anal.calcd for C17H15ClF3N5O2S2：C，42.72；H，3.16；N，14.65；
Found C，42.34；H，3.20；N，14.37.
NCH)，7.40(d，J＝8.6Hz，2H，PhH)，1.56(s，9H，3CH3)；CNMR(125MHz，DMSO-d6)δ：169.2，
155.4，143.8，143.6，139.6，139.0，131.2，130.7，122.7，119.8，119.6，66.4，27.8；IR(KBr)v：3279，3092，2986，2887，1638，1609，1566，1508，1508，1454，1368，1204，1144，935，843；
+
ESI-MS m/z：478.0(M+H) ；Anal.calcd for C17H15ClF3N5O2S2：C，42.72；H，3.16；N，14.65；
Found C，42.34；H，3.20；N，14.37.
[0367] 2-叔丁基-4-氯-5-[5-(3-氯-4-氟苯胺基)-2-(1，3，4-噻二唑基)-巯基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物v)
[0368] 淡黄色固体，，收率37.5％，m.p.232～234℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：10.99(s，1H，NH)，8.03-8.02(m，1H，PhH)，7.53(s，1H，NCH)，7.50-7.42(br，m，2H，PhH)，
13
1.57(s，9H，3CH3)；C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：169.1，155.3，152.3，143.9，138.9，131.2，
130.7，120.2，119.8，118.8，117.9，117.8，66.4，27.7；IR(KBr)v：3289，3065，2973，2928，+
1668，1598，1580，1450，1389，1237，1211，1113，946，848，785；ESI-MS m/z：468.0(M+Na) ；
Anal.calcd for C16H14Cl2FN5OS2：C，43.05；H，3.16；N，15.69；Found C，43.02；H，3.18；N，
15.73.
13
1.57(s，9H，3CH3)；C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：169.1，155.3，152.3，143.9，138.9，131.2，
130.7，120.2，119.8，118.8，117.9，117.8，66.4，27.7；IR(KBr)v：3289，3065，2973，2928，+
1668，1598，1580，1450，1389，1237，1211，1113，946，848，785；ESI-MS m/z：468.0(M+Na) ；
Anal.calcd for C16H14Cl2FN5OS2：C，43.05；H，3.16；N，15.69；Found C，43.02；H，3.18；N，
15.73.
[0369] 实施例二十三、化合物对对两种癌细胞的体外增殖抑制活性测试方法
[0370] 将96孔板的上、下行用灭菌二次水封边，每孔200μL。取对数生长期细胞，常规4
消化后，重悬于含10％FBS的RPMI 1640或DMDM培养基中，以2×10 个/mL的终浓度接种于96孔培养板，每孔100μL，最右侧一列为空白对照组，加无细胞的有血清RPMI 1640培养基。置于37℃、5％CO2的饱和湿度培养箱中培养24h使细胞贴壁。吸掉培养基，加入含不同药物浓度的有血清培养基，每孔200μL，注意培养基中DMSO终浓度不能超过0.1％，空白对照组每孔加200μL完全培养基。分别处理实验要求时间，去除上清，加100μL/well浓度0.5mg/mL的MTT。培养4h后再补加100μLwell的10％的SDS。37℃下10h使结晶物充分溶解后取出，微震荡5min，放置室温下30min，在A595波长下测OD值，并计算细胞活性、抑制率和P值。
消化后，重悬于含10％FBS的RPMI 1640或DMDM培养基中，以2×10 个/mL的终浓度接种于96孔培养板，每孔100μL，最右侧一列为空白对照组，加无细胞的有血清RPMI 1640培养基。置于37℃、5％CO2的饱和湿度培养箱中培养24h使细胞贴壁。吸掉培养基，加入含不同药物浓度的有血清培养基，每孔200μL，注意培养基中DMSO终浓度不能超过0.1％，空白对照组每孔加200μL完全培养基。分别处理实验要求时间，去除上清，加100μL/well浓度0.5mg/mL的MTT。培养4h后再补加100μLwell的10％的SDS。37℃下10h使结晶物充分溶解后取出，微震荡5min，放置室温下30min，在A595波长下测OD值，并计算细胞活性、抑制率和P值。
[0371] 以药物浓度或处理时间为横轴，OD值或者抑制率为纵轴，绘制曲线。每样本浓度重复六个孔，每个实验重复三次，取平均值为最终结果。
[0372] 实验结果以SPSS软件进行方差分析，p＜0.05时为差异显著，p＜0.01时为差异极显著。细胞增殖的抑制率计算公式如下：
[0373]
[0374] 表2 含1，3，4-噻二唑基的哒嗪酮类衍生物对MGC和Bcap-37肿瘤细胞的抑制率 [0375]